Длительное, последовательное лечение нейролептиками важно для достижения и поддержания контроля симптомов. По оценкам, частота прекращения приема пероральных нейролептиков колеблется от 26 до 44%, при этом целых две трети пациентов по крайней мере частично не принимают их. Прекращение охвата лечением было связано с рецидивом симптомов и повышенным риском госпитализации. Психотический рецидив чрезвычайно разрушителен для пациентов и их семей и связан с многочисленными последующими эффектами на течение заболевания и структуру мозга, такими как прогрессирующее снижение структуры и объема серого и белого вещества. Рецидивы также могут приводить к снижению реакции на ранее эффективные нейролептики, потенциально способствуя резистентности к лечению.
Инъекционные нейролептики длительного действия (LAI), первоначально называемые депо-нейролептиками, были разработаны для обеспечения поддержания стабильной концентрации препарата в плазме крови и, следовательно, снижения риска рецидива и нежелательных явлений. LAI имеют несколько преимуществ перед пероральными нейролептиками, включая информирование врача о несоблюдении режима из-за отсутствия или опоздания при назначении инъекций, снижение нагрузки на прием таблеток и уменьшение последствий запланированных или незапланированных перерывов в лечении. Однако существуют существенные различия между фармакокинетическими характеристиками пероральных нейролептиков и нейролептиков LAI, которые необходимо учитывать при назначении LAIs. Настоящий обзор поможет клиницистам понять уникальные фармакокинетические характеристики коммерчески доступных нейролептиков LAI и клинические последствия этих характеристик.
Обзор фармакокинетики
Фармакокинетика определяется как характеристики всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственного средства в организме. После введения все лекарства подвергаются нескольким дискретным процессам, влияющим на их фармакокинетику, которая при определенном режиме дозирования описывает временной ход концентрации препарата по мере его продвижения через различные участки тела. Режимы дозирования определяются путем надлежащего применения фармакокинетических принципов для достижения желаемой концентрации препарата в плазме и получения ожидаемого терапевтического ответа с минимальной токсичностью.
Всасывание относится к перемещению лекарственного средства из места его введения в системный кровоток. Всасывание является ключевым фактором, определяющим max, время достижения максимальной концентрации в плазме (Cmax).
На скорость всасывания может сильно влиять лекарственная форма и способ введения, что влияет на начало и продолжительность действия пероральных нейролептиков и нейролептиков LAI. Препараты, вводимые перорально, внутримышечно или подкожно, всасываются до поступления в системный кровоток, в то время как препараты, вводимые внутривенно, поступают в кровоток напрямую. Доля введенной дозы, которая попадает в системный кровоток, называется ее биодоступностью (F), которая составляет 100% для препарата для внутривенного введения. Общее воздействие препарата с течением времени можно оценить, рассчитав площадь под кривой концентрация–время в плазме (AUC). Биодоступность перорального лекарственного средства может быть определена путем расчета его AUC в процентах от AUC для внутривенного введения. Распределение относится к перемещению лекарственного средства из системного кровотока в другие ткани (т.е. в различные участки тела). Объем распределения, Vd, представляет собой объем, в котором лекарственное средство либо остается в плазме, либо перераспределяется в другие отделы ткани. Это константа пропорциональности, используемая для описания общего количества препарата в организме по отношению к концентрации препарата в плазме крови (Cp) в данный момент времени. Другими словами, если была поглощена вся доза, то Vd = доза / Ср. Большие значения Vd (например, > 3Л) указывают на то, что в тканях распределено больше лекарственного средства, чем в плазме. Метаболизм - это химическая модификация лекарственного средства в организме. В ходе этого процесса препарат может превращаться в метаболиты, которые, как правило, более гидрофильны (растворимы в воде) и легче выводятся. Метаболиты, обладающие аналогичным фармакологическим эффектом, что и исходный препарат, называются активными метаболитами. Комбинированный исходный препарат и активный метаболит (ы) называются активной частью. Элиминация - это термин, который включает как метаболизм, так и выведение. Выведение - это выведение лекарственного средства и его метаболитов из организма через почки или печень. Время, необходимое для выведения 50% препарата в терминальной фазе, обычно равно периоду полувыведения (t½). Время, необходимое для достижения устойчивого состояния, - это когда количество введенного препарата эквивалентно количеству препарата, выведенного в течение периода приема. Достижение устойчивого состояния не является линейным процессом. Обычно это происходит после 4-5 периодов полураспада, когда достигается 93,8–96,9% от конечного устойчивого состояния. Самый длительный период полураспада контролирует время достижения устойчивого состояния. Для большинства пероральных препаратов самым длительным периодом полувыведения является период выведения, но для LAIs период полувыведения равен периоду всасывания.
