Биполярное аффективное расстройство с быстрой цикличностью (быстроцикличный БАР)

1. ВВЕДЕНИЕ

 Критерии диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам 5-го издания (DSM‐5) для спецификатора БЦ БАР требуют возникновения ≥ 4 отдельных эпизодов (отвечающих критериям полной мании, гипомании или глубокой депрессии) в течение 12‐месячного периода. Эти аффективные эпизоды разрешены в любой последовательности и комбинации, но должны быть разграничены частичной или полной ремиссией продолжительностью не менее 2 месяцев или включать переход к эпизоду настроения противоположной полярности. Это определение сохраняется с момента его создания.

Повышенная частота аффективных эпизодов у людей с БЦ БАР является поразительной; они испытывают примерно в семь раз большее среднее число полных (гипо) маниакальных эпизодов и в два раза большее количество депрессивных эпизодов по сравнению с теми, у кого (без БЦ) БАР. Оценки 12‐месячной распространенности БЦ БАР варьируются, но распространенность в течение жизни составляет от 26% до 43% пациентов с БАР, и эти люди испытывают значительное бремя болезни, включая более высокую распространенность различных состояний физического здоровья, эпизоды со смешанными признаками, сопутствующие расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, суицидальность, ухудшение психосоциального функционирования и большее бремя эпизодов.

Как таковой, БЦ вносит значительный вклад в общее бремя болезни БАР и представляет собой критическую, нерешенную клиническую проблему. Рекомендации по лечению БАР не рекомендуют какого-либо конкретного лечения БЦ БАР, несмотря на сообщения о неблагоприятном ответе на текущие вмешательства, предполагая, что более конкретные рекомендации были бы ценными. Это отсутствие рекомендаций для БЦ БАР, вероятно, отражает недостаток внимания в клинических испытаниях (которые часто исключают людей, отвечающих этому критерию) и, как следствие, отсутствие основанного на фактических данных консенсуса относительно оптимальных стратегий лечения.

Систематический обзор, в котором собраны фактические данные о вмешательствах при БЦ БАР, был проведен более десяти лет назад (2011). В этом обзоре рассматривались только фармакологические методы лечения и было выявлено несколько исследований, что исключало количественный синтез литературы, и поэтому его результаты были неубедительными.

2. ЦЕЛИ

В качестве первого мета‐анализа методов лечения БЦ БАР этот обзор был направлен на обобщение фактических данных о фармакологических и немедикаментозных методах лечения людей с этим заболеванием путем выявления всех соответствующих рандомизированных исследований, объединения и сравнения величины эффекта (ОВ) внутри субъектов и доверительных интервалов (ДИ) между вмешательствами. Основной целью была оценка параметров эффективности для каждого подходящего лечения и контрольных групп. Нашими второстепенными задачами были указать данные об их приемлемости (т. е. прекращении) и переносимости (т.е. побочных эффектах), а также бинарные показатели эффективности (например, процент ответа).

3. Результаты

Вероятной причиной отсутствия предыдущих количественных мета‐анализов, сопоставляющих эту литературу, является скудная доказательная база, поскольку традиционные (для разных субъектов) мета‐анализы требуют общего компаратора в каждом исследовании лечения. Мы стремились преодолеть это, используя мета-анализы внутри субъектов для каждого вмешательства с доступными данными, поэтому не исключая исследования, в которых сравнивался ряд вмешательств друг с другом или с необычными компараторами. На наш взгляд, этот подход позволил провести метаанализ там, где в противном случае одно из них было бы признано нежизнеспособным. Это особенно актуально для ограниченной доказательной базы, где клинические последствия относительных различий в лечении могут повлиять на обычный уход.

