Не только мания или депрессия: смешанные состояния / смешанные признаки при детских биполярных расстройствах

1. Введение

 В настоящее время, согласно DSM-5, для эпизодов маниакальности / гипомании, соответствующих критериям спецификатора смешанных признаков, по крайней мере три депрессивных симптома должны присутствовать почти каждый день, тогда как для эпизода депрессии, соответствующего тому же спецификатору, три маниакальных / гипоманиакальных симптома должны присутствовать в течение большинства дней. Смешанные состояния были впервые описаны в Древней Греции и Римской империи (Аретей Каппадокийский, 2 век (Ἀρεταῖος)), но не имели отношения к БАР до 1899 года, когда Эмиль Крепелин (1856-1926) и его ученик Вильгельм Кристиан Якоб Карл Вейгандт  с предельной ясностью описали сущность маниакально–депрессивного расстройства. Впоследствии в первом издании DSM были классифицированы случаи с выраженным сочетанием основных проявлений мании и депрессии (смешанный тип). В последующих изданиях термин “смешанный” применялся к аналогичным понятиям. Однако особый интерес к смешанным состояниям появился в медицинской литературе в 1990-х годах, и это было сделано итальянскими исследователями  и одним армяно-американским автором. Кукопулос и его группа, в частности, еще больше продвинули смешанное состояние, включив в него возбужденную депрессию, что противоречит DSM-IV, дистанцируясь от DSM-5, и внесли свой вклад в доработку текущей концепции. Впоследствии другие исследования продемонстрировали, что клиническая картина смешанных состояний связана с более тяжелой формой BD. Согласно недавнему обзору, пациенты с сочетанием компонентов маниакально-депрессивного состояния, как правило, испытывают больше приступов настроения и больше функциональных нарушений. Кроме того, они более склонны к рецидивам, имеют меньшие интервалы между эпизодами, испытывают более быструю цикличность и имеют более высокий уровень самоубийств и сопутствующих состояний, таких как злоупотребление психоактивными веществами. Кроме того, признано, что смешанные маниакально-депрессивные проявления при БАР предсказывали более слабый фармакологический ответ.

Начало БАР обычно приходится на возраст от 15 до 35 лет, но нередко встречается и более раннее начало. Считалось, что в пожилом возрасте начало заболевания приходится в основном на взрослый возраст, но недавно стало ясно, что гораздо больше случаев начинается до конца подросткового возраста. Соответственно, у пациентов с БАР-I начало заболевания наступило в возрасте до 12 лет в 5% случаев, между 13 и 17 годами (подростковый возраст) в 28% случаев, в то время как 53% произошли в возрастном диапазоне от 15 до 25 лет, когда начало БАР достигает пика. Случаи с подростковым и взрослым началом не различаются по многим показателям и исходам, но у пациентов с детским началом развивалось больше эпизодов в год, было больше случаев БАР в семейном анамнезе и чаще проявлялась сопутствующая психиатрическая патология, чем у лиц с более поздним началом. Кроме того, при объединении случаев БАР в детском и подростковом возрасте и по сравнению с пациентами со взрослым началом, у первых симптомы проявлялись дольше, наблюдалось больше сдвигов полярности и больше смешанных симптомов. Что касается взрослых с БАР, то на самом деле у детей и подростков чаще наблюдается быстроцикличность или смешанное состояние. Смешанные состояния (или спецификатор смешанных признаков) часто встречаются у детей и подростков, не только у тех, у кого диагностирован БАР, но и у тех, у кого депрессивный эпизод. Около 65% большой выборки с депрессией, вызванной БДР или БАР, соответствовали критериям смешанного состояния, по сравнению только с примерно 35% детей и подростков, у которых была только депрессия. В одном исследовании около 40% подростков с депрессией имели БАР, и из них у 82% наблюдались смешанные состояния, что побудило авторов сделать вывод, что смешанные состояния были наиболее распространенным проявлением в этом возрасте. Эти наблюдения соответствуют клинической практике среди детских и подростковых психиатров, но все еще ожидают подтверждения. Нам неизвестно о систематическом обзоре литературы о смешанных состояниях в педиатрическом возрасте, включая данные о связанных клинических и психопатологических особенностях и реакции на фармакологическое лечение. Целью данного исследования является восполнение этого пробела путем предоставления показателей распространенности, сопутствующей патологии и клинических проявлений смешанных состояний / признаков в детском и подростковом возрасте, чтобы проинформировать врачей об имеющихся доказательствах относительно стратегий вмешательства.

