Генетическая основа умственной отсталости

Список основных причин

Микроделиции

В начале 1990-х годов были выявлены повторяющиеся небольшие микроделеции генома, не видимые при световой микроскопии, связанные с характерными синдромами. Они были обнаружены только с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или аналогичными методами и включают в себя распространенные синдромы микроделеции: Вольфа-Хиршхорна, Кри дю Шата, Уильямса, Прадера-Вилли, Энгельмана, Рубинштейна-Тайби, лиссэнцефалию Миллера-Дикера, Смита-Магениса, Алагиля, Диджорджа и синдром делеции 22q11. Хотя каждый синдром имеет характерные отличительные черты, все они также связаны с разной степенью умственной отсталости, а в некоторых случаях - с определенными областями интеллектуальных нарушений.

В 1995 году Флинт и соавт. расширил этот метод для разработки стратегии скрининга аномального наследования субтеломерных полиморфизмов ДНК у лиц с умственной отсталостью и дисморфическими особенностями. С момента этого первоначального наблюдения скрининг теломер на предмет делеций стал обычным делом в клинической практике для надлежащим образом отобранных пациентов с диагностическим выходом 2,5–15%. Совсем недавно скрининг лиц с минимальными дисморфическими признаками, но с умственной отсталостью в качестве преобладающего признака привел к выявлению нескольких новых синдромов микроделеции, включая синдром микроделеции 3q29. Клинически эти состояния нелегко объединить, но идентификация общего микроделеции составляет основу классификации. Это отражает более общую тенденцию, согласно которой классификация синдромов умственной отсталости, связанных с мелкими хромосомными аномалиями, все чаще основывается на молекулярном сходстве (повторяющиеся сходные делеции или дупликации), основанном только на группировке клинических дисморфологических признаков.

После проведения значительного количества скринингов теломер у лиц с умственной отсталостью были отмечены редкие небольшие семейные полиморфные делеции или дублирования, что иногда затрудняло интерпретацию клинического значения делеции у лиц с умственной отсталостью, но на данном этапе они были относительно редкими.

Установив принцип, согласно которому небольшие делеции или дублирования хромосомного материала могут привести к умственной отсталости, технология получила дальнейшее развитие для выявления еще более мелких делеций и дубликатов во всем геноме за одну или несколько процедур. Теперь возможно одновременное использование нескольких зондов с использованием зондов с известным расположением в геноме на расстоянии 1 Мб. Недавние публикации установили, что еще у 10% пациентов с умственной отсталостью имеются делеции или дублирования. Первоначально пациенты, отобранные для анализа, были как дисморфными, так и имели значительную умственную отсталость. Обнаруженные делеции были большими и, как правило, включали несколько генов.

Количество копий меняется

С дальнейшим развитием и усовершенствованием технологии array CGH, ведущей к более широкому охвату генома, теперь можно выявлять аномалии отдельных генов, которые приводят к умственной отсталости. Первоначально разработка велась на Х-хромосоме, поскольку эта хромосома хорошо аннотирована и большое количество Х-сцепленных генов умственной отсталости сопоставляется с Х-хромосомой. Дальнейшие разработки по созданию нового микрочипа с широким разрешением по всему геному были успешными, и его использование в исследовании 100 пациентов показало, что у 10% были аномалии de novo в когорте умственно отсталых людей. Однако в этом исследовании у 97% пациентов наблюдалось воспроизводимое изменение числа копий, и в среднем у каждого пациента было обнаружено три изменения по всему геному. Большинство этих изменений были либо семейными и, следовательно, считались полиморфизмами, либо недоказанными, поскольку оба родителя были недоступны для подтверждения происхождения изменения числа копий. Хотя геномный охват этой формы мозаичного пути является значительным улучшением по сравнению с массивом размером 1 Мб, проблема определения того, вызывает ли редкий вариант заболевание, в настоящее время является серьезной проблемой. Если фенотип необычен для популяции и, вероятно, обусловлен одним геном или несколькими отдельными генами в пределах генома, отличающими изменения числа копий, которые являются патологическими или полиморфными, могут быть относительно легко устранены, но это сложнее, когда фенотип менее отчетлив, например, умственная отсталость, и когда количество отдельных генов, вызывающих этот фенотип, составляет минимум 100, а возможно, и гораздо больше.