Фармакокинетика в зависимости от состава
Пероральные нейролептики всасываются либо сублингвально (в настоящее время только азенапин), либо в желудочно-кишечном тракте до попадания в системный кровоток. На скорость и степень всасывания пероральных нейролептиков может влиять несколько факторов, включая растворение препарата, растворимость препарата, восприимчивость к ферментативным реакциям, рН желудка, взаимодействие между лекарствами и пищевыми продуктами. Что касается перорально вводимых препаратов, то они всасываются в желудочно–кишечном тракте, сначала проходят через печень и кишечник, прежде чем попасть в системную циркуляцию. Поскольку печень является основным местом метаболизма, препарат может в некоторой степени метаболизироваться до того, как он попадет в кровоток; этот “эффект первого прохождения” может значительно снизить биодоступность некоторых лекарств. Семейство аллелей цитохрома Р450 (CYP), обнаруживаемых преимущественно в клетках печени, участвует в метаболизме 70-90% лекарственных средств. Факторы, связанные с пациентом, такие как нарушение функции печени или возрастное снижение функции печени, могут приводить к снижению клиренса при первом прохождении и, следовательно, к повышению биодоступности некоторых препаратов. Ферменты CYP и P-гликопротеин (P-gp) также экспрессируется в кишечнике, что может дополнительно снижать системные концентрации. Изменения активности фермента CYP могут потребовать корректировки дозы. Например, повышение концентрации препарата из-за одновременного приема препаратов, которые ингибируют активность CYP2D6 и CYP3A4, может привести к побочным эффектам. И наоборот, снижение концентрации препарата из-за индукции метаболических ферментов при одновременном применении препаратов может привести к потере эффективности. Примечательно, что для пероральных лекарственных форм с немедленным высвобождением скорость всасывания выше скорости выведения.
Фармакокинетические профили нейролептиков LAI существенно отличаются по сравнению с профилями пероральных нейролептиков. Нейролептики LAI вводятся внутримышечно или подкожно, и препарат медленно всасывается из места инъекции в кровоток. На всасывание из места инъекции могут влиять свойства препарата, включая растворимость в воде и средство доставки, а также факторы пациента, такие как масса тела, подкожный жир и сосудистость в месте инъекции. Для большинства препаратов LAI значительный процент вводимого препарата изначально остается в области инъекции. Следовательно, скорость всасывания нейролептиков LAI медленнее, чем скорость выведения, что приводит к “триггерной” кинетике, при которой время до устойчивого состояния зависит от абсорбции, а концентрация в устойчивом состоянии зависит от выведения. “Кажущийся период полувыведения” отражает то, что нейролептики LAI проявляют очень медленное и постепенное всасывание из места инъекции, что приводит к увеличению продолжительности концентрации в крови. После всасывания препарата из места инъекции в кровоток распределение и элиминация нейролептиков LAI происходит так же, как после приема внутрь. Нероральные способы введения некоторых LAI могут избегать метаболизма при первом прохождении в печени, что повышает их биодоступность по сравнению с той, которая достигается после приема внутрь. Более низкая скорость всасывания LAIs по сравнению с пероральными нейролептиками в некоторых случаях приводит к снижению пиковой (Cmax) или минимальной (Cmin) концентрации в плазме крови, что может быть связано с меньшим количеством побочных эффектов и способствовать лучшей переносимости. Концентрации нейролептиков от пика до минимума в плазме крови сильно различаются у разных нейролептиков и могут зависеть от различий в дозировке и рецептуре. Большие колебания концентраций от пика до минимума могут негативно повлиять на клинический ответ и переносимость. В частности, пиковая концентрация является показателем тяжести побочных эффектов. На сегодняшний день составы нейролептиков и интервалы дозирования, приводящие к колебаниям от пика до минимума в два или менее раза, могут обеспечивать разумный баланс между эффективностью и переносимость.
