Механизм действия габапентиноидов
Было описано несколько других мест действия, таких как NMDA-рецепторы и натриевые каналы, но доказательства ограничены. Хотя оба препарата всасываются путем облегченного транспорта через системные переносчики L-нейтральных аминокислот, прегабалин быстро и полностью всасывается с пиковыми концентрациями в плазме в течение 1 ч, в отличие от 3 ч с габапентином. В отличие от габапентина, абсорбция прегабалина не является насыщаемой, с линейным фармакокинетическим профилем и меньшей вариабельной биодоступностью. Хотя пиковые концентрации габапентиноидов в плазме достигаются в течение 1-3 часов, пиковые концентрации спинномозговой жидкости (СМЖ) могут занимать значительно больше времени, со средним временем 8 часов. Они не влияют на концентрацию спинальных нейротрансмиттеров глутамата, норадреналина, вещества P и пептида, связанного с геном кальцитонина. Они не метаболизируются печенью и выводятся почками с периодом полувыведения 6 ч.
Влияние на нейроны DRG
Считается, что габапентиноиды оказывают свое действие путем ингибирования кальциевых токов. Наблюдалось умеренное ингибирование кальциевых токов в нейронах среднего размера и изолектина B4 (IB4) отрицательных DRG нейронов (нейроны малого размера, которые экспрессируют нейропептиды, проецирующиеся на пластинки I и II) после длительной инкубации. Острое применение низких концентраций Mn2+, который является глобальным блокатором VGCC, был значительно более эффективным, чем габапентиноиды, при ингибировании кальциевых токов в нейронах DRG. Если классический механизм верен, Mn2+ должен был быть еще более эффективным в подавлении синаптической передачи в дорсальном роге. Однако эффективность была обращена вспять в спинном роге. Габапентиноиды подавляли возбуждающую синаптическую передачу в нейронах желатинозной субстанции, тогда как Mn2+ не возымело никакого эффекта. Очевидно, что умеренное влияние габапентиноидов на кальциевые токи в нейронах DRG само по себе не может объяснить его способность снижать общую возбудимость дорсального рога. Таким образом, снижение высвобождения нейротрансмиттеров из-за габапентина не полностью связано с уменьшением притока кальция в пресинаптические нервные окончания.
Габапентиноиды обладают антиаллодиническим, а не анестезирующим действием, поскольку не все нейроны DRG чувствительны к габапентионоидам.Они преимущественно воздействуют на нейроны среднего размера, связанные с волокнами Aδ, которые часто связаны с ноцицептивной передачей, и на малые нейроны IB4-, при полном отсутствии влияния на крупные нейроны и нейроны IB4+. Нейроны среднего размера и нейроны IB4– проецируются на возбуждающие нейроны в желатинозной субстанции, тогда как крупные нейроны, связанные с волокнами Aβ и нейронами IB4+, проецируются на тормозные нейроны.
Спонтанное возбуждение поврежденных сенсорных нейронов, опосредованное потенциал-зависимыми постоянными натриевыми токами, участвует в возникновении нейропатической боли. Габапентин уменьшал амплитуду резонанса и упразднял подпороговые колебания мембранного потенциала нейронов DRG А-типа в модели хронического сжатого ганглия дорсального корешка.
Последствия для прямой активности нейронов
Последствия могут быть связаны с прямой доставки α2δ к местам высвобождения нейротрансмиттеров. α2δ и β субъединицы могут влиять на плотность тока канала HVA за счет увеличения экспрессии пор, образующих субъединицы α1. Габапентиноиды, применяемые хронически, могут уменьшить приток кальция, подавляя прямой трафик α2δ и кальциевые каналы к плазматической мембране. Это может объяснить значительное влияние на возбудимость дорсального рога, несмотря на умеренное воздействие на нейроны DRG. Длительная продолжительность, необходимая для действия габапентиноидов внутри, может быть объяснена как следствие времени, необходимого для транспортировки недавно синтезированных порообразующих единиц к терминалям в дорсальном роге. Однако ясно, что снижение экспрессии кальциевых каналов HVA на нервных окончаниях может не иметь значения, поскольку их блокада Mn2+ очень мало влияет на высвобождение нейротрансмиттеров.
