Следует подчеркнуть, что авторы этой классификации в основном фокусируются на стабилизации настроения, которая включает компоненты острой эффективности и поддержание этого эффекта, но не в первую очередь на профилактике, то есть защите от повторения эпизодов у пациентов с ремиссией.
Литий (LI) может быть кандидатом на роль стабилизатора настроения, который приближается к критериям обоих классов A и B, хотя его относительная эффективность в лечении острой биполярной депрессии недостаточно хорошо оценена, а результаты двойных слепых плацебо-контролируемых поддерживающих исследований противоречивы.
С появлением атипичных нейролептиков в качестве научно обоснованного лечения БАР роль противосудорожных препаратов, за исключением ламотриджина, уменьшилась, хотя в некоторых странах они по-прежнему популярны и составляют по крайней мере вторую линию лечения БАР. Карбамазепин (CBZ), окскарбазепин (OXC) и эсликарбазепин (ESL, выпускается в виде эсликарбазепина ацетата) принадлежат к семейству противоэпилептических препаратов типа дибензазепина, и считается, что все они в первую очередь действуют как блокаторы натриевых каналов и, в некоторой степени, кальциевых каналов. В то время как CBZ блокирует кальциевые каналы L-типа, OXC блокирует кальциевые каналы N- и (или) P- и (или) R-типа. CBZ традиционно считается стабилизатором настроения, по крайней мере, в смысле профилактики рецидивов, несмотря на то, что в большинстве стран он не одобрен по этому показанию. Его нейрохимические механизмы действия подтверждают это предположение. Теории о механизмах разжигания и поведенческой сенсибилизации сыграли важную роль в преобразовании противоэпилептической эффективности в потенциальные стабилизирующие настроение и профилактические свойства у пациентов с биполярным расстройством. Фундаментальные исследования также указывают на некоторую степень сходства между LI и CBZ в механизмах защиты нейронов.
В этом описательном обзоре теперь рассматриваются различные сильные и слабые стороны трех дибензазепинов CBZ, OXC и ESL для лечения и профилактики полюсов БАР, а также следует ли считать эти препараты стабилизаторами настроения в соответствии с определением Кеттера и Калабрезе.
Карбамазепин
Несколько более ранних исследований подтверждают антиманиакальные свойства CBZ. В этих контролируемых исследованиях CBZ был эффективен в режиме off-on-off, превосходил хлорпромазин, сопоставим с LI и галоперидолом и статистически не хуже VPA (Вальпроевой кислоты). Добавление CBZ к галоперидолу превосходило галоперидол плюс плацебо у небольшого числа пациентов с возбужденным психозом. Последнее открытие представляется сомнительным до сих пор, поскольку другие исследователи наблюдали ухудшение психоза при сочетании галоперидола с CBZ, скорее всего, из-за индукции изоферментов цитохрома P450 2D6 и 3A4, что приводило к заметному снижению уровней галоперидола в плазме крови.
Были выявлены три рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования с использованием терапии CBZ у пациентов с биполярным расстройством в различных острых фазах БАР. В двух из этих исследований были обследованы пациенты с острой манией и смешанными расстройствами (согласно DSM-IV) и они продолжались в течение 3 недель. Отдельный анализ двух идентичных исследований, а также комбинированный анализ продемонстрировали превосходство CBZ в отношении первичного (снижение YMRS от исходного уровня до конечной точки, а также несколько вторичных исходов). Следует отметить, что первое исследование также показало улучшение симптомов депрессии у пациентов смешанного типа. Третье исследование длилось 12 недель и в нем сравнивались только CBZ и CBZ плюс лечение травами (free and easy wanderer (FEW)) с плацебо у 92, 96 и 47 китайских пациентов, соответственно, которые в настоящее время страдали от депрессивной или маниакальной фазы. В соответствии с двумя предыдущими контролируемыми исследованиями, монотерапия CBZ привела к значительно большему улучшению маниакальных симптомов на 2-й неделе до конечной точки по сравнению с плацебо (PLC). Монотерапия CBZ также дала значительно более высокие показатели клинического ответа, чем плацебо при мании (87,8% против 57,1%, р = 0,012).