Нейролептики длительного действия для инъекций первого поколения (LAI)
Флупентиксола деканоат (Флюанксол депо)
Флупентиксол является тиоксантеновым нейролептиком. Препарат LAI состоит из изомера цис(Z)-флупентиксола (активного энантиомера) с использованием сложного эфира деканоата в носителе из кокосового масла Viscoleo. Метаболиты флупентиксола не являются фармакологически активными. В то время как сложный эфир быстро гидролизуется, высвобождая активное соединение, свойства депо зависят от медленного высвобождения сложного эфира из масляного носителя. Флупентиксола деканоат вводят путем внутримышечной инъекции в ягодичную область . Средний кажущийся период полувыведения оценивался в 17,3 дня на основе данных о концентрации в стационарном состоянии, полученных на 14, 21 и 28-й дни. Однако сообщалось о большой вариабельности кажущегося периода полувыведения (5,3-112,6 дней) из-за неравномерного выделения сложного эфира из масла. Пиковые концентрации флупентиксола деканоата в плазме крови достигаются через 4-10 дней после инъекции, что указывает на относительно медленное всасывание по сравнению с tmax при приеме флупентиксола внутрь (4 ч). Равновесные уровни достигаются примерно через 3 месяца. Начальная и поддерживающая доза флупентиксола деканоата для большинства пациентов составляет 20-40 мг каждые 2-3 недели. Хотя диапазон рекомендуемых доз флупентиксола деканоата широк, недавние данные свидетельствуют о том, что дозы, близкие к минимальной рекомендуемой дозе или ниже ее (всего 10 мг каждые 2 недели), эффективны. Флупентиксол метаболизируется преимущественно путем сульфоксидации и не имеет взаимодействий, связанных с индукторами или ингибиторами CYP. Не представлено рекомендаций относительно действий, которые следует предпринять, если дозы флупентиксола деканоата или других нейролептиков LAI первого поколения пропущены. По оценкам, пероральный прием флупентиксола в дозе 10 мг в день эквивалентен внутримышечному введению флупентиксола деканоата в дозе 40 мг каждые 2 недели.
Флуфеназина деканоат (Модитен-депо)
Деканоат флуфеназина является единственным коммерчески доступным препаратом LAI фенотиазина флуфеназина. Препарат LAI содержит сложные эфиры, растворенные в кунжутном масле; деканоат флуфеназина “предпочтительно” вводят в виде внутримышечной инъекции в ягодичную область, хотя его также можно вводить подкожно. Концентрации флуфеназина в плазме крови одинаковы независимо от места инъекции (область ягодиц или бедер), массируется ли место инъекции (или нет) и подвергается ли место инъекции мышечной нагрузке (или нет). После внутримышечного ягодичного введения пик концентрации флуфеназина деканоата в плазме крови наступает в течение 24 ч, а кажущийся период полувыведения составляет ~ 7-10 дней, определяемый скоростью высвобождения сложного эфира из депо. Флуфеназин интенсивно метаболизируется, подвергается метаболизму “первого прохождения” в печени и выводится как с мочой, так и с калом. Другие фенотиазины проникают через гематоэнцефалический барьер, легко проникают через плаценту и не могут быть удалены с помощью диализа. Рекомендуемая поддерживающая доза флуфеназина деканоата составляет 12,5–25 мг каждые 2-3 недели для большинства пациентов; однако было показано, что поддерживающие дозы всего 1,25–5 мг каждые 2 недели эффективны в предотвращении рецидива. Инъекция флуфеназина деканоата в дозе 25 мг (1 мл) каждые 3 недели эквивалентна ежедневной пероральной дозе флуфеназина гидрохлорида в дозе 20 мг.