2. Материалы и методы

2.1. Стратегия поиска

Чтобы изучить эпидемиологию, особенности и реакцию на лечение смешанных состояний / признаков у детей и подростков с БП, мы провели поиск в PubMed 9 февраля 2021 года, используя следующую стратегию: “смешанное состояние *” И (биполярное расстройство, настроение или аффект *) с применением следующих фильтров: Люди, Ребенок: рождение–18 лет, Новорожденный: рождение–1 месяц, Младенец: рождение– 23 месяца, Младенец: 1-23 месяца, Ребенок: 6-12 лет, подросток: 13-18 лет, Дошкольник: 2-5 лет.

2.2. Приемлемость и выбор исследования

Критерии включения включали оригинальные исследования в рецензируемых журналах, посвященные живым детям и / или подросткам с БАР и сообщающие данные о смешанных состояниях / признаках, определенных различными версиями DSM Американской психиатрической ассоциации (APA), начиная с третьего издания. Приемлемые исследования должны были сообщать оригинальные данные о пациентах со смешанными состояниями относительно их распространенности, клинического течения или психопатологии или их реакции на лечение. Допускались как продольные, так и поперечные исследования, которые могли быть ретроспективными или проспективными. Не было никаких временных или языковых ограничений в отношении выбора подходящих исследований.

Критерии исключения: Исследования исключались, если они повторяли одни и те же данные (характеризовались как “такие же, как у других”); если они проводились на взрослых пациентах (появлялись, несмотря на фильтрацию в PubMed, и были отмечены как “Взрослые” в блок-схеме “Предпочтительные пункты отчетности” для систематических обзоров и мета-анализов (PRISMA)); если в них участвовали как дети, так и взрослые, не указывая, какие симптомы к какой популяции относятся, или если они объединяли разные диагнозы, не сообщая конкретно о смешанных состояниях у пациентов с БАР (отмечены как “Объединенные” на блок-схеме PRISMA); если исследование не было сфокусировано на (помечено как “Несфокусированное” на блок-схеме PRISMA) или не было связано с предметом исследования (пометить как “Несвязанное” на блок-схеме PRISMA); если в исследованиях не были представлены данные о смешанных состояниях (помечено как "Не смешанные" на блок-схеме PRISMA); или если это были исследования на животных (несмотря на фильтрацию, с пометкой “Животное” на блок-схеме PRISMA), опросы врачей о симптомах пациентов без учета фактической популяции пациентов (отмечены как “Опрос” на блок-схеме PRISMA), посмертные исследования (отмечены как “Посмертные” на блок-схеме PRISMA), отчеты о случаях или серии (отмечены как “Случай” на блок-схеме PRISMA), статьи с мнениями, такие как редакционные статьи и письма в редактор (без данных, гипотез или наблюдений по другим опубликованным исследованиям) (помечен как “Мнение” на блок-схеме PRISMA), а также метаанализы и обзоры (помечены как “Обзор” на блок-схеме PRISMA). Последние использовались для поиска среди их ссылок возможных дальнейших приемлемых исследований.

Все авторы участвовали в отборе подходящих исследований для включения в раунды Delphi. Двух раундов было достаточно для достижения полного согласия. Мы придерживались P, приведенных в R отчетных данных для S статистических обзоров и Meta-Analyses (PRISMA) 

2.3. Извлечение и синтез данных

Данные из выбранных статей были извлечены с использованием стандартизированной электронной таблицы. Все авторы внесли соответствующие данные в сводную таблицу, и последовало взаимное сравнение при принятии решения о том, какие признаки следует сохранить. Количество лиц со смешанными признаками / смешанными состояниями было извлечено из каждого исследования, чтобы получить показатели распространенности, выраженные в процентах.

3. Результаты

Наша поисковая стратегия PubMed на вышеупомянутую дату выдала 96 записей, которые были добавлены к другим 5, полученным с помощью альтернативных стратегий, что составило в общей сложности 101 статью для оценки. Подходящие статьи охватывали период с 1995 по 2015 год.. Краткое изложение включенных статей представлено в таблице 1. Из включенных исследований пять были продольными, а шесть - поперечными. Три исследования были интервенционными, а остальные - наблюдательными. В одиннадцати включенных исследованиях участвовало 1365 пациентов, из которых 558 (40,88%) были женщинами и 807 (59,12%) - мужчинами. Их возраст варьировался от 3,5 до 20 лет (мы включили два исследования, в которых приняли участие несколько молодых людей с БАР, у которых БАР началось в подростковом возрасте). Показатели распространенности смешанных признаков / смешанных состояний в каждом исследовании представлены на рисунке 1. В целом, из пациентов с БАР  детского возраста, участвовавших в соответствующих критериям исследованиях, 55,2% имели смешанные состояния / признаки (95% доверительные интервалы от 40,1 до 70,3). Клинические и психопатологические характеристики, а также фармакологическое лечение представлены в таблице 1.