Три контролируемых, но методологически ограниченных и сомнительных исследования указали на возможный антидепрессивный эффект CBZ у пациентов с биполярным расстройством. Первые доказательства получены из исследования off-on-off , в котором сообщалось о 13 пациентах с депрессией, 4 из которых показали хороший общий и 1 умеренный антидепрессивный ответ на CBZ, и анализа подгрупп контролируемого исследования Zhang et al. Как CGI-S депрессии, так и частота клинического ответа были значительно выше при CBZ, чем при плацебо при биполярной депрессии (63,8% против 34,8%, p = 0,044) и мания (87,8% против 57,1%, р = 0,012). Сохранение антиманиакальной и антидепрессивной эффективности наблюдалось при продлении исследования на 26 недель. Однако недавний сетевой мета-анализ, который включал исследование Zhang et al. в качестве единственного контролируемого исследования CBZ, назвал CBZ неэффективным в отношении первичных результатов эффективности (ответа и частоты ремиссий) при лечении биполярной депрессии. При непосредственном сравнении CBZ с плацебо отношение шансов на ответ составило 2,01 и на ремиссию 0,90.
Было проведено несколько натуралистических и контролируемых испытаний для оценки эффективности CBZ в долгосрочном поддержании или профилактике биполярных эпизодов. Ранние исследования не проводились в соответствии с современными методологическими стандартами и были довольно разнородными по дизайну; таким образом, мета аналитическое сравнение CBZ с LI в качестве профилактического лечения не дала окончательных результатов. Итак, нам нужно более внимательно изучить отдельные испытания, чтобы составить представление о полезности CBZ при поддерживающем лечении биполярного расстройства.
Отслеживая униполярных и биполярных пациентов (n = 24) в течение трех лет, Балленджер и Пост первыми предположили, что CBZ может быть полезен для профилактического лечения БАР. Из пациентов с биполярным расстройством в их исследовании у двух пациентов с острой депрессией и двух пациентов с маниакальным расстройством улучшился и сохранился ответ. То же самое было верно для одного пациента с быстрым циклическим биполярным расстройством и одного пациента с рецидивирующей униполярной депрессией. Еще у трех пациентов были получены доказательства частичного профилактического эффекта.
В годичном очном контролируемом плацебо исследовании с участием 22 пациентов было обнаружено, что CBZ эффективен у 60% пациентов (по сравнению с 22,2% при плацебо) . Профилактический эффект CBZ в отношении новых маниакальных эпизодов казался очевидным, тогда как эффективность CBZ в предотвращении депрессивных эпизодов не могла быть оценена из-за небольшого размера выборки и ограниченного числа депрессивных эпизодов во время исследования.
Уоткинс и соавт. изучили 37 пациентов с аффективными расстройствами, получавших в среднем 20 месяцев LI или 16 месяцев CBZ. К сожалению, только у 20 пациентов было биполярное расстройство. С сегодняшней точки зрения методология была довольно сложной и сомнительной. Первичным результатом было время ремиссии, составленное ретроспективно из времени от последнего эпизода до исходного уровня и двойного слепого проспективного лечения CBZ или LI до появления нового эпизода. В этом непосредственном исследовании LI был значительно лучше в отношении времени до рецидива, чем CBZ. К сожалению, в отчете не представлено подробных результатов о пациентах с биполярным расстройством в этом исследовании или о полярности аффективных рецидивов.
Сорок участников двойного слепого рандомизированного 6-недельного острого исследования, в котором пятьдесят четыре пациента с манией получали либо CBZ, либо LI (по 27 человек), находились под наблюдением в течение 12 месяцев поддерживающего лечения. Из 20 пациентов, получавших CBZ, у 4 был рецидив мании и у 1 - депрессии, по сравнению с 9 из 20 пациентов, получавших LI, при этом у 6 пациентов развилась мания, у 1 -депрессия и у 2 - смешанное состояние. Общий результат был признан удовлетворительным для девяти пациентов, получавших CBZ, и пяти, принимавших LI. У пациентов с CBZ наблюдалось незначительное улучшение по всем показателям в течение периода наблюдения и несколько меньшее количество депрессивных эпизодов.
Еще одно 12-месячное двойное слепое исследование CBZ vs. LI была проведена 31 пациенту, у всех которых ранее был стабильный прием LI. Пятнадцать пациентов были переведены на CBZ, а шестнадцать остались на LI. Не было статистически значимой разницы в отношении количества рецидивов мании или депрессии за период наблюдения (восемь на LI, шесть на CBZ). Важно отметить, что у всех пациентов, кроме одного, которые были переведены с предыдущего лечения LI на CBZ, произошел рецидив в течение первых 4 недель. Таким образом, эти рецидивы могут быть в основном вызваны отменой LI и должны интерпретироваться с осторожностью в отношении профилактической эффективности CBZ. Кроме того, тяжесть аффективных рецидивов была сходной в обеих группах. Интересно, что только у одного пациента в каждой группе развились тяжелые депрессивные симптомы, тогда как у шести пациентов, получавших LI, и у четырех пациентов, получавших CBZ, развились тяжелые маниакальные симптомы. Это несколько противоречит предполагаемой тенденции LI к большей защите от маниакальных рецидивов и может быть связано с предвзятостью отбора пациентов, в основном склонных к мании, в это исследование.