Галоперидол Декоанат
Препарат бутирофенона галоперидола LAI доступен в виде деканоатного эфира в наполнителе из кунжутного масла и вводится путем внутримышечной инъекции в ягодичную или дельтовидную мышцу. После инъекции галоперидола деканоат медленно высвобождается в кровоток и немедленно гидролизуется, в результате чего образуется активный галоперидол. Пиковые концентрации в плазме крови наблюдаются между 3-9 днями, а период полувыведения составляет приблизительно 3 недели. Равновесные уровни достигаются после третьей инъекции или через 3 месяца, что примерно в четыре-пять раз превышает кажущийся период полувыведения. Концентрации галоперидола, достигаемые при применении галоперидола деканоата, сопоставимы с 10-20-кратной предыдущей суточной дозой пероральных эквивалентов галоперидола, и рекомендуется начальная доза, в 10-20 раз превышающая предыдущую суточную пероральную дозу. Из-за медленного титрования дозы и длительного времени достижения устойчивого состояния, которые характерны для пожилых пациентов с LAI, может потребоваться начальный прием пероральных антипсихотических добавок. Галоперидола деканоат можно дополнять пероральным галоперидолом в течение 6 недель при переходе на препарат LAI. Поддерживающая доза обычно в 10-15 раз превышает предыдущую суточную пероральную дозу, в зависимости от клинического ответа. Рекомендуемый интервал приема составляет каждые 4 недели. Галоперидол является субстратом CYP3A4 и CYP2D6, и одновременное применение с ингибиторами этих ферментов повышает концентрации галоперидола и может потребовать снижения дозы. Напротив, одновременное применение с индукторами CYP3A4, такими как рифампицин и карбамазепин, может потребовать увеличения дозы галоперидола деканоата.
Деканоат Зуклопентиксола (Флюанксол депо)
Цуклопентиксол, тиоксантеновый нейролептик, является цис-изомером клопентиксола. Деканоат Зуклопентиксола получают путем этерификации и растворения в наполнителе из кокосового масла Viscoleo. Этот препарат вводят внутримышечно, и препарат медленно диффундирует из нефтехранилища и быстро гидролизуется в активную часть, зуклопентиксол. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 3-7 дней, а период полувыведения составляет 19 дней. Зуклопентиксол метаболизируется главным образом CYP2D6 и CYP3A4; одновременное применение ингибиторов CYP2D6 (например, хинидина) может повышать концентрацию зуклопентиксола в сыворотке крови, тогда как одновременное применение индукторов CYP3A4 (например, карбамазепина) может снижать концентрацию зуклопентиксола в сыворотке крови. Деканоат Зуклопентиксола предназначен для поддерживающего лечения после стабилизации состояния пациентов с помощью пероральных нейролептиков или других препаратов короткого действия; специфический режим начала лечения не рекомендуется. Типичная поддерживающая доза составляет 150-300 мг каждые 2-4 недели. В периоды снижения дозы может потребоваться дополнительный прием пероральных нейролептиков. Эквивалентные дозы при переходе с таблеток зуклопентиксола на деканоат зуклопентиксола варьируются от 20-75 мг в день (таблетка) до 100-400 мг каждые 2 недели (внутримышечно).
Нейролептики LAI второго поколения
Арипипразола моногидрат*
Арипипразола моногидрат, выпускаемый один раз в месяц, выпускается в виде лиофилизированного порошка (300 или 400 мг) для смешивания с водной суспензией из флаконов и двухкамерного предварительно заполненного шприца. Арипипразола моногидрат вводят путем внутримышечной инъекции либо в дельтовидную, либо в ягодичную области. Лиофилизированный порошок арипипразола моногидрата растворяется в стерильной воде непосредственно перед инъекцией и медленно всасывается в системный кровоток из-за его низкой растворимости. Активность арипипразола моногидрата в первую очередь обусловлена исходным препаратом арипипразолом и, в меньшей степени, его основным метаболитом дегидроарипипразолом, на долю которого приходится около 29% концентрации исходного препарата в плазме. Среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови наступает в течение 4 дней после многократных инъекций в дельтовидную мышцу и 5-7 дней после многократных инъекций в ягодичную мышцу, а кажущийся период полувыведения варьируется от 29,9 до 46,5 дней. Равновесные уровни обычно достигаются к четвертой дозе с помощью инъекций в дельтовидную мышцу или ягодичную мышцу. Метаболизм осуществляется главным образом через печень с помощью CYP2D6 и CYP3A4. Пациентам с плохим метаболизмом CYP2D6 и пациентам, принимающим ингибиторы CYP3A4 или CYP2D6 более 14 дней, рекомендуется снизить дозировку. Следует избегать одновременного применения с индукторами CYP3A4 более 14 дней. Арипипразола моногидрат вводят в рекомендуемой дозе 400 мг, при этом арипипразол принимают перорально в течение 14 дней после первой инъекции. При возникновении побочных эффектов доза может быть снижена до 300 мг. Пропущенные или поздние дозы могут потребовать перорального приема арипипразола, в зависимости от продолжительности времени между инъекциями. Концентрации арипипразола, достигаемые при приеме моногидрата арипипразола в дозе 400 мг один раз в месяц, сопоставимы с концентрациями арипипразола перорально в дозе 15-20 мг в день.