Таблица 1

Краткое изложение 11 приемлемых исследований, включенных в этот обзор, в порядке года публикации.

Показатели распространенности смешанных признаков / смешанных состояний во включенных исследованиях, от более высоких (сверху) к более низким (снизу)

Сопутствующие заболевания во всей выборке были переменными и зависели от основных направлений авторов. В первом приемлемом исследовании  коморбидность с употреблением психоактивных веществ наблюдалась в 22% случаев в течение 5-летнего наблюдения. В другом перекрестном исследовании  частота сопутствующей патологии была высокой, хотя и не указывалась у пациентов со смешанными симптомами, но во всей выборке без СДВГ (оппозиционно-вызывающее расстройство - 88%; прошлые серьезные депрессивные эпизоды - 86%; по крайней мере, два тревожных расстройства - 44%; расстройство поведения - 37%; и тиковые расстройства - 26%). Аналогичные результаты с высоким уровнем сопутствующей патологии были получены в другом исследовании, то есть при оппозиционно-вызывающем расстройстве - 100%; синдроме дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ) - 78%; фобии - 57%; тревожном расстройстве разлуки - 52%; чрезмерно опасном расстройстве - 48%; расстройстве поведения - 35%; и обсессивно-компульсивном расстройстве - 35%, и еще в одном за тот же период времени, в котором сообщалось о сопутствующих заболеваниях, приближающихся к 100% случаев. БАР с СДВГ и с 70% сопутствующей патологией с любым тревожным расстройством. Другое исследование, основанное на симптомах, появляющихся в медицинских записях, показало, что в их выборке БАР 42% страдали СДВГ, 30% - шизофренией, 25% -расстройством поведения и 18% - ПТСР. Однако совместное возникновение БАР и шизофрении маловероятно, и результаты этого исследования следует интерпретировать с осторожностью. Другое исследование было сосредоточено только на коморбидности БАР-СДВГ, сообщив, что она составила 54,6%, при этом 24% пациентов принимали стимулирующие препараты, в то время как другое, в котором изучались множественные сопутствующие заболевания, выявило, что СДВГ сочетается с СДВГ в 60% случаев, из которых у 13% было сочетание СДВГ, депрессии и тревоги. В других исследованиях вообще не сообщалось об отсутствии сопутствующей патологии, хотя и признавалось, что сопутствующая патология БАР-СДВГ является проблемой и влияет на стратегии лечения.

4. Общие выводы и обсуждение

В этом систематическом обзоре мы подтвердили то, что всегда было распространенным мнением среди клиницистов, а именно, что смешанные состояния часто встречаются у детей и подростков. Фактически мы обнаружили, что 55,2% молодых людей с БАР имели смешанные состояния / признаки. Это означает, что по крайней мере у половины детей с БАР во время мании / депрессии наблюдались симптомы противоположной полярности.

Почему смешанные состояния / признаки так часто встречаются у детей и подростков? Одним из факторов, который может лежать в основе такой высокой распространенности, может быть нарушение эмоциональной регуляции. Нарушение регуляции эмоций определяется трудностями в мониторинге и оценке эмоциональных переживаний, в модуляции их интенсивности или продолжительности и в адаптивном управлении эмоциональными реакциями . Сообщалось о высоких уровнях эмоциональной дисрегуляции в подростковом возрасте  и это может быть объяснено нейробиологическими субстратами. Фактически следует констатировать, что дети и подростки находятся в состоянии непрерывного созревания мозга, что способствует их эмоциональной лабильности. Эмоциональная лабильность может зависеть от изменений в подкорковых структурах, особенно в лимбической системе, о которых сообщалось как о биомаркерах БАР. В частности, эмоциональная лабильность является особенностью БАР, и она также была выделена как основная особенность смешанных состояний. Интересно, что недавние исследования показали, что влияние диагноза БАР на подкорковые структуры, в частности лимбические области, участвующие в регуляции эмоций, было опосредовано травматическими событиями, произошедшими в детстве. Соответственно, недавнее исследование выдвинуло гипотезу о том, что детская травма может быть связана с развитием смешанных состояний, считая посреднический эффект эмоциональной дисрегуляции / эмоциональной лабильности.