Транспортировка белка в тело может быть изучена путем препятствия транспортировке с помощью нервного участка или лигирования. Белки, которые накапливаются в месте обструкции, затем могут быть изучены. Было обнаружено, что δ-1 накапливается проксимальнее участка перевязки спинномозгового нерва (SNL), но не является исключительно пресинаптическим. Он был обнаружен как в центральных, так и в периферических терминалях, и это увеличивалось в течение нескольких дней после лигирования, что позволяет предположить, что они транспортируются к этим терминалам из места их производства в клеточных телах DRG. Повышенные концентрации α2δ-1 в дорсальном роге важны для развития нейропатической боли. Хроническое лечение этих животных, перевязанных спинномозговыми нервами, прегабалином, оказало значительное антиаллодиническое действие. Это уменьшило накопление α2δ-1 на сайте SNL, в восходящих аксонах DRG fasciculus gracilis и снижал повышенные концентрации α2δ-1 в пресинаптических терминалях нейронов DRG в дорсальном роге спинного мозга. Однако это никак не повлияло на повышение регуляции α2δ-1 в нейронах DRG. Это указывает на то, что антиаллодинические эффекты in vivo хронических габапентиноидов являются результатом ингибирования антероградного трафика α2δ-1, тем самым ингибируя высвобождение нейротрансмиттеров.
Сокращение масштабов прямой активности α2δ с габапентином может быть следствием ингибирования его Rab11-зависимой рециркуляции.Rab11 участвует в регуляции рециркуляции эндоцитозированных белков. Ингибируя рециркуляцию α2δ в нейронах, габапентин может снижать экспрессию кальциевых каналов плазматической мембраны на пресинаптических терминалях. Однако интратекальное введение прегабалина оказывало анальгезирующее действие, но не ингибировало накопление α2δ-1 на первичных афферентных терминалях после повреждения периферических нервов у крыс. Это отсутствие α2Накопление δ-1 может быть результатом снижения концентрации лекарственного средства в местах воздействия при интратекальном введении по сравнению с системным введением. Транспорт комплексов α1:α2δ-1-субъединиц к поверхности клетки зависит от β-субъединиц и может зависеть от действия габапентиноидов на подтип β4
Влияние на сайты высвобождения нейротрансмиттеров
α2δ увеличивает плотность кальциевых каналов HVA в местах высвобождения и способствует усилению экзоцитоза. Этот усиленный эффект наблюдается при снижении Ca2+ приток, указывающий на то, что повышенные концентрации α2δ позволяют синапсам более эффективно использовать Ca2+ вход для высвобождения нейротрансмиттера. Действия прегабалина были ослаблены у нокаутированных мышей, у которых отсутствовал белковый синтаксин 1А, компонент механизма высвобождения синаптических везикул, что указывает на то, что синтаксин 1А необходим для того, чтобы прегабалин оказывал свои полные пресинаптические ингибирующие эффекты. Таким образом, ингибирующие эффекты можно объяснить прерыванием способности α2δ облегчать взаимодействие кальциевых каналов HVA с сайтами высвобождения нейротрансмиттеров. α2δ-опосредованное нарушение синаптической передачи ослабляется габапентиноидами.
Влияние на тромбоспондин
Астроциты участвуют во многих нейронных механизмах, в том числе в образовании новых синапсов. Тромбоспондины, полученные из астроцитов, участвуют в пресинаптической пластичности благодаря своему действию на α2δ-1, привязавшись к своему домену фактора фон Виллебранда. Габапентин может ингибировать образование возбуждающих синапсов, блокируя связывание тромбоспондина с α2δ-1. Маловероятно, однако, что медленный процесс синаптогенеза способствует быстрому воздействию габапентиноидов. Напротив, габапентин обращал вспять невропатическую боль после интратекальной инъекции тромбоспондина-4 (TSP4) с возвращением порога отмены к контрольным концентрациям в течение 24 часов. Быстрые эффекты могут быть результатом вмешательства в процессы, зависящие от взаимодействия TSP4 и кальциевых каналов, которые могут быть ключевыми еще до долгосрочных изменений, таких как синаптогенез. Повышенный TSP4 способствует гиперчувствительности за счет снижения экспрессии HVA и усиления LVA в нейронах DRG.