Симхандл и соавт. опубликовали рандомизированное, но открытое профилактическое исследование CBZ с низким или высоким уровнем в сыворотке крови по сравнению с LI как у униполярных, так и у биполярных пациентов. Через 2 года 58 из 84 пациентов завершили исследование без каких-либо видимых различий в общей эффективности профилактического лечения. Однако у пациентов с униполярной депрессией не наблюдалось уменьшения продолжительности эпизодов с низкими уровнями CBZ (но с высокими уровнями CBZ и LI). Из 58 пациентов, завершивших исследование, у 7 пациентов с низким уровнем CBZ, у 9 с высоким уровнем CBZ и у 7 с LI произошел рецидив, а у 8 (4 с низким уровнем CBZ, 2 с высоким уровнем CBZ и 2 LI) пришлось госпитализировать. Рассматривая биполярную (n = 36) и униполярную подгруппы (n = 22) отдельно и сравнивая период за 2 года до и 2 года на профилактическом лечении, было отмечено явное снижение числа и продолжительности эпизодов (общих, маниакальных и депрессивных) и числа госпитализаций с CBZ в биполярной группе, без видимых различий между LI и CBZ.
Деникофф и соавт. сравнили профилактическую эффективность LI, CBZ и комбинации и попытались определить возможные клинические маркеры ответа.Пятьдесят два амбулаторных пациента с биполярным расстройством были случайным образом распределены в двойном слепом исследовании на запланированное 1-летнее лечение LI или CBZ, переход на противоположный препарат на второй год, а затем на третий год на комбинацию. Из оцениваемых пациентов 13 (31,0%) из 42 не смогли завершить полный год терапии LI из-за недостаточной эффективности (4 из-за нового маниакального эпизода, 9 из-за депрессии), 13 (37,1%) из 35 отказались от CBZ в течение первого года из-за недостаточной эффективности (7 из-за нового маниакального эпизода, 6 из-за депрессии) и 7 (24,1%) из 29 отказались от комбинированной терапии из-за недостаточной эффективности. Процент оцениваемых пациентов, у которых наблюдалось заметное или умеренное улучшение по шкале клинического глобального впечатления (CGI), составил 33,3% при LI, 31,4% при CBZ и 55,2% при комбинированном лечении, что являлось четкой тенденцией, но существенно не отличалось между группами. По ряду показателей LI был более эффективен, чем CBZ, в профилактике мании (количество случаев отсева из-за недостаточной эффективности, процент времени маниакальности, количество дней до первого маниакального эпизода), но все методы лечения были более эффективными при ретроспективном сравнении с годом, предшествовавшим началу исследования. Автор также искал корреляты и предикторы ответа на различные виды лечения. Слабая реакция на CBZ была связана с тем, что между появлением первых симптомов и началом исследования прошло более 10 лет, а в анамнезе наблюдались быстрые циклы.
Окскарбазепин
Хотя карбамазепин часто применяется у пациентов, не переносящих CBZ, научных доказательств эффективности при БАР для OXC значительно меньше, чем для CBZ.
Большая часть работы по OXC при БАР, особенно при острой мании, была выполнена Emrich et al. в начале 1980-х годов. Противоманиакальный эффект OXC оказался сопоставимым с эффектом VPA в этих ранних исследованиях. В двойном слепом сравнительном исследовании с галоперидолом, проведенном Мюллером и Столлом, не наблюдалось разницы в эффективности между OXC и галоперидолом. Это впечатление также было подтверждено другим исследованием Эмриха. При аналогичной эффективности переносимость OXC была значительно лучше, при этом частота побочных эффектов в группе галоперидола была в 3,5 раза выше по сравнению с группой OXC. Эти исследования также были всесторонне рассмотрены Дитрихом и соавт. Впоследствии исследование, проведенное Hummel et al, предоставило дополнительные подтверждающие доказательства противоманиакальной эффективности OXC с использованием схемы включения-выключения. В этом исследовании монотерапия OXC была эффективна только у пациентов с манией легкой или умеренной степени (оценка Young Mania Rating Score (YMRS) < 25), но не у пациентов с тяжелой манией.
