Медикаментозное лечение первой линии
Спазмолитики и масло мяты перечной
Обычные обезболивающие препараты, такие как парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты и опиаты, вряд ли облегчат боль при синдроме раздраженного кишечника, а некоторые из них потенциально могут усугубить желудочно-кишечные симптомы. Вместо этого следует использовать спазмолитические препараты, в том числе масло мяты перечной, для облегчения боли и вздутия живота, основываясь на теории, что нарушение моторики и спазм кишечника могут быть основной причиной этих симптомов, и что спазмолитики расслабляют гладкую мускулатуру кишечника.
Метаанализ 2008 года выявил 22 исследования, в которых сравнивались 12 различных спазмолитиков с плацебо у 1778 пациентов. У 55 пациентов, которым назначали спазмолитики, после лечения наблюдались стойкие симптомы по сравнению с теми, кто принимал плацебо, хотя гетерогенность между исследованиями была значительной. Анализ включал широкий спектр лекарств, включая некоторые, такие как отилоний, циметропиум и пинавериум, которые недоступны во многих странах. Тем не менее, гиосцин обычно назначают, и объединенные результаты трех РКИ показали, что это эффективное лечение. И наоборот, ни мебеверин, ни альверин не были более эффективными, чем плацебо, хотя в обоих случаях данные были получены в результате одного небольшого исследования. В целом, при применении спазмолитиков значительно чаще наблюдались общие нежелательные явления, особенно сухость во рту, нечеткость зрения и головокружение.
Другой метаанализ, проведенный в рамках рекомендаций Американского колледжа гастроэнтерологии в 2018 году, и объединивший данные семи РКИ, продемонстрировал статистически значимый результат в пользу масла мяты перечной по сравнению с плацебо. Однако между результатами исследования наблюдалась значительная неоднородность, а общее качество доказательств было низким. При применении масла мяты перечной общие побочные эффекты встречались не чаще, чем при применении плацебо.
Совсем недавно сетевой мета-анализ позволил сравнить спазмолитики и масло мяты перечной с другими "традиционными" методами лечения СРК. Масло мяты перечной заняло первое место, а спазмолитики - третье, по влиянию на общие симптомы СРК, и масло мяты перечной - третье, а спазмолитики - второе, по воздействию на боль в животе. Однако следует отметить, что общее качество данных испытаний спазмолитиков было очень низким, и многие испытания проводились до установления римских критериев, что затрудняло сравнение между отдельными испытаниями и методами лечения. Следует также подчеркнуть, что в испытаниях масла мяты перечной использовались специальные составы, однако многие препараты широко доступны для продажи населению. Например, препараты, предназначенные для длительного облегчения состояния тонкого кишечника, могут быть эффективными, но препараты, предназначенные для илеоколонического высвобождения, могут оказаться неэффективными. Поэтому нецелесообразно экстраполировать результаты сетевого мета-анализа на все препараты с маслом мяты перечной.
Тем не менее, имеющиеся в настоящее время данные, хотя и скромные, подтверждают роль спазмолитиков, особенно гиосцина и масла мяты перечной, в лечении СРК, и NICE рекомендует врачам рассмотреть возможность их назначения. При желании их можно использовать в комбинации.
Противодиарейные средства
Пациенты с СРК с диареей (IBS-D) могут быть особенно ослаблены жидким стулом, сопровождающимся ургентностью и недержанием мочи, что ограничивает и нарушает повседневную жизнь. Следовательно, многие пациенты используют лоперамид для контроля симптомов диареи. Несмотря на широкое применение, доказательств его эффективности недостаточно. Было проведено всего два небольших исследования СРК, оба более 30 лет назад, и в них приняли участие только 42 пациента с СРК-Д, или СРК со смешанным характером стула. Объединенный анализ данных этих исследований не продемонстрировал статистически значимого влияния лоперамида по сравнению с плацебо на общие симптомы СРК, хотя в самих РКИ наблюдалось улучшение частоты и консистенции стула. Несмотря на то, что пациенты часто сообщают о недостаточном облегчении симптомов с помощью препарата, и отчасти из-за отсутствия эффективных альтернатив, вполне вероятно, что некоторые пациенты продолжат использовать лоперамид. Действительно, руководство NICE рекомендует лоперамид как препарат первого выбора при диарее при СРК, но врачи должны знать, что пациенты могут быть недовольны этой стратегией.