3.1. Краткое изложение основных результатов

В этом первом мета‐анализе методов лечения БЦ БАР мы определили 30 исследований. Единственным классом, эффективность которого при лечении мании была доказана по сравнению с плацебо (более чем в одном исследовании на класс), были АПII поколения (атипичные антипсихотики), в частности кветиапин, оланзапин и арипипразол. Кветиапин был наиболее широко изученным антипсихотиком и демонстрировал стабильно высокие результаты. Эти доказательства эффективности кветиапина для лечения обоих аффективных полюсов согласуются с данными при БАР без быстрого цикла. Оланзапин также продемонстрировал особенно большой эффект, хотя мы отмечаем возможную предвзятость в отношении АПII поколения. Наконец, следует принять во внимание, что результаты применения арипипразола были получены у меньшего числа участников. Стабилизаторы настроения и антидепрессанты имели численно более высокий результат, чем атипичные антипсихотики для лечения депрессии, но ни один из этих классов, по-видимому, статистически не превосходил плацебо (хотя см. Ниже соображения, связанные с обоснованностью этого подхода к определению статистической значимости). То же самое было верно для глобальных результатов впечатлений, где количество стабилизаторов настроения было ниже, чем атипичные антипсихотики и антидепрессантов. Необходимо подчеркнуть, что данные для пациентов, у которых исходно наблюдались маниакальные состояния, ограничены (неудивительно, что это касается исключительно антидепрессантов, а также в значительной степени стабилизаторов настроения). Частоту маниакальных переключений оценить не удалось из-за отсутствия представленных данных, но она оказалась относительно низкой для СИОЗС (циталопрам, эсциталопрам, сертралин, флуоксетин), хотя и заметно выше для венлафаксина. Психологическая и гормональная терапия была опробована только у очень небольшого числа участников с неопределенной эффективностью, и никакие непсихологические немедикаментозные методы лечения не были опробованы (несмотря на предыдущие данные, указывающие на перспективность нейромодуляции, то есть стимуляции блуждающего нерва ).

3.2. Антидепрессанты при БЦ БАП

Существует распространенное мнение, что антидепрессанты могут усугублять быструю цикличность у людей с БАР, примером чего являются результаты STEP‐BD, в ходе которых изучались результаты за 3 года и было обнаружено, что продолжение приема антидепрессантов (по сравнению с прекращением приема) было связано с резким увеличением числа депрессивных эпизодов.  В каком-то смысле наше открытие может опровергнуть предположение о том, что антидепрессанты не могут быть полезны людям с БЦ БАР. Сюда были включены антидепрессанты циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин и венлафаксин в 3 исследованиях. Здесь стоит учитывать как тип антидепрессанта, так и продолжительность лечения. Однако мы не анализировали частоту маниакальных переключений или количество эпизодов за длительный период наблюдения; преимущества, о которых мы сообщаем здесь, являются результатом отдельных результатов (в основном) краткосрочных исследований. Здесь мы отмечаем три ключевых соображения: 1) факторы пациента; некоторые из них могут принести пользу, и необходимо учитывать, например, преобладающую полярность и плотность эпизодов при рассмотрении пригодности антидепрессантов; 2) факторы результата; оценка глобального ответа в исследованиях и возможность тщательного мониторинга при оказании медицинской помощи в реальном мире; 3) факторы продолжительности; исследования необходимы для понимания последствий длительного применения антидепрессантов, особенно у пациентов сБЦ БАР. Это особые опасения в отношении антидепрессантов, хотя они являются факторами, общими для других методов лечения (см. Ниже; “переосмысление доказательств терапии БЦ БАР”).

СИОЗС кажутся умеренно эффективными и умеренно безопасными даже в долгосрочной перспективе: включенные исследования СИОЗС рандомизировали небольшие выборки, но ни в одном из пяти не сообщалось об особенно высокой частоте маниакальных переходов (с эсциталопрамом, циталопрамом, флуоксетином, пароксетином или сертралином) по сравнению с другими группами, хотя и в разные периоды времени (до 1 года). В последнем исследовании частота отмены сертралина из-за нежелательных явлений была выше, чем у венлафаксина, но частота рецидивов была ниже, а у венлафаксина - самая высокая частота рецидивов и общая частота прекращения приема. И наоборот, в соответствии с исследованием, упомянутым выше, в двух других исследованиях венлафаксина сообщалось о высоких показателях реакции на депрессию, но также о высоком уровне маниакального переключения и прекращения приема этого препарата.

Фактором, определяющим стабильность БАР, связанную с антидепрессантами, является принимаемая специфическая комбинация лекарств, при которой антидепрессант в сочетании с антиманиакальным средством может способствовать длительным периодам выздоровления; фактор, который мы не смогли исследовать в этом обзоре, особенно учитывая ограниченную доказательную базу.

