Было выявлено тринадцать исследований. Убедительные доказательства подтверждают полезность в профилактике рецидивов, особенно рецидива депрессии, у стабилизированных пациентов. Некоторые данные свидетельствуют об эффективности при острой биполярной депрессии, но полученные данные противоречивы. Существует мало или вообще нет убедительных доказательств в поддержку эффективности при острой мании, униполярной депрессии или БАР с быстрой цикличностью. В нескольких контролируемых исследованиях оценивалась LTG у пациентов с биполярным расстройством II типа или у детей. Показания к безопасности, переносимости и приемлемости для пациента относительно благоприятные, при условии медленного увеличения дозы для снижения вероятности появления кожной сыпи.
Результаты
Из 2231 идентифицированной уникальной статьи 13 двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований соответствовали критериям для включения. Испытания монотерапии LTG включали два исследования у пациентов с острой биполярной депрессией и три исследования по профилактике рецидивов. Исследования по профилактике рецидивов включали одно исследование у пациентов, состояние которых стабилизировалось после недавнего депрессивного эпизода, одно исследование у пациентов, состояние которых стабилизировалось после недавнего маниакально-гипоманиакального эпизода, и одно исследование у пациентов с симптомами быстрой цикличности. Дополнительное исследование LTG включало пять исследований у пациентов с острой биполярной депрессией, два исследования у пациентов с быстрым циклом на, и два исследования по профилактике рецидивов. В четырех исследованиях участвовали только пациенты с БАР-I, в одном исследовании участвовали только пациенты с БАР-II , и другие восемь исследований включали пациентов как с БАР-I, так и с БАР-II. Из этих восьми исследований только в двух сообщалось о результатах для пациентов с БАР-I и БАР-II по отдельности. Одно исследование монотерапии и два дополнительных исследования, исследования у пациентов с острой депрессией включали смешанные выборки пациентов с биполярной и униполярной депрессией. В одном исследовании участвовали пациенты с быстроциклируемым БАР-I или БАР-II и недавним расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ. Все исследования проводились на выборках взрослых, за исключением одного исследования по профилактике рецидивов дополнительной LTG, в которое были включены только пациенты детского возраста. Продолжительность испытаний составляла от 6 до 12 недель в острых исследованиях и от 6 до 18 месяцев в исследованиях по профилактике рецидивов. Размер выборки варьировался от 23 до 463 участников. В общей сложности 873 пациента были рандомизированы для LTG. Данные об эффективности были доступны для 841 из этих пациентов (ван дер Лоос и др., сообщили данные долгосрочного наблюдения за 30 из 64 пациентов, которые были рандомизированы для LTG на начальной стадии исследования, о которых сообщили ван дер Лоос и соавт. Эти пациенты были подсчитаны только один раз). Дозировка LTG в конечной точке исследования составляла 50-500 мг / сут. Существующие препараты от биполярного расстройства в дополнительных испытаниях включали пароксетин, флуоксетин, литий, вальпроаты и кветиапин.
В дополнение к двойным слепым рандомизированным плацебо-контролируемым исследованиям было выявлено пять слепых (двойных или одиночных) рандомизированных исследований, сравнивающих LTG с препаратом активного сравнения. В четырех из этих исследований участвовали пациенты с острой депрессией лет и сравнивали LTG с комбинацией оланзапин / флуоксетин (ОФК) (n = 2), Li (n = 1) и циталопрамом (n = 1). Исследования, сравнивающие LTG с OFC и литий, были испытаниями монотерапии. Исследование, сравнивающее LTG с циталопрамом, было дополнительным испытанием у пациентов, уже получавших стабилизатор настроения первой линии. Пятым рандомизированным исследованием с активным компаратором было двойное слепое исследование монотерапии у пациентов с острой манией, в котором LTG сравнивали с литием.
Было выявлено восемнадцать открытых исследований; четыре исследования по предотвращению рецидивов, девять исследований острой депрессии и пять исследований острой мании / гипомании.
Рандомизированные контролируемые исследования
Эффективность монотерапии LTG в предотвращении рецидива у стабилизированных взрослых пациентов с БАР-I была исследована в двух спонсируемых промышленностью 18-месячных многоцентровых РКИ, в которых монотерапия LTG сравнивалась с монотерапией литием и плацебо. Выборки были "обогащены", чтобы включить только пациентов, которые переносили LTG и демонстрировали стабильность настроения в течение 8-16-недельного открытого этапа предварительной рандомизации, который включал по крайней мере 1 неделя монотерапии LTG. Все другие психотропные препараты были прекращены. Первичной конечной точкой эффективности в каждом исследовании было время до вмешательства (либо дополнительная фармакотерапия, либо электросудорожная терапия) при любом эпизоде расстройства настроения.