Выясняется, что геном человека сильно варьируется от одного индивидуума к другому, и крупномасштабные дублирования или делеции числа копий в геноме обычно полиморфны. Кроме того, степень инверсий и сложных перестроек встречается гораздо чаще, чем считалось ранее, и степень, в которой они предрасполагают к заболеванию, в настоящее время находится под пристальным вниманием.

Изменение числа копий

Хотя, по-видимому, существует высокая степень предвзятости отбора в отношении изменений числа копий в областях генома, где отображаются менделевские нарушения, существует множество нарушений с одним геном, при которых делеции и дублирования являются распространенными причинами заболеваний, например, мышечной дистрофии Дюшенна, болезни Пелицео Мерцбахера и Шарко Мари Тута

Недавно было описано патологическое дублирование MECP2 и L1CAM у мужчин с тяжелой умственной отсталостью и прогрессирующими неврологическими симптомами, но также были описаны другие дублирования на Х-хромосоме в Xp22.3, Xq22.3 и Xq26.3, не имеющие патологического значения. Без предварительной идентификации точечных мутаций в L1CAM и MECP2 такое отнесение дупликации в Xq28 к патологическому значению было бы невозможно, а другие дупликации генов в Xq28 не обязательно были связаны с заболеванием.

Критерием определения того, является ли ген патологическим, является выявление аномалий кодирующей последовательности, которые не обнаружены в соответствующих контрольных популяциях. Для микроделеций, связанных с дисморфическими признаками и умственной отсталостью, задача состоит в том, чтобы определить, какие признаки связаны с большой делецией, а какие обусловлены только гаплоинфицитом одного гена. Для некоторых синдромов микроделеции, например, синдрома Вильямса и делеции 22q11, все еще необходимо полностью решить, какой ген в общей удаленной области вызывает какие из фенотипических особенностей. Для недавно описанного синдрома делеции 9q34 единственный ген в пределах обычно удаляемой области, который вызывает заболевание, был изящно идентифицирован путем сбора серии пациентов со все меньшими и меньшими делециями и идентификации явно сбалансированной транслокации с фенотипом. Демонстрации нарушения работы гена в точке останова сбалансированной транслокации все еще недостаточно, чтобы быть уверенным в том, что конкретный ген вызывает заболевание, поскольку незначительное увеличение или потеря генетического материала у лиц с транслокациями и без фенотипа не были описания. Окончательная идентификация точечной мутации в одном гене в пределах 9q34 в эухроматической гистонметилтрансферазе 1 (EHMT1) присвоила этот фенотип определенному гену, вызывающему заболевание. Этот ген теперь добавляется к списку пораженных генов, в которых умственная отсталость является преобладающим признаком с дополнительными клиническими или дисморфологическими признаками или без них.

Аномалии кодирования в отдельных генах

Идентификация генов, вызывающих заболевание, обычно основывалась на характеристике семейных случаев. Там, где умственная отсталость выражена в семье, обычно это фактически репродуктивная летальная мутация, и поэтому аутосомно-доминантные родословные вряд ли появятся в популяции. Следовательно, распространенность пораженных генов зависит от частоты новых мутаций для аутосомно-доминантных форм. Там, где фенотип распространен, то есть умственная отсталость без синдромных признаков, идентификация этих индивидуумов клинически затруднена, и, таким образом, число охарактеризованных аутосомно-доминантных генов, которые приводят к умственной отсталости, невелико. Идентификация новых генов основывалась на сборе индивидуумов с умственной отсталостью и отчетливыми дисморфическими признаками с целью анализа и объединения в группы. Таким образом были идентифицированы такие состояния, как синдром Смита-Магениса и Рубинштейна-Тайби, а отдельные гены, достаточные для возникновения фенотипа, были идентифицированы с помощью систематического картирования делеций и анализа точечных мутаций.