3.3. Стабилизаторы настроения и отсутствие антиманиакальных доказательств

Как и выше, недостаточность исследований, изучающих антиманиакальные эффекты стабилизаторов настроения при БЦ БАР, вызывает озабоченность и контрастирует с доказательной базой для БАР в целом, где литий и вальпроат, по крайней мере, имеют высокую степень доказательности в рекомендациях и четкую эффективность при мании в мета анализах . Наш мета‐анализ по поводу мании содержал только одно исследование, в котором оценивался вальпроат, и ни одного - для лития или ламотриджина (в одном из включенных исследований по литию действительно изучалась мания с недостаточными результатами, о которых сообщалось в мета‐анализе, и обследовано было только 7 пациентов)

Одно исследование с литием (34 пациента) и одно с вальпроатом (68 пациентов) были подвергнуты мета-анализу на предмет общего эффекта впечатления, и даже для лечения депрессии были проанализированы только два исследования с литием (49 пациентов) и одно с вальпроатом (68 пациентов; второе исследование с вальпроатом было исключено из-за высокого RoB). В отношении ламотриджина было меньше неопределенности, поскольку были объединены три исследования, хотя в них по-прежнему участвовало всего 75 человек.

3.4. Быстрый цикл по сравнению с обычным течением; различия в реакции на лечение

Более слабый ответ при БЦ БАР по сравнению с пациентами, не занимающимися быстрой ездой на велосипеде, не был бы неожиданным, учитывая природу этого заболевания и предыдущие данные как для отдельных методов лечения, например, ссылка, так и для всего спектра лекарств от БАР из включенных нами исследований, включавших как участников, так и не имеющих быстрые циклы (независимо от методов лечения), в 4 сообщалось о худшем ответе у тех, у кого быстрый цикл, в 9 были выявлены незначительные различия между участниками, занимающимися быстрой ездой на велосипеде, и не участвовавшими в быстрой езде на велосипеде, и в 1 исследовании был обнаружен лучший ответ у пациентов с быстрой ездой на велосипеде (на литий и венлафаксин). Методы лечения / результаты в исследованиях, в которых сообщалось о худшем исходе в подгруппах БЦ БАР по сравнению с подгруппами, не использующими быструю езду на велосипеде, были: 1) при мании после оланзапина и вальпроата 2) маниакальные симптомы после циталопрама 3) депрессия после приема оланзапина (с флуоксетином и без него) и плацебо и 4) мания после приема кветиапина и плацебо. Другое исследование выявило значительное преимущество кветиапина перед плацебо у участников. 

Может иметь место эффект продолжительности, когда люди с БЦ БАР хуже реагируют на долгосрочное, но не обязательно краткосрочное лечение, и мы не смогли получить достаточных доказательств для подтверждения этого, хотя наши результаты включали одно сообщение о том, что некоторые результаты приема оланзапина были лучше в краткосрочной перспективе и хуже в долгосрочной перспективе у людей с БЦ БАР по сравнению с БАР, не имеющих быстрых циклов. Был указан общий эффект продолжительности, с более длительные исследования с наименьшими размерами эффекта, за которыми следуют более короткие исследования, но, как указано выше, это носит лишь ориентировочный характер и требует большей доказательной базы для детального изучения. Мы признаем, что при разделении краткосрочных, среднесрочных и долгосрочных исследований (<6 недель, 6-51 неделя, 52 + недели) используются несколько произвольные сроки, особенно широкий диапазон для исследований, которые не были конкретно краткосрочными или долгосрочными.

3.5. Сильные стороны и ограничения

Это крупнейшее обобщение эффективности лечения для людей с БЦ БАР. Сильной стороной являются широкие критерии включения: мы включали немедикаментозную, а также фармакологическую терапию, и мы рассматривали исследования с участием участников с БЦ / без БЦ, где это было возможно (т. e. если участники БЦ БАР составляли большинство выборки и / или если имелись показания к эффективности конкретно для БЦ БАР).

Ключевым недостатком инклюзивности является повышенная гетерогенность. Это было в некоторой степени преодолено нашим углубленным рассмотрением потенциальных подгрупп и источников гетерогенности. После удаления отдаленных исследований (например, когда у пациентов не было значимых симптомов на исходном этапе) мы наблюдали снижение гетерогенности, которая не была значительной в 10 из 12 проведенных анализов на уровне класса. Такой подход к мета‐анализу чувствительности был признан подходящим в тех случаях, когда исследования методологически различаются. Одним из исследованных источников гетерогенности было то, что некоторые участники c быстрым циклом были включены в первоначальный анализ, и это изменило гетерогенность мета-анализа только в одном из пяти протестированных исследований. Можно утверждать, что включение некоторых лиц без быстрого цикла, даже несмотря на это, является слабым местом нашего анализа, но это было решено для того, чтобы максимизировать данные, которые могли быть включены в случаях, когда это не влияло на размеры нашего эффекта. Это было связано с нашим пониманием риска предвзятости, введенного в мета‐анализ из-за того, что не были включены все соответствующие доступные данные.