Слабительные
В рекомендациях NICE для лечения СРК-З следует использовать слабительные средства, при этом пациентам рекомендуется корректировать дозу в соответствии с клиническим ответом. Следует избегать приема лактулозы, поскольку она может вызвать вздутие живота, но в остальном неясно, каким слабительным следует отдать предпочтение. При хроническом запоре эффективны как осмотические, так и стимулирующие слабительные. Однако существует мало доказательств СРК-З, помимо результатов двух испытаний полиэтиленгликоля (ПЭГ), осмотического слабительного. В первом из этих исследований 42 пациента с СРК-З были рандомизированы на ПЭГ или плацебо в течение 30 дней. Как в группе лечения, так и в группе плацебо наблюдалось облегчение симптомов и учащение дефекации; однако существенной разницы между ними не было. И наоборот, в другом исследовании, в котором приняли участие 139 пациентов с СРК-С, наблюдалось значительное увеличение спонтанных испражнений при приеме ПЭГ, по сравнению с плацебо, через 4 недели. Также наблюдалась тенденция к улучшению вздутия живота при применении ПЭГ, но никаких доказательств пользы с точки зрения уменьшения боли в животе не было. К сожалению, долгосрочная эффективность слабительных при СРК, что важно, учитывая хроничность симптомов, остается неясной. В целом, эти ограниченные данные свидетельствуют о том, что ПЭГ может быть эффективной в улучшении частоты опорожнения кишечника при СРК-З, по крайней мере, в краткосрочной перспективе, но влияние на общие симптомы представляется минимальным. Тем не менее, использование слабительных средств, которые широко доступны и относительно недороги, является разумным подходом первой линии, с переходом на препараты второй линии, зарезервированные для пациентов, которые сообщают о неудовлетворительном клиническом ответе.
Медикаментозное лечение второй линии
Пациенты могут сообщать о неадекватном облегчении симптомов при лечении первой линии, и для пациентов, которых направляют к гастроэнтерологу, возможно, более вероятно, что так оно и будет. В этой ситуации может быть использовано лечение второй линии центральными нейромодуляторами, такими как трициклические антидепрессанты (ТЦА) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Опять же, этот подход одобрен руководящими принципами NICE. Их использование обусловлено центральной ролью оси кишечник-мозг в патофизиологии СРК. Центральная нервная система (ЦНС) и кишечная нервная система (ENS) взаимодействуют друг с другом двунаправленным образом. ЦНС может изменять физиологию кишечника, включая моторику или висцеральную чувствительность, например, привычку опорожнять кишечник или испытывать боль, тем самым вызывая симптомы. Аналогичным образом, изменения в кишечнике, в том числе в микробиоме, могут передаваться обратно в мозг через ENS, оказывая влияние на функцию ЦНС. Среди пациентов с СРК на исходном этапе наблюдается значительное увеличение тревожности и депрессии при последующем наблюдении. Верно и обратное; у лиц с более высоким уровнем тревоги и депрессии в исходном состоянии значительно выше вероятность развития СРК впоследствии. Центральные нейромодуляторы могут воздействовать на пути между кишечником и мозгом для улучшения симптомов СРК.
Систематический обзор и мета-анализ за 2019 год выявили 18 РКИ, сравнивающих ТЦА или СИОЗС с плацебо при СРК, в которых приняли участие в общей сложности 1127 пациентов, со значительным преимуществом в пользу центральных нейромодуляторов. Тем не менее, наблюдалась значительная неоднородность между исследованиями, хотя только среди испытаний СИОЗС. Анализ подгрупп показал общую пользу ТЦА при болях в животе по сравнению с плацебо. Влияние этих препаратов на привычку кишечника неясно. В большинстве исследований не проводился набор участников на основе формы стула и не оценивались конкретные конечные точки консистенции стула. Учитывая, что запор является часто регистрируемым побочным эффектом ТЦА, эти препараты могут оказывать положительное влияние при СРК-Д, но четких доказательств этому нет. Аналогичным образом, использование ТЦА для лечения боли в животе у пациентов с СРК-З может усугубить запор. Что касается безопасности, восемь РКИ предоставили данные по общему количеству нежелательных явлений, причем значительно более высокая частота встречалась при применении центральных нейромодуляторов.
Относительная эффективность центральных нейромодуляторов была сравнена с другими ‘традиционными’ методами лечения в сетевом мета-анализе. ТЦА заняли второе место по влиянию на общие симптомы СРК и первое - по влиянию на боль в животе, тогда как СИОЗС заняли пятое место по общим симптомам и четвертое - по боли в животе. Тем не менее, мы должны осторожно интерпретировать результаты этого сетевого мета-анализа. Качество доказательств, лежащих в его основе, было в лучшем случае средним, с небольшим количеством исследований с низким риском предвзятости, и многие из них были проведены до стандартизированных клинических определений СРК и у небольшого числа пациентов.