Влияние на нисходящую серотонинергическую фасилитацию, нисходящее торможение и корковые механизмы
Некоторые из анальгетических эффектов опосредованы модуляцией нисходящих путей. Повышенная нисходящая серотонинергическая фасилитация на спинальные рецепторы 5HT3 связана с развитием боли. Антиноцицептивные эффекты габапентиноидов блокировались предшествующим введением блокаторов серотониновых рецепторов и селективной абляцией поверхностных нейронов дорсального рога, экспрессирующих рецептор нейрокинина-1 для вещества Р. Эти нейроны проецируются на нисходящие серотонинергические пути ствола мозга, которые повышают возбудимость позвоночника. Активация спинальных 5-HT3-рецепторов у нормальных животных позволила габапентину ингибировать нейронные реакции там, где ранее он был неэффективен. Габапентин индуцирует высвобождение глутамата из астроцитов в locus coeruleus, который является основным местом синтеза норадреналина. Анальгетический эффект габапентина при нейропатической боли в модели SNL крысы был снижен из-за подавления переносчика глутамата-1 астроглии в locus coeruleus, который уменьшал спинальное норадренергическое ингибирование, но был отменен пероральным вальпроатом, который является ингибитором гистондеацетилазы.
Влияние габапентиноидов на аффективный компонент боли может объяснить некоторые анальгетические эффекты. Позитронно-эмиссионная томография показала, что обезболивающий эффект опосредован подавлением медиальной префронтальной коры, области мозга, участвующей в аффективной реакции на боль, с обширными связями с лимбической системой. Супраспинальные механизмы, модулирующие аффективно-мотивационные качества боли, требуют задействования корковых эндогенных опиоидных цепей, которые активируют мезолимбическую систему вознаграждения, участвующую в мотивационных аспектах болевого поведения.
Влияние на транспорт глутамата
Глутамат, высвобождаемый при возбуждающей стимуляции, может накапливаться внеклеточно и вызывать эксайтотоксичность. Его концентрации регулируются быстрым удалением возбуждающими переносчиками аминокислот (EAAT). Глиальные клетки поглощают глутамат, который метаболизируется в глутамин глутаминсинтазой и транспортируется обратно к нейронам для пополнения глутамата на пресинаптической мембране. Подтипы EAAT1 и EAAT2 более широко распространены в нейрональной ткани и отвечают за большую часть поглощения глутамата, сниженная экспрессия которого способствует развитию нейропатической боли. Все подтипы экспрессируются в постсинаптических мембранах дорсального рога. EAAT3, однако, менее распространен по сравнению с другими подтипами и может действовать, влияя на метаболизм глутамата, а не на нейротрансмиссию.Прегабалин повышал активность EAAT3 в EAAT3-экспрессирующих ооцитах дозозависимым образом, что указывает на то, что он может работать, усиливая его транспортировку к плазматической мембране нейронов и глиальных клеток.Однако габапентин имел противоположный эффект со снижением активности EAAT3 в аналогичной модели. Это несоответствие может быть связано с длительностью воздействия препарата. Ооциты подвергались воздействию прегабалина в течение 72 ч в отличие от 3 мин габапентина.
Временной ход действия габапентиноидов
Действия габапентиноидов при нейропатической боли развиваются в ходе эксперимента в течение нескольких часов, но быстро развиваются в живом организме. Вероятное объяснение заключается в том, что исследования часто проводятся на нетравмированных животных, тогда как исследования в живом организме проводятся на животных с нервными повреждениями, где α2δ-1 уже подвергнут повышенному регулированию. Эффекты, вероятно, выражены с повышенной экспрессией α2δ-1 субъединица с более высокой скоростью оборота канальных комплексов, которые могут быть более уязвимы к габапентиноидам. Быстрые эффекты in vivo могут быть результатом быстрого внутриклеточного поглощения нейронов, которое отсутствует в ходе эксперимента. Нейроны желатинозной субстанции, полученные после острого внутрибрюшинного введения габапентина в живом организме в модели хронического сужения, были менее возбудимыми. Быстрые эффекты могут быть результатом воздействия на нисходящие серотонинергические и норадренергические пути и корковые механизмы, которые могут быть не связаны с повышением экспрессии α2δ-1