В других отношениях обзор был менее всеобъемлющим; решение включить только рандомизированные контролируемые исследования было принято, чтобы свести к минимуму предвзятость и методологическую неоднородность и, в частности, не преувеличивать масштабы эффекта. Другим фактором, который, как сообщалось, увеличивает масштабы эффекта и который обычно не учитывается при оценке риска предвзятости, является потенциальная предвзятость (например, финансирование исследований фармацевтическими производителями). Примерно в половине включенных в исследование исследований было указано на потенциальную предвзятость, и это отличалось в зависимости от категории вмешательства; исследования, посвященные антидепрессантам и стабилизаторам настроения, имели потенциальную предвзятость в трети исследований, в то время как этот показатель составлял 57% исследований, изучавших несколько классов (что могло усилить эффекты между лечениями) и 100% исследований антипсихотических препаратов. Хотя мы не можем сделать вывод о каком‐либо влиянии, которое это могло оказать в мета-анализах, это еще больше ограничивает доказательную базу, по крайней мере, для мании, где атипичные антипсихотики были единственным хорошо изученным классом методов лечения.

Примечательно, что большинство включенных исследований специально не тестировали лечение БЦ БАР, и многие данные получены из вторичных анализов. Хотя мы провели ручной поиск, чтобы максимизировать полученные доказательства, мы не смогли формально оценить возможность предвзятости публикаций, которая может завышать истинный размер эффекта. Другие ограничения достоверности наших выводов включают недостаточную представленность некоторых регионов земного шара, при этом большинство доказательств собрано в Северной Америке, и даже внутри страны ‐ выборки вряд ли будут действительно репрезентативными для местной демографии.

Там, где в исследованиях сообщалось о результатах в несколько разных временных периодов, мы включили результаты в последний момент времени после окончания лечения. Этот подход был выбран для приоритизации долгосрочных результатов, что особенно важно с учетом клинического течения БЦ БАР. Однако это могло привести к тому, что краткосрочные быстрые эффекты лекарств были недостаточно представлены.

Мы рассмотрели модифицированный подход к анализу с намерением лечить (ITT) как эквивалентный полному анализу ITT, при котором из анализа исключалось несколько участников, обычно только в тех случаях, когда невозможно получить какую-либо информацию об их состоянии после исходного уровня. исключение более 5% участников, несмотря на заявления ITT / mITT, привело к несколько более высокому риску оценки предвзятости, а использование более полного анализа было закодировано как существенно высокий риск предвзятости. Однако наш предварительный выбор 5% в качестве порогового показателя исключения можно считать произвольным.

С методологической точки зрения мы подчеркиваем, что текущие методы, используемые в рамках, а не между субъектами, проводят мета-анализы; таким образом, наши анализы не допускают прямых сравнений между группами, и наши размеры эффекта включают множество факторов, связанных со временем, таких как естественное восстановление. Это было законно раскритиковано, но при такой небольшой доказательной базе, как эта, использование мета‐анализа до и после не только позволило шире включить доступные данные (например, исследования без общего компаратора) и позволило указать на большее количество эффектов вмешательств. Кроме того, показатели до и после эффекта имеют дополнительное преимущество в обеспечении хорошей клинической достоверности в качестве оценки величины эффектов, наблюдаемых при лечении на практике, включая как специфические для отдельного метода, так и неспецифические эффекты. Это может быть особенно применимо к группам пациентов, у которых снижены темпы выздоровления при естественном течении болезни, таком как быстрая езда на велосипеде.

Наконец, мы не смогли учесть широкий спектр продолжительной / дополнительной терапии, которую принимали участники, и конкретные комбинации могут быть особенно полезными или проблематичными. Это то, что требует дальнейшего изучения.