В целом, имеющиеся данные подтверждают использование центральных нейромодуляторов для лечения СРК, когда лечение первой линии неэффективно. Следует отдавать предпочтение ТЦА, и их можно начинать с низкой дозы (например, 10 мг на ночь, из-за риска сонливости). Дозу можно увеличить в зависимости от симптоматического ответа, хотя титрование дозы свыше 50 мг может привести к более высокой частоте побочных эффектов. Если симптомы не улучшаются, СИОЗС являются разумной альтернативой. Хотя в РКИ нет данных, подтверждающих применение ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, они полезны при других хронических болезненных расстройствах, и есть сообщения об эффективности у некоторых пациентов с СРК, особенно с сопутствующей психологической патологией.
Медикаментозное лечение второй линии, направленное на изменение формы стула
Как уже обсуждалось, для лечения аномальной формы стула можно использовать противодиарейные и слабительные средства; однако, если они оказываются неэффективными, доступны препараты второго ряда, направленные на нарушения в работе кишечника.
Лекарства от запоров
За последние 10 лет был разработан ряд новых секретирующих средств, хотя не все они широко доступны. Они имеют общий механизм действия, хотя точные фармакологические эффекты у разных препаратов различаются. В целом, они активируют ионные каналы в эпителиальных клетках слизистой оболочки кишечника, увеличивая содержание электролитов и жидкости в просвете кишечника, тем самым смягчая стул и увеличивая желудочно-кишечный транзит.
Одним из первых из этих препаратов, которые были разработаны и лицензированы, был любипростон, производное простагландина Е1. Он активирует хлоридные каналы 2-го типа на апикальной поверхности энтероцитов кишечника. Эффективность лубипростона по 8 мкг два раза в день при СРК-З оценивалась в двух плацебо-контролируемых исследованиях, в общей сложности у 1171 пациента. В обоих исследованиях значительно большая доля пациентов, рандомизированных на лубипростон, сообщила об умеренном или значительном облегчении симптомов СРК; однако тошнота была распространенным побочным явлением, затронувшим 8% участников.
Линаклотид и плеканатид стимулируют рецептор гуанилатциклазы-C. В двух РКИ, проведенных в Северной Америке, линаклотид в дозе 290 мкг один раз в день превосходил плацебо при СРК-З через 12 недель в одном исследовании и 26 недель во втором. В качестве первичной конечной точки использовалась комбинация улучшения как боли в животе, так и частоты стула, как рекомендовано Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для исследований по лечению СРК. Плеканатид в дозах 3 мг или 6 мг один раз в день превосходил плацебо в двух РКИ, в которых приняли участие 2189 пациентов с СРК-З, хотя разницы в эффективности между двумя дозами не было. Возможно, неудивительно, что основным побочным эффектом, о котором сообщалось при применении обоих препаратов, была диарея.
Наконец, тенапанор, который ингибирует натрий-водородный обменник-3 в желудочно-кишечном тракте, лицензирован для лечения СРК-З в США. Плацебо-контролируемое исследование III фазы, в течение 12 недель принимавшее тенапанор в дозе 50 мг два раза в день у 629 пациентов, оценивало ответ с использованием комбинированной конечной точки FDA. Препарат был значительно более эффективным, чем плацебо. Основным побочным эффектом была диарея; 6,5% пациентов, принимавших тенапанор, прекратили прием препарата по сравнению с 0,7% пациентов, принимавших плацебо.
Относительная эффективность всех этих секретирующих средств была изучена с помощью сетевого мета-анализа, включающего результаты 15 РКИ, в которых приняли участие 8462 пациента. Линаклотид по 290 мкг один раз в день занимает первое место по глобальным симптомам СРК, боли в животе, улучшению работы кишечника и сводной конечной точке FDA. Однако все препараты были значительно лучше плацебо, и ни одно лечение не было более эффективным, чем другое. В целом, эти результаты подтверждают использование секретирующих средств при IBS-C. Возможно, они лучше всего подходят для пациентов, которые сообщают о неадекватном облегчении после приема оптимальных или максимально переносимых доз слабительных средств разных классов. Реакцию пациента следует оценить через 3 месяца лечения и отменить препарат, если она сочтена неадекватной.