Для выявления аутосомно-рецессивных причин умственной отсталости использование картирования гомозиготности в высококровных семьях с пораженными братьями и сестрами обладает огромным потенциалом. Хотя в аутосомах, вероятно, имеется значительное количество генов, вызывающих умственную отсталость, идентификация этих генов была относительно медленной. Три гена, PRSS12 на хромосоме 4q26, CRBN на хромосоме 3p26 и совсем недавно CC2D1A на хромосоме 19p13.12, были идентифицированы с помощью картирования аутозиготности в высококровных семьях. Этот метод эффективен для выявления аутосомно-рецессивных генов, вызывающих заболевание, но требует идентификации редких семей с этим заболеванием и обогащения популяции за счет мутации основателя, которая произошла случайно. Ожидается, что с помощью этого метода в ближайшие 5-10 лет появится много новых генов, но маловероятно, что он выявит все аутосомно-рецессивные гены, поскольку не может обеспечить систематический метод исследования генома.

Х-сцепленная умственная отсталость

Большинство идентифицированных отдельных генов, которые приводят к умственной отсталости, находятся в Х-хромосоме. Наблюдается превышение числа затронутых лиц мужского пола по сравнению с женщинами (соотношение 1: ≈ 1.3), которое, как предполагалось, обусловлено Х-сцепленным наследованием как из-за сохранения Х-сцепленных генов в популяции путем поддержания репродуктивной пригодности у женщин, способствующих распространенности в популяции, так и из-за большого количества генов на Х-хромосоме, которые приводят к возникновению заболевания. Первым идентифицированным геном был FMR1, который вызывает синдром хрупкой Х-хромосомы и до сих пор остается самой распространенной генной аномалией, которую удалось идентифицировать. С 1990 года ряд генов был идентифицирован либо с помощью позиционного клонирования, либо с помощью методологий картирования контрольных точек транслокации. Некоторые из них связаны только с умственной отсталостью и, как сообщается, не связаны с дисморфическими или другими неврологическими симптомами, а другие являются более синдромными, хотя различие между ними постепенно становится менее четким по мере описания синдромных и несиндромных фенотипов для нескольких генов. В настоящее время генами, которые классифицируются как несиндромные гены умственной отсталости, являются: IL1RAPL1, TM4SF2, ZNF41, FTSJ1, DLG3, FACL4, PAK3, ARHGEF6, FMR2, GDI, ZNF81 и ZNF674, тогда как генами, в которых описаны синдромные формы умственной отсталости, являются NLGN4, RPS6KA3 (RSK2), OPHN1, ATRX, SLC6A8, ARX, SYN1, AGTR2, MECP2, PQBP1, FGD1, SMCX и SLC16A2.

За последние 18 месяцев количество вновь идентифицированных генов не увеличилось экспоненциально, несмотря на технологические достижения, свидетельствующие о том, что были обнаружены либо почти все гены в Х-хромосоме, либо, что гораздо более вероятно, оставшееся количество генов, которые еще предстоит найти и которые сейчас все труднее идентифицировать из-за их редкости. Подтверждением более поздней точки зрения является наличие большого числа опубликованных и неопубликованных семей с тремя или четырьмя поколениями, страдающими умственной отсталостью средней или тяжелой степени, и четкими Х-сцепленными паттернами наследования, в которых не была выявлена причинная мутация, несмотря на обширный скрининг известных генов, предполагающий, что еще больше генов нуждаются в идентификации. Систематический, но ограниченный поиск экспрессируемых в мозге генов в области Xp11, который включал около 50 генов в этой области, выявил только три новых гена, а подробный анализ 70 генов-кандидатов на основе гомологии последовательностей и функционального сходства с теми, которые уже были идентифицированы в группе из 300 Х-сцепленных семейств, выявил только один новый ген, в котором были идентифицированы три миссенс-варианта. Для того, чтобы идентифицировать оставшиеся гены в Х-хромосоме, которые вызывают умственную отсталость, необходим новый системный подход. Исследование Genetics of Learning Disability (GOLD) было проведено авторами в Кембридже, Великобритания, с целью выявления новых генов, которые вызывают Х-сцепленную умственную отсталость. Группа использует высокопроизводительное секвенирование геномной ДНК всех кодирующих экзонов всех генов Х-хромосомы в когорте из 200 семей с умственной отсталостью, сцепленных с Х-хромосомой. Текущая оценка генов, подлежащих скринингу, составляет 854, а количество пар праймеров, необходимых для охвата, составляет 7200 фунтов стерлингов. Критериями отбора семьи для секвенирования является наличие как минимум двух пораженных особей мужского пола, нормальный кариотип и отсутствие известного диагноза. Приоритет отдается семьям с самыми крупными родословными, поскольку заболевание в них, скорее всего, вызвано дефектом одного гена. Хотя этот крупный проект еще не сообщил о своих завершенных результатах, выясняется, что в когорте из 200 семей идентифицируется большое количество уникальных редких вариантов Х-хромосомы, и не все из них, вероятно, вызывают заболевание. У нас есть доказательства того, что усекающие мутации нередко полиморфны и не обязательно связаны с фенотипом заболевания (рис. 1). Это имеет важные последствия для сообщества молекулярной генетики и подчеркивает необходимость иметь образцы от дальних родственников для отслеживания мутаций и осознавать, что варианты последовательности de novo не обязательно патогенны, если исследуемый фенотип вызван большим количеством различных возможных генов. Тем не менее, идентификация многих других генов, которые вызывают Х-сцепленную умственную отсталость, надеется стать значительным вкладом в эту область.