Арипипразол Лауроксил*
Арипипразол лауроксил, другой препарат длительного действия арипипразола, состоит из неэфирного пролекарства N-лауроилоксиметиларипипразола. Арипипразол лауроксил поставляется в виде водной суспензии для внутримышечных инъекций либо в дельтовидную мышцу (только самая низкая доза; 441 мг), либо в ягодичную область (любая доза). Дозы арипипразола лауроксила отражают количество ковалентно связанной молекулы в препарате, в отличие от эквивалентного количества активного вещества, что соответствует недавним нормативным рекомендациям. После инъекции арипипразол лауроксил медленно растворяется в системном кровотоке, где сначала превращается в N-гидроксиметиларипипразол и лауриновую кислоту; N-гидроксиметильная группа впоследствии удаляется путем быстрого гидролиза, высвобождая активный арипипразол. Пиковые концентрации в плазме достигаются примерно через 41 день после однократного приема. Используя данные после tmax (41 день), период полувыведения арипипразола лауроксила оценивается в 53,9-57,2 дня. Равновесные уровни достигаются через 4 месяца после начала лечения. Поскольку арипипразол является одним и тем же активным ингредиентом как для арипипразола моногидрата, так и для арипипразола лауроксила, те же предостережения применяются при корректировке дозы, связанной с CYP450, а также при плохом метаболизме CYP2D6 и у пациентов, принимающих ингибиторы CYP3A4 или CYP2D6. Арипипразол лауроксил вводят каждые 4 недели (441 мг, 662 мг или 882 мг), каждые 6 недель (882 мг) или каждые 8 недель (1064 мг). Когда арипипразол лауроксил был впервые одобрен, пероральный прием арипипразола был рекомендован в течение 21 дня после начала приема. Нанокристаллическая дисперсия арипипразола лауроксила для внутримышечных инъекций (ALNCD, 675 мг) доступна в качестве компонента 1-дневной схемы начала лечения, которая включает 30 мг перорального приема арипипразола. Целевая поддерживающая доза арипипразола лауроксила может быть введена в тот же день или в течение 10 дней после приема ALNCD + перорального арипипразола. Схема лечения ALNCD также может быть использована для возобновления лечения после пропущенных доз арипипразола лауроксила . Пациентам, пропустившим прием препарата, следует как можно скорее сделать следующую инъекцию; в зависимости от уровня дозы и времени, прошедшего с момента пропуска приема, потребуется прием пероральных добавок или дополнительная доза ALNCD. Зальцман и соавт. сравнили концентрации арипипразола в плазме крови при приеме 400 мг моногидрата арипипразола раз в месяц и 882 мг лауроксила арипипразола. Хотя инъекция арипипразола лауроксила в дозе 882 мг содержит 600 мг арипипразола, тогда как арипипразола моногидрата в дозе 400 мг содержит 400 мг арипипразола, средние стационарные концентрации в плазме были аналогичными, что повышает неопределенность в отношении данных об эквивалентности дозы. Таким образом, концентрации в плазме крови различных препаратов могут отражать не только введенную дозу, но и абсорбцию препарата из депо арипипразола. Однако эти данные следует интерпретировать с осторожностью, поскольку сравнивались входные данные из разных временных точек и разные стационарные концентрации (средняя и минимальная).