Лекарства от диареи
Для лечения СРК-Д. доступен ряд препаратов второго ряда с разнообразным механизмом действия. Одним из них является минимально всасываемый антибиотик рифаксимин. Обоснованием для его использования является наблюдение за тем, что у пациентов с СРК могут наблюдаться изменения в их фекальной микробиоте, а также потому, что некоторые исследования показали совпадение между избыточным ростом бактерий в тонкой кишке и СРК, хотя доказательства этого в основном низкого качества. В двух РКИ, в каждом из которых участвовало почти 600 пациентов, рифаксимин в дозе 500 мг три раза в день в течение 14 дней превосходил плацебо. Эффективность определялась как адекватное облегчение симптомов СРК в течение двух из первых 4 недель после завершения лечения. Тем не менее, разница в частоте ответов между группами, получившими лечение и плацебо, была скромной, около 8%. Основным побочным эффектом была головная боль, затронувшая 6% пациентов. Из-за скромного эффекта и опасений по поводу возможных побочных эффектов при повторных курсах рифаксимина одобрения FDA получено не было. Поэтому было проведено испытание ‘повторного лечения’. В этом исследовании 2579 пациентов с IBS-D получили 2-недельный курс рифаксимина открытой формы выпуска. 636 пациентов, которые ответили, а затем у которых произошел рецидив, были повторно рандомизированы на два дополнительных 2-недельных курса рифаксимина с интервалом в 10 недель или плацебо. После первого курса 33% пациентов, принимавших рифаксимин, ответили по сравнению с 25% пациентов, принимавших плацебо, с аналогичной частотой ответов после второго курса. В каждом случае эти различия достигли статистической значимости, но снова были лишь скромными.
Препараты, которые активируют μ-опиоидные рецепторы в кишечнике, такие как лоперамид, замедляют перистальтику кишечника и могут лечить диарею, тогда как препараты, действующие на δ-опиоидные рецепторы, могут облегчить боль. Элуксадолин, препарат со смешанными μ-опиоидами и δ-опиоидными рецепторами, был оценен в двух РКИ при СРК-Д, в которых приняли участие более 2400 пациентов. Первичной конечной точкой было сочетание улучшения боли в животе и консистенции стула через 12 недель. Оба исследования продемонстрировали, что элюксадолин в дозе 75 мг два раза в день и 100 мг два раза в день был значительно более эффективным, чем плацебо; однако различия в частоте ответов были незначительными. В последующем исследовании 346 взрослых с СРК-Д, которые сообщили о недостаточном облегчении симптомов при помощи лоперамида, были рандомизированы для приема элуксадолина по 100 мг два раза в день или плацебо в течение 12 недель. Еще раз, значительно большая доля пациентов, принимавших элуксадолин, достигла комбинированной конечной точки по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Особую озабоченность при применении элуксадолина вызывает риск развития панкреатита, особенно у пациентов с предшествующей холецистэктомией.
антагонисты рецепторов 5-гидрокситриптамина-3 (5-НТ3), такие как алосетрон и рамосетрон, замедляют перистальтику кишечника. Предыдущий метаанализ восьми РКИ, в которых применялся алосетрон для лечения СРК-Д, с участием 4987 пациентов, продемонстрировал преимущество алосетрона по сравнению с плацебо. Хотя препарат был лицензирован для применения у женщин с СРК-Д в США, он был отозван из-за последующих опасений по поводу безопасности, связанных с ишемическим колитом и тяжелыми запорами. Препарат был вновь введен для лечения тяжелого СРК-Д у женщин в США, и данные наблюдений примерно за 2000 пациентами свидетельствуют о том, что он безопасен и эффективен в этой группе пациентов, но в других странах он недоступен. Таких проблем с безопасностью у рамосетрона нет, и данные пяти японских РКИ последовательно демонстрируют, что он значительно эффективнее плацебо при лечении СРК-Д. Рамосетрон доступен только в Японии и некоторых других азиатских странах. Однако данные небольшого перекрестного исследования ондансетрона свидетельствуют о том, что этот антагонист 5-НТ 3 рецепторов также может быть полезен при СРК-Д; в настоящее время в Великобритании проводится параллельное групповое РКИ.
Сетевой мета-анализ, сравнивающий относительную эффективность многих из вышеперечисленных препаратов при СРК-D, показал, что все они были более эффективными, чем плацебо, но антагонисты 5-НТ 3 рецепторов оказались наиболее эффективными. Алосетрон в дозе 1 мг два раза в день занимает первое место по общим симптомам, консистенции стула и рекомендованной FDA комплексной конечной точке улучшения как боли в животе, так и консистенции стула. Рамосетрон 2,5 мкг один раз в день занял первое место при болях в животе. Оба этих препарата оказались более эффективными, чем элюксадолин или рифаксимин, в некоторых конечных точках.