Типы генов, вызывающих умственную отсталость

Выясняется, что умственная отсталость может быть результатом широкого спектра белковых аномалий. Наиболее ранние идентифицированные гены часто представляли собой сигнальные молекулы в пути RhoGTPase (GDI, PAK3, ARHGEF6) или были связаны с ремоделированием хроматина (RPS6KA3, ATRX). Совсем недавно компоненты синаптического пузырька или компоненты, необходимые для его формирования, были идентифицированы как дефектные (SYN1, SLC6A8, NLGN4 и DLG3) и был обнаружен ряд новых факторов транскрипции (ZNF41, 81 и 674). Первое особенно интересно, поскольку идентификация мутаций в этих генах объединяет более ранние работы по моделированию дефектов обучения и памяти у грызунов, в которых молекулы постсинаптической плотности были идентифицированы как ключевые медиаторы долговременного потенцирования и депрессии (LDP и LTP).

Количество идентифицированных генов, вызывающих умственную отсталость, позволяет предположить, что фенотип умственной отсталости может возникнуть как конечный общий путь многих различных типов аномальной клеточной обработки и что ни один из основных механизмов, вероятно, не является причиной умственной отсталости. Это обнадеживает нас, людей, которым нравится думать, что наша интеллектуальная обработка является одновременно сложной и изощренной, но несколько пугает биолога, занимающегося умственной отсталостью, который в первые дни наивно полагал, что идентификация генов, ответственных за заболевание, даст нам немедленное понимание механизма болезненных процессов.

Несмотря на сложность и количество идентифицированных генов, в двух недавних работах высказывается предположение, что некоторые дефекты обучения и памяти могут поддаваться воздействию терапевтических средств. Макбрайд и соавторы. демонстрируют, что синаптическая пластичность и поведение ухаживания могут быть восстановлены у дрозофилы, моделирующей синдром хрупкой Х, путем лечения антагонистами метаботропных глутаматных рецепторов (mGluR) или литием. Кроме того, дефицит обучения и внимания на мышиной модели нейрофиброматоза 1-го типа может быть восстановлен с помощью ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы лавастатина. Хотя эти наблюдения далеки от того, чтобы предполагать терапевтический эффект у людей, возможность предложения медикаментозного лечения некоторых аспектов неспособности к обучению в настоящее время является реальной возможностью в будущем. Таким образом, первоначальная цель понять молекулярные основы умственной отсталости и предоставлять постоянно улучшающиеся клинические услуги этой группе пациентов и их семьям быстро достигается, и в ближайшие 5-10 лет в этой области, вероятно, появятся захватывающие новые разработки.

Помочь Вам готовы более 50 опытных специалистов центра «Эмпатия». Получить эффективную помощь наших психиатров, психотерапевтов, психологов и эндокринолога можно на очном приёме в Москве и Реутове, а также в формате онлайн-консультации в любой точке мира. Отметим, что выписка рецептов по итогам онлайн-приёма возможна!