Оланзапина памоат*
Оланзапина памоат представляет собой препарат оланзапина длительного действия, содержащий соль памоевой кислоты и оланзапина низкой растворимости, суспендированную в водном растворе для внутримышечных инъекций в ягодичную область. После внутримышечной инъекции соль медленно растворяется во внутримышечной жидкости с образованием оланзапина (свободного основания), памоевой кислоты и других кислот и оснований. Если соль вступает в контакт с кровью, возможно, из поврежденного кровеносного сосуда во время введения, соль быстро растворяется в течение нескольких минут или часов после инъекции препарата, что приводит к сверхтерапевтическим концентрациям. В этих случаях у пациентов могут наблюдаться признаки и симптомы, соответствующие передозировке оланзапина, известные как постинъекционный синдром делирия / седации (PDSS); риск PDSS, указанный в предупреждении о назначении, требует мониторинга в течение по крайней мере 3 ч после каждой инъекции. Концентрации в плазме, полученные после введения, пропорциональны введенной дозе оланзапина памоата. Пиковые концентрации в плазме крови достигаются через 2-6 дней, а кажущийся период полувыведения составляет 30 дней. Равновесные уровни достигаются примерно через 3 месяца при переходе с перорального приема оланзапина на памоат оланзапина. Прямая глюкуронизация и окисление, опосредуемое CYP450, являются основными метаболическими путями оланзапина. Исследования In vitro показывают, что CYP1A2 и CYP2D6, а также флавинсодержащая монооксигеназная система участвуют в окислении оланзапина. Хотя CYP2D6 участвует в метаболизме оланзапина, клиренс не снижается у пациентов с дефицитом CYP2D6. Начальные дозы варьируются от 210 мг каждые 2 недели или 405 мг каждые 4 недели (что соответствует 10 мг ежедневного приема оланзапина внутрь) до 300 мг каждые 2 недели (что соответствует 15 или 20 мг ежедневного приема оланзапина внутрь). Хотя концентрации оланзапина в плазме крови могут быть ниже после первой дозы оланзапина памоата, чем те, которые поддерживаются соответствующей пероральной дозой, концентрации, достигаемые при введении LAI-дозы, находятся в терапевтически эффективном диапазоне, что позволяет предположить, что пероральный прием добавок во время начала LAI не требуется. В инструкции по назначению нет информации о пропущенных дозах. Эквиваленты пероральных доз 150 мг и 300 мг, вводимых каждые 2 недели, составляют 10 и 20 мг в день соответственно.
Пальмитат палиперидона один раз в месяц (Ксеплион)
Пальмитат Палиперидона - это этерифицированная форма палиперидона длительного действия, которая доступна в виде препаратов для введения один раз в месяц (PP1M) и один раз в 3 месяца (PP3M) . Препараты палиперидона LAI поставляются в виде водных суспензий наночастиц. Пальмитат Палиперидона практически нерастворим в воде; поэтому он медленно растворяется в месте внутримышечной инъекции (в дельтовидной или ягодичной мышцах) и быстро гидролизуется с высвобождением палиперидона, активного ингредиента (и основного метаболита рисперидона). Пиковые концентрации PP1M в плазме крови достигаются в среднем через 13 дней после однократной инъекции. Наблюдаемый кажущийся период полувыведения PP1M, составляющий 25-49 дней, позволяет назначать его один раз в месяц. Палиперидон выводится преимущественно почками и не подвергается интенсивному метаболизму в печени; 59% разовой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Следовательно, палиперидон обладает низким потенциалом лекарственного взаимодействия, и генотип CYP2D6 не должен влиять на концентрацию в сыворотке крови. Нарушения или изменения функции почек могут потребовать корректировки дозы . По возможности следует избегать применения палиперидона при одновременном применении с сильными индукторами CYP3A4 и/или P-gp. Кроме того, при одновременном применении с ингибиторами P-gp может потребоваться снижение дозы палиперидона; переносчики оттока P-gp расположены в почках и других тканях и отвечают за экспорт экзогенных веществ для выведения. Рекомендуемый режим дозирования в начале приема PP1M состоит из инъекции 234 мг в 1-й день и 156 мг в 8 ± 4-й день; обе дозы вводятся в дельтовидную мышцу из-за ее более высокой сосудистости, чем в ягодичную мышцу. Двухэтапный режим введения PP1M позволяет препарату всасываться из двух отдельных участков, что приводит к быстрой терапевтически эффективной концентрации в плазме без необходимости приема пероральных добавок. Период полувыведения