К сожалению, доступность препаратов второго ряда для лечения СРК-D во многих странах ограничена. Рифаксимин лицензирован в Северной Америке для лечения СРК, но не является общедоступным, а элюксадолин был отозван во многих странах. По-видимому, антагонисты 5-НТ 3 рецепторов являются наиболее эффективными, и в тех случаях, когда алосетрон или рамосетрон недоступны, ондансетрон является разумной альтернативой. Другие варианты включают секвестранты желчных кислот, такие как колесевелам, учитывая совпадение между СРК и диареей с желчными кислотами, хотя РКИ этих препаратов при СРК-Д.
Психологические методы лечения
Была исследована эффективность ряда психологических методов лечения СРК. Одним из наиболее широко используемых методов является когнитивно-поведенческая терапия (КПТ). Ранние испытания КПТ показали, что она эффективна при СРК, хотя результаты отдельных испытаний противоречивы, и некоторые РКИ не выявили никакой пользы по сравнению со стандартным лечением СРК. Одной из проблем любого испытания психологической терапии является невозможность закрыть глаза участников на лечение, а это означает, что исследования редко подвергаются низкому риску предвзятости. Кроме того, размеры выборки часто невелики, что отражает интенсивный характер психологических вмешательств, которые часто требуют квалифицированного специалиста, работающего лицом к лицу с мотивированным пациентом в течение нескольких недель. Эти практические ограничения могут ограничить доступность в клинической практике. Совсем недавно в более крупных исследованиях изучалась роль КПТ с минимальным контактом, которую участники могут самостоятельно проводить дома, или КПТ, проводимая по телефону или Интернету. Эти подходы требуют участия терапевта, но с меньшей частотой, что означает, что их можно сделать более доступными. Результаты этих испытаний показывают, что эти подходы эффективны в улучшении симптомов СРК. В одном исследовании положительный эффект КПТ, проводимой по телефону или через Интернет, сохранялся в течение 24 месяцев после завершения лечения.
Гипнотерапия, направленная на кишечник, также использовалась при СРК, и, опять же, небольшие исследования показывают, что она эффективна, хотя было высказано предположение, что лечение вне специализированных центров менее выгодно. Подобно КПТ, лечение с помощью гипнотерапии требует квалифицированного специалиста, но в одном неконтролируемом исследовании проводилось дистанционно. Групповая гипнотерапия также может улучшить доступ пациентов к лечению. В многоцентровом РКИ, в котором сравнивалась индивидуальная и групповая гипнотерапия с образовательной поддержкой в качестве контроля, гипнотерапия была значительно более эффективной, чем обучение, для адекватного облегчения симптомов через 3 месяца, и при анализе по протоколу групповая гипнотерапия не уступала индивидуальной гипнотерапии.
В сетевом мета-анализе, сравнивающем все доступные психологические методы лечения друг с другом, который включал 41 РКИ с участием 4072 участников, методами лечения с наибольшими доказательствами эффективности, включающими наибольшее количество испытаний и привлечение наибольшего числа пациентов, были самостоятельная или минимально контактная КПТ, персональная КПТ и гипнотерапия, направленная на кишечник. Однако важно подчеркнуть, что ни одна психологическая терапия не превосходила по эффективности любую другую. Когда были включены только те исследования, в которые были включены пациенты с резистентными симптомами, опять же, вмешательства на основе КПТ, а именно групповая КПТ и КПТ с минимальным контактом, а также гипнотерапия, направленная на кишечник, были более эффективными, чем контрольные вмешательства.
В целом, несколько психологических методов лечения эффективны при СРК, хотя по-прежнему трудно определить, какому из них следует отдать предпочтение, и доступ пациента может быть ограничен. Лечение на основе КПТ и гипнотерапия, направленная на кишечник, имеют самую большую доказательную базу, и КПТ продемонстрировала долгосрочную эффективность. NICE рекомендует психологическую терапию для пациентов, у которых симптомы остаются после медикаментозного лечения, но только по истечении 12 месяцев. Есть аргументы в пользу более раннего применения такой терапии, особенно среди пациентов с признаками сопутствующей психологической патологии на исходном этапе, поскольку, учитывая наше понимание роли оси кишечник-мозг, это может изменить клиническое течение СРК, предотвращая рефрактерность симптомов и улучшая исходы. Это должно быть в центре внимания будущих испытаний лечения.