В первом исследовании были рандомизированы 175/349 пациентов, состояние которых стабилизировалось после маниакально-гипоманиакального эпизода с открытой LTG. Исходные характеристики пациента соответствовали, по крайней мере, умеренно тяжелому заболеванию. Дозы LTG были скорректированы между 100 и 400 мг / сут в зависимости от клинического ответа. За период наблюдения LTG значительно превосходила плацебо в увеличении времени до вмешательства при любом приступе настроения (р = 0,02) и времени до вмешательства при депрессивном эпизоде (р = 0,02). Не было различий между LTG и лития ни по времени до вмешательства при любом эпизоде настроения (p = 0,46), ни по времени до вмешательства при депрессивном эпизоде (p = 0,36). Что касается времени до вмешательства при маниакально-гипоманиакальных или смешанных эпизодах, то LTG не отличалась от плацебо (р = 0,28), и наблюдалась незначительная тенденция в пользу LTG по сравнению с LTG (р = 0,09). Среди пациентов, получавших LTG, сообщалось о 28 эпизодах расстройства настроения, требующих вмешательства, из которых 20 были маниакальными / гипоманиакальными или смешанными состояниями и восемь были депрессивными эпизодами. Наиболее частыми побочными эффектами, приводящими к отмене в открытой фазе, были сыпь (n = 17; 5%) и мания (n = 12; 3%). На рандомизированном этапе два пациента (3%) из группы LTG прекратили прием из-за мании, но отмены из-за сыпи не было.
Во втором исследовании 463 пациента были рандомизированы на LTG (50, 200 или 400 мг / сут), Ли или плацебо после стабилизации состояния на дополнительной или монотерапии LTG в течение 8-16-недельной открытой фазы после тяжелого депрессивного эпизода. Шестьдесят одному проценту пациентов ранее требовалась госпитализация в психиатрическую больницу, а у 35% в анамнезе была по крайней мере одна предыдущая попытка самоубийства. Первичный анализ эффективности был основан на объединенных данных из групп, принимавших LTG 200 и 400 мг /сут, исключая данные из группы, принимавшей LTG 50 мг /сут. Во время фазы рандомизированной монотерапии медиана (95% доверительный интервал (ДИ)) времени до вмешательства при любом эпизоде расстройства настроения составляла 93 (58-180) дня для плацебо, 170 (105 не поддающихся оценке из-за недостатка данных)) дней для Li и 200 (146-399) дней для LTG. LTG (объединенные данные для 200 и 400 мг / сут) превосходила плацебо по времени до вмешательства при любом эпизоде расстройства настроения (p = 0.029). Не было никакой разницы между LTG и литием. Вмешательства по поводу депрессии были более частыми, чем вмешательства по поводу мании, в соотношении 3:1. Анализ выживаемости Каплана–Мейера использовался для оценки отсутствия вмешательства по поводу депрессии и мании из-за недостаточного количества событий в некоторых группах лечения. По оценкам Каплана–Мейера, отсутствие вмешательства при депрессии через 1 год составило 57%, 46% и 45% для LTG, литие и плацебо соответственно, а отсутствие вмешательства при мании через 1 год - 77%, 86% и 72% для LTG, литием и плацебо соответственно. Основываясь на этом анализе, LTG превосходил плацебо по времени до вмешательства при депрессивных эпизодах (p = 0,047). Не было никакой разницы между LTG и плацебо (p = 0,339) или между литием и LTG (p = 0,125) во времени до вмешательства по поводу мании. Когда группы LTG анализировали отдельно, LTG в дозе 200 мг / сут превосходила плацебо по времени до вмешательства при любом приступе настроения (р = 0,013) и времени до вмешательства при депрессии (р = 0,028), но не по времени до вмешательства при мании. Проанализированные отдельно группы LTG в дозе 50 и 400 мг / сут не превосходили плацебо ни по одному из этих показателей. Последующий анализ данных этого исследования показал, что переход к мании был не более частым при LTG чем при плацебо в течение первых 6 месяцев. Наиболее частыми побочными эффектами, приводящими к прекращению приема во время открытой фазы, были сыпь (n = 38; 4%), мания (n = 10; 1%) и депрессия (n = 10; 1%). На рандомизированном этапе сыпь привела к прекращению приема 4% (девяти пациентов) в группах LTG. Сообщалось о четырех самоубийствах, двух во время открытой фазы, одном во время рандомизированной фазы у пациента, принимавшего LTG 400 мг / сут, и одном через 3 недели после прекращения открытой фазы.
Метаанализ объединенных данных из двух РКИ объединил большинство первоначальных результатов, но указал на значительно более длительное время до вмешательства при мании / гипомании или смешанных эпизодах с LTG по сравнению с плацебо (p = 0,034). Второй мета-анализ, в который были исключены пациенты, у которых произошел рецидив в течение 90 дней, показал, что время до вмешательства при любом эпизоде расстройства настроения оставалось значительно большим для LTG, чем при плацебо (p = 0,002).