увеличивается с увеличением дозы из-за триггерной кинетики, при которой период полувыведения зависит от константы скорости всасывания, которая, в свою очередь, зависит от объема инъекции. По мере увеличения объема инъекции (и, следовательно, дозы) константа скорости всасывания уменьшается, что приводит к увеличению периода полувыведения. Устойчивое состояние достигается через 8-9 месяцев после первоначальной инъекции (в дозе 234 мг). Рекомендуемая начальная ежемесячная поддерживающая доза составляет 117 мг (вводится в дельтовидную или ягодичную области), хотя некоторым пациентам может быть полезна корректировка поддерживающей дозы в диапазоне от 39 до 234 мг с допустимым интервалом ± 7 дней для обеспечения гибкости графика. Подобно арипипразолу лауроксилу, дозы препаратов палиперидона пальмитата отражают количество ковалентно связанной молекулы. Исследование пропорциональности дозы между поддерживающими инъекциями PP1M в дельтовидную или ягодичную мышцы показало, что среднее геометрическое поглощенное количество, или AUC за период от 0 до бесконечности (AUC∞), увеличивалось пропорционально дозам независимо от места инъекции, указывая на то, что поддерживающие дозы PP1M можно вводить либо в дельтовидную, либо в ягодичную мышцу. В случае пропуска поддерживающей дозы > через 6 недель и ≤ через 6 месяцев после последней инъекции следует провести две инъекции с интервалом в 1 неделю с последующим возобновлением предыдущей поддерживающей дозы в дельтовидную или ягодичную мышцу через 1 месяц после второй инъекции. При пропущенной поддерживающей дозе > 6 месяцев с момента последнего приема следует повторить начальную схему. Эквивалентность дозы палиперидона в таблетках пролонгированного действия для ежедневного приема внутрь показана в таблице
Палиперидона пальмитат один раз в 3 месяца*
В препарате PP3M используется та же технология водной суспензии наночастиц, что и в PP1M, только с увеличенным размером частиц и удвоенной концентрацией при введении в дельтовидные или ягодичные мышцы в дозах 273 мг, 410 мг, 546 мг и 819 мг PP3M, вводимого в два приема. По сравнению с PP1M больший размер частиц (и, следовательно, меньшее отношение площади поверхности к объему) в PP3M еще больше увеличивает пролонгированное высвобождение палиперидона, позволяя вводить его один раз в 3 месяца. После однократного приема PP3M пиковые концентрации в плазме достигаются через 30-33 дня, а кажущийся период полувыведения составляет от 84 до 95 дней при введении в дельтовидную мышцу и от 118 до 139 дней при введении в ягодичную мышцу. PP3M можно вводить после того, как пациенты получали адекватное лечение PP1M в течение не менее 4 месяцев, при условии, что последние две дозы имеют одинаковую дозировку. Обоснование такого подхода двоякое. Во-первых, как минимум через 4 месяца PP1M приблизится к стационарному состоянию равновесия, что позволит более достоверно оценить оптимальную дозировку для пациентов. Поэтому клиницисты могут предпочесть наблюдать за пациентами дольше рекомендованного минимума у пациентов, которые получают более высокие дозы или увеличивают дозу во время приема PP1M. Обеспечение того, чтобы пациенты получали по меньшей мере две дозы PP1M одинаковой мощности, подтверждает оптимизацию дозы и устраняет необходимость в титровании PP3M, что было бы непросто, учитывая вероятность наступления устойчивого состояния через 15 месяцев после последнего изменения дозы. Дозы PP3M (дельтовидной или ягодичной) должны в 3,5 раза превышать соответствующую стабильную предыдущую дозу PP1M. Допускается интервал в ± 2 недели после запланированного приема, чтобы избежать пропуска приема и обеспечить гибкость в дозировании. Если доза пропущена между 3,5 и ≤ 4 месяцами после предыдущей дозы, следует вводить предыдущую дозу PP3M, и график приема каждые 3 месяца должен соответствовать этой дозировке. Если доза пропущена более чем на 4 месяца и с момента приема предыдущей дозы прошло менее 9 месяцев, следует назначить режим начала приема PP1M с дозированием, основанным на текущей дозировке PP3M. Если с момента последней инъекции была пропущена доза > 9 месяцев, следует назначить режим начала приема PP1M, а прием PP3M можно возобновить после того, как пациент получал адекватное лечение PP1M в течение ≥ 4 месяцев. Подобно PP1M, PP3M не подвергается интенсивному метаболизму в печени и обладает низким потенциалом межлекарственного взаимодействия, но требует коррекции дозы при снижении функции почек.