3.6. Переосмысление доказательств в пользу терапии БЦ БАР

При рассмотрении вопроса о лечении пациента с быстрым циклом приоритетом врача является обеспечение устойчивого ответа; четкая цель состоит в том, чтобы он больше не соответствовал критериям быстрого цикла, кроме того, предотвращал рецидивы БЦ БАР в будущем. По определению, для установления истинной ремиссии БЦ БАР потребуется наблюдение за лечением продолжительностью не менее 1 года. Это сложная задача для разработки доказательной базы, поскольку проведение долгосрочных испытаний является дорогостоящим и сопряжено с проблемами выбытия участников и последующей предвзятостью. Это ключевая причина недостаточности исследований, при этом большинство доказательств получено из ретроспективных когортных исследований, но долгосрочные испытания имеют решающее значение.  Таким образом, недостатки текущих РКИ, заключающиеся в том, что их мало и продолжительность наблюдения неадекватна, ограничивают клинически значимые выводы, которые можно сделать на основе наших результатов. Следовательно, в этом смысле необходимы инновации в дизайне клинических испытаний для повышения строгости и, как следствие, качества доказательной базы. Еще одним соображением, которое учитывают клиницисты при выборе методов лечения, является результат, и мы подчеркиваем необходимость будущих исследований, оценивающих исходы, ориентированные на пациента, которые включают психосоциальное функционирование и качество жизни в дополнение к снижению бремени эпизодов (количество эпизодов, их тяжесть и переключения).

3.7. Будущие пути и последствия

Очевидно, что выяснение оптимальных фармакологических и немедикаментозных стратегий лечения людей с БЦ БАР является клиническим приоритетом, который остается. Требуются дальнейшие исследования по всем направлениям. Наряду с расширением исследований вариантов лечения "золотого стандарта" для людей с БАР в целом (в частности, например, литий и противосудорожные препараты для лечения мании), гормональные и психологические методы лечения практически не изучены для этой группы населения. Это несмотря на доказательства того, что у людей с быстрыми циклами часто наблюдается дисфункция щитовидной железы. (хотя по крайней мере в одном обзоре была опровергнута связь между гипотиреозом и БЦ ) и дополнительный прием левотироксина, показавший многообещающие результаты в нерандомизированных исследованиях. Специфические немедикаментозные методы лечения, опробованные при БЦ БАР, должны включать психообразование)и электросудорожную терапию, которые могут оказывать стойкий профилактический эффект при БАР. Новые нейролептики (например, карипразин) и более широкий спектр антидепрессантов (например, вортиоксетин) также требуют изучения. Подчеркивается, что исследования, в которых участвуют пациенты с быстрыми циклами адекватного размера, необходимы по всем направлениям. Что касается как фармакологических, так и немедикаментозных вмешательств, будущие исследования также должны быть сосредоточены на переносимости и приемлемости методов лечения; в исследованиях, включенных в наш обзор, доступность данных конкретно для участников с быстрым циклом была низкой.

Во вводном разделе нашего обзора мы заявили, что рекомендации по лечению не содержат конкретных рекомендаций для людей с БЦ БАР. Это явно необходимо изменить, и хотя мы остро нуждаемся в расширении этой доказательной базы, наши результаты могут быть учтены при обновлении рекомендаций по ведению БАР. В отличие от национальных / международных рекомендаций, в Рекомендациях Модсли по назначению лекарств (Лондон) в настоящее время есть раздел, посвященный быстрым циклам, где они рекомендуют: 1) Всем пациентам сначала прекратить прием антидепрессантов (это не обязательно подтверждается в нашем обзоре); 2) Затем следует рассмотреть комбинации средств, стабилизирующих настроение (мы поддерживаем обещание в отношении препаратов лития и вальпроатов); 3) Следует рассмотреть возможность усиления приема средств, стабилизирующих настроение, предпочтительными препаратами, перечисленными в списке кветиапин, оланзапин и арипипразол (наши результаты в целом подтверждают это, хотя доказательства применения арипипразола при депрессии отсутствуют). Они также рекомендуют рассмотреть другие дополнительные методы лечения, включая ламотриджин (который, как мы обнаружили, был более изучен, чем другие варианты), рисперидон или тироксин (в поддержку которых мы нашли ограниченные доказательства), клозапин, леветирацетам, нимодипин или топирамат (о которых мы не выявили данных РКИ).)

В нашем центре психического здоровья и психологической помощи "Эмпатия", в шаговой доступности от метро Электрозаводская (г. Москва) и метро Новокосино (г. Реутов), работают специалисты, которые имеют большой опыт лечения психических расстройств. Мы используем самые современные и передовые методики, руководствуемся принципами доказательной медицины. Эффективная помощь и конфиденциальность сведений, составляющих врачебную тайну, гарантированы.