До сих пор не сообщалось о контролируемых исследованиях OXC при биполярной депрессии. Ретроспективный обзор диаграммы, проведенный Ghaemi et al., предполагает, что OXC может обладать легкой или умеренной эффективностью у пациентов с биполярной депрессией. В краткосрочном исследовании сообщалось, что дополнительная терапия OXC эффективна не только при лечении мании, но и при лечении острой биполярной депрессии. Бенедетти и коллеги провели долгосрочное (8 недель острого лечения с последующим наблюдением от 4 до 12 месяцев) открытое дополнительное исследование у четырех пациентов с манией, восьми пациентов с биполярной депрессией и восьми пациентов с эпизодом смешанного индекса: 61% соответствовали критериям ответа в соответствии с их оценками CGI на 8 неделе, и значительная часть (66,3%) участников 8-недельного исследования сохраняли удовлетворительную стабилизацию настроения во время наблюдения. Однако впечатление об антидепрессивном эффекте OXC до сих пор не было подтверждено контролируемыми исследованиями.
Для поддержания БАР в 2008 году мета анализ выявил два исследования, которые, однако, не были квалифицированы как достаточные и методологически строгие доказательства. Кабрера и коллеги провели сравнительное исследование против LI в течение 16 месяцев, однако, у небольшого числа пациентов (n = 19). Wildgrube провели аналогичное 31-месячное исследование поддерживающего лечения при БАР и шизоаффективном расстройстве. Результаты обоих исследований указали на уменьшение как маниакальных, так и депрессивных рецидивов при OXC. Дополнительные доказательства эффективности поддерживающего / профилактического лечения получены из серии случаев и открытых исследований. Муньос исследовал стабилизирующий настроение эффект OXC 300-2400 мг / сут в качестве дополнительного лечения в течение 12 недель. Улучшение в соответствии с заранее определенными критериями наблюдалось через 3 недели у 71% пациентов, вошедших в это исследование с маниакальным расстройством, и у всех пациентов, вошедших в это исследование с депрессией, при этом 60% респондентов из группы с маниакальным расстройством оставались эутимичными в течение оставшихся 9 недель исследования, а все респонденты из группы с депрессией оставались стабильными до конца этого исследования. Наср и Каспер (2002) провели дополнительный открытый, но проспективный обзор у 87 пациентов с расстройствами настроения, включая 28 пациентов с БАР. При добавлении OXC у всех пациентов наблюдалось значительное улучшение показателя тяжести заболевания по шкале CGI. Наибольшее улучшение наблюдалось у пациентов с биполярным расстройством II типа с преобладающей враждебностью. В исследовании Рейнштейна 57 пациентов с биполярным или шизоаффективным расстройством были стабилизированы с помощью VPA. Половина из них была переведена на OXC после 10 недель лечения и наблюдалась еще 10 недель. По сравнению с пациентами, продолжающими принимать VPA, стабильность настроения сохранялась в той же степени. В качестве вторичного результата было отмечено, что 47% пациентов, получавших VPA, прибавили в весе по сравнению только с 26% пациентов, получавших OXC, и значительная часть (70%) пациентов похудела после перехода с VPA на OXC.
Многообещающие результаты этих ранних, в основном открытых исследований побудили Виету и коллег провести рандомизированное, контролируемое PLC профилактическое исследование добавления окскарбазепина к LI. Основной переменной эффективности была продолжительность периода ремиссии, оцениваемая с помощью YMRS и шкалы оценки депрессии Монтгомери–Асберга (MADRS). Результаты лечения пациентов, получавших окскарбазепин, существенно не отличались (p = 0,315) от результатов лечения пациентов, получавших ПЛК, в течение 1 года наблюдения. Однако авторы описали тенденцию к профилактической эффективности в отношении рецидивов депрессии и значительный положительный эффект в предотвращении импульсивности. Однако недавний мета аналитический повторный анализ этого исследования продемонстрировал профилактический эффект LI плюс OXC с сильной тенденцией не только к предотвращению нового депрессивного эпизода, но и против новых маниакальных, гипоманиакальных или смешанных эпизодов.
В заключение, имеются некоторые доказательства острого противоманиакального эффекта OXC, по крайней мере, у пациентов с легкой и умеренной манией, но, вероятно, не у тяжелобольных пациентов. Данные о лечении биполярной депрессии практически отсутствуют, а в отношении профилактической эффективности недостаточны, но могут быть многообещающими. Согласно критериям Кеттера и Калабрезе, OXC, подобно CBZ, скорее относится к препарату класса А, хотя доказательная база слабее, чем при CBZ. Однако OXC может быть потенциальным препаратом-кандидатом для пациентов, которые ранее хорошо реагировали на CBZ, но имели проблемы с переносимостью или лекарственными взаимодействиями при комбинированном лечении.