Два более недавних исследования предоставили доказательства эффективности профилактики рецидивов при дополнительной LTG. Финдлинг с соавторами. провели плацебо-контролируемое исследование отмены у 173 педиатрических пациентов с БАР-I. Время до наступления биполярного события (TOBE), первичного результата, отслеживалось в течение 36 недель после начальной 18-недельной открытой фазы, в течение которой LTG добавлялся к существующему лечению, включающему один или два стабилизатора настроения и / или нейролептики. Пациенты были больны, по крайней мере, средней тяжести (исходный CGI-BP ≈ 4). Анализ эффективности был основан на популяции, намеревающейся лечить (ITT). На этапе I среднее (стандартная ошибка, SE) время до стабилизации составило 101 (1,6) день. На этапе рандомизированной отмены среднее значение (SE) TOBE для пациентов с депрессивными, маниакально-гипоманиакальными эпизодами и смешанным индексом состояний, соответственно, составило: LTG 155 (14,7) дней, плацебо 50 (3,8) дней; LTG 163 (12,2) дня, плацебо 120 (12,2) дней; и LTG 136 (15,4) дней, плацебо 107 (13,8) дней. Для общей популяции разница между LTG и плацебо для TOBE не была статистически значимой на основании стратифицированного логарифмического анализа (отношение рисков, ОР = 0,63; 95% ДИ = 0,38-1,03; p = 0.072). Однако регрессионный анализ Кокса, в котором учитывались индекс состояния настроения, использование антипсихотических препаратов, использование лекарств от СДВГ, возраст и пол, выявил значительно больший эффект лечения LTG по сравнению с плацебо (χ = 3,9; p = 0,047). Кроме того, стратифицированный логарифмический анализ TOBE значительно благоприятствовал LTG в подгруппе пациентов в возрасте 13-17 лет (ОР = 0,46; 95% ДИ = 0,24-0,88; р = 0,015), но не у более молодых пациентов (ОР = 0,93; 95% ДИ = 0,42–2,10; р = 0,877), а также у пациентов, не принимающих лекарства от СДВГ (р = 0,035) , но не те, кто принимал лекарства от СДВГ. Дерматологические побочные эффекты (ПЭ) были зарегистрированы у 4% пациентов на открытой фазе и у 2% на рандомизированных фазах.
Долгосрочное наблюдение за более ранним плацебо-контролируемым РКИ у пациентов с БАР-I или БАР-II и острой депрессией включило 55 респондентов в 60-недельную фазу продления, чтобы сравнить время до рецидива между группами, получившими литий или либо дополнительную LTG, либо дополнительное плацебо. После первоначального 8-недельного исследования пациентам, которые не ответили на начальную рандомизированную фазу, был добавлен пароксетин открытой формы еще на 8 недель. Во время фазы продления пациенты, которые ответили на любой из предыдущих фаз, оставались в исследовании до рецидива депрессивного или маниакального эпизода. Сообщалось, что реакция, наблюдаемая при LTG с пароксетином или без него на начальных этапах, основанная на показателях клинического глобального впечатления по биполярной версии (CGI-BP), сохранялась в течение периода наблюдения. Среднее время до рецидива, определяемое как потеря первоначального ответа на основе шкалы оценки депрессии Монтгомери-Осберга (MADRS) (снижение на 50% по сравнению с исходными показателями MADRS), было больше при LTG (10 месяцев; 95% ДИ = 1,1–18,8), чем при плацебо (3,5 месяца; 95% ДИ = 0,7–7,0). Однако формальный статистический анализ этих результатов был невозможен из-за выбранной группы наблюдения.
В дополнение к этим исследованиям были проведены два спонсируемых промышленностью РКИ с предварительным лицензированием у пациентов, страдающим быстрым циклом, только одно из которых впоследствии было опубликовано. В исследовании была представлена расширенная выборка из 182 пациентов либо с БАР-I(71%), либо сБАР-II, которые соответствовали критериям стабилизации после открытого лечения LTG. Впоследствии эти пациенты были рандомизированы для продолжения лечения монотерапией LTG или плацебо после постепенной отмены существующих сопутствующих препаратов. Дозу можно регулировать от 100 до 500 мг / сут в соответствии с индивидуальными требованиями пациента. Основным результатом было время для дополнительной фармакотерапии возникающих симптомов. Данные об эффективности были проанализированы на основе популяции ITT. За 6 месяцев время до вмешательства существенно не отличалось между группами LTG и плацебо (p = 0,177), хотя у пациентов, принимавших LTG, было значительно более длительное время выживания в исследовании, что объясняет любое преждевременное прекращение приема (p = 0,036). Медиана продолжительности жизни при LTG была на 6 недель больше, чем при плацебо (18 недель против 12 недель). Доля пациентов, у которых состояние оставалось стабильным без рецидива через 6 месяцев, также была значительно выше при LTG (41% против 26%; p = 0.03). Вторичный анализ показал больший эффект лечения у пациентов с БАР-II, чем у пациентов с БАР-I, с тенденцией к значительно большему времени до вмешательства при LTG чем при плацебо (p = 0,073), и значимую разницу между LTG и плацебо в отношении выживаемости в исследовании у пациентов с БАР-1(p = 0,015). Восемьдесят процентов пациентов, которым требовалось дополнительное медикаментозное лечение, лечились от симптомов депрессии.