Микросферы рисперидона (Рисполепт Конста)
Препарат для инъекций в виде микросфер длительного действия рисперидона (RLAI-MS) был первым разработанным LAI второго поколения, составленным в виде водной суспензии микросфер рисперидона, микрокапсулированных в 7525 полилактид-ко-гликолиде. Препарат RLAI-MS демонстрирует линейную фармакокинетику. Основное высвобождение рисперидона в системный кровоток начинается через 3 недели после инъекции, а наиболее активный препарат высвобождается с 4 по 6 недели. Препарат RLAI-MS вводят путем внутримышечной инъекции либо в дельтовидную, либо в ягодичную области. Показано, что инъекции в дельтовидную мышцу и ягодичную мышцу биоэквивалентны с точки зрения пикового и общего воздействия в плазме, и оба места инъекции демонстрируют фармакокинетику, пропорциональную дозе. Введение RLAI-MS каждые 2 недели обеспечивает пиковые уровни концентрации в плазме крови примерно через 4 недели и конечный кажущийся период полувыведения 3-6 дней. Равновесные концентрации достигаются примерно после четырех инъекций или 8 недель. Хотя медленная скорость всасывания является ограничивающим скорость этапом в определении кажущегося периода полувыведения и времени достижения устойчивого состояния для большинства LAI, это не относится к RLAI-MS, который демонстрирует профиль трехфазного высвобождения. Во время начальной фазы “всплеска” после внутримышечной инъекции происходит небольшое начальное высвобождение лекарственного средства (< 1% от дозы), за которым затем следует 3-недельная фаза “лага” минимального высвобождения лекарственного средства. Основное высвобождение препарата начинается через 3 недели, сохраняется от 4 до 6 недель и уменьшается к 7 неделям после внутримышечной инъекции. Период полувыведения, описанный в монографии, представляет собой скорость всасывания после взрывной и лаг-фаз, что ограничивает клиническую значимость этого параметра. Пероральный прием рисперидона или другого перорального нейролептика рекомендуется в течение первых 3 недель после начала приема. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 25 мг каждые 2 недели; некоторым пациентам, которые не реагируют на дозу 25 мг, может быть полезно увеличить дозу до 37,5 мг или 50 мг каждые 2 недели. В инструкции по назначению не приводится информация о действиях, необходимых при пропущенных или поздних дозах. Основным метаболическим путем для рисперидона является гидроксилирование в печени до 9-гидроксирисперидона, или палиперидона, CYP2D6. Одновременное применение карбамазепина и других индукторов CYP3A4 с рисперидоном может потребовать коррекции дозы, поскольку ожидается снижение концентрации рисперидона и 9-гидроксирисперидона в плазме крови.
Система смешивания рисперидона в 2 шприцах с полимерной суспензией
Более поздняя рецептура рисперидона LAI обеспечивает длительное высвобождение рисперидона один раз в месяц посредством подкожной инъекции в брюшную полость (RLAI-polymer) . В этой рецептуре рисперидона используется биоразлагаемая полимерная система доставки АТРИГЕЛЬ®, посредством которой рисперидон растворяется и суспендируется в полимере, который затвердевает при контакте с тканевыми жидкостями. Затем биоразлагаемый имплантат контролируемым образом доставляет рисперидон. Кажущийся период полувыведения рисперидона составляет от 9 до 11 дней. Как для 9-гидроксирисперидона, так и для общей активной части, кажущийся период полувыведения составляет 8-9 дней. Однократная доза RLAI-полимера демонстрирует два пика абсорбции рисперидона в плазме крови: через 4-6 ч после введения в процессе образования депо in situ и через 10-14 дней после введения после медленного высвобождения депо. Следовательно, пероральных добавок не требуется. Рекомендуемая начальная доза RLAI-polymer составляет 90 или 120 мг один раз в месяц. Равновесные уровни достигаются к концу второй инъекции рисперидона LAI. Метаболический путь препарата рисперидона LAI заключается в гидроксилировании в печени до 9-гидроксирисперидона посредством метаболизма CYP2D6. Пропущенные дозы рисперидона LAI следует вводить как можно скорее. Эквиваленты пероральной дозы рисперидона в дозах 90 и 120 мг LAI составляют 3 мг в день и 4 мг в день соответственно.
* - Нет в РФ