Что касается клинической картины, в этом исследовании мы обнаружили у детей со смешанными состояниями / особенностями высокую частоту сопутствующих заболеваний с другими психическими расстройствами, типичными для детского возраста. В частности, наибольшее согласие среди включенных исследований было в сообщениях о высоких показателях синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), оппозиционно-вызывающего расстройства и тревожных расстройств. Тревожные расстройства и БАР часто являются коморбидными и имеют общие генетические факторы риска. В частности, недавнее исследование показало, что коморбидные тревожные расстройства отражают двойное бремя БАР и генов, связанных с тревогой. Кроме того, сопутствующее тревожное расстройство отрицательно влияет на клиническое течение заболевания, и недавний мета-анализ подтвердил, что они сильно сочетаются не только со взрослым, но и с детским БАР. Оппозиционно-вызывающее расстройство и расстройство поведения - очень типичные диагнозы детей и подростков. Они относятся не только к изменениям настроения, которые определяют БАР, но и к изменениям поведения, с которыми можно столкнуться в социальных взаимодействиях. Тем не менее, хорошо известно, что оппозиционно-вызывающее расстройство и БАР и являются высоко коморбидными. В частности, коморбидность оппозиционно-вызывающего расстройства была преимущественно продемонстрирована у пациентов с сопутствующими БАР и СДВГ. СДВГ также часто встречается в сочетании с БАР во взрослом возрасте, хотя взрослые психиатры часто упускают из виду СДВГ у взрослых, когда доступны другие объяснения клинического статуса пациента. Коморбидный СДВГ присутствует у 58,6% педиатрических пациентов с БАР, в то время как у детей и подростков с СДВГ сопутствующее биполярное расстройство составляет 22%. Интересно, что эмоциональная дисрегуляция / лабильность является основным симптомом как детского, так и взрослого СДВГ  и предиктором эмоциональной лабильности взрослых. Следовательно, возможно, что сходные изменения в развитии нервной системы приводят к аномальному возбуждению нейронов как при БАР, так и при СДВГ, которые оба проявляют эмоциональную лабильность. Эта гипотеза подтверждает более общую концепцию о том, что психические расстройства могут иметь общие нейробиологические субстраты, включая нейронную активность  и паттерны связности.

Имеющихся доказательств относительно лечения смешанных состояний / признаков при БАР в настоящее время недостаточно, чтобы сделать выводы в нашем систематическом обзоре. Из 11 подходящих исследований пять касались эффектов фармакотерапии, но из них два были наблюдательными, два - открытыми и только одно - двойным слепым. В двух обсервационных исследованиях оценивались эффекты продолжающегося медикаментозного лечения, в обоих рассматривался схожий широкий спектр препаратов от стабилизаторов настроения до антидепрессантов, стимуляторов и нейролептиков. Во всех экспериментальных исследованиях использовались нейролептики второго поколения; в двух открытых исследованиях дополнительно к вальпроату применялись оланзапин в дозе 20 мг / сут  и кветиапин в дозе 450 мг / сут, в то время как в единственном двойном слепом исследовании применялся азенапин в дозе 20 мг / сут, максимальная доза для детей. Только последнее было основано на относительно большой выборке. Ни один из этих препаратов не показал более высокой или более низкой эффективности при смешанных состояниях. Удивительно, что, несмотря на высокую частоту смешанных состояний / признаков у детей и подростков, в немногих исследованиях рассматривался вопрос об их фармакологическом лечении. Одной из причин может быть то, что область детской и подростковой психофармакологии является относительно новой, а другой - то, что для педиатрического применения одобрено меньше методов лечения, чем для взрослых. Другой причиной может быть то, что психиатры в детском возрасте, например, во взрослом возрасте, склонны в первую очередь рассматривать манию и депрессию, а не фокусироваться на смешанных признаках. Будущие исследования должны быть сосредоточены на смешанных состояниях и фармакологическом лечении и, в частности, на реакции на лечение литием, который считается стандартом среди стабилизаторов настроения и связан с изменениями в подкорковых структурах.

Аналогичная неопределенность наблюдается и в психопатологических вопросах. Хотя научное сообщество все чаще занимается вопросами смешанных состояний / особенностей, психопатологическим особенностям по-прежнему уделяется недостаточное внимание. Ни в одном из исследований, рассмотренных в этом обзоре, не рассматривались конкретные аспекты, такие как раздражительность, возбуждение, ангедония и импульсивность, которые широко описаны при смешанных состояниях. Аналогичным образом, мало внимания уделялось суицидальному риску. Важно оценивать смешанные симптомы у детей с БАР, поскольку суицидальные мысли и поведение нередки в детском возрасте, а смешанные признаки связаны с повышенным риском самоубийства при БАР. Однако в единственном включенном исследовании, которое было сосредоточено на суицидальных мыслях и попытках, не было зарегистрировано различий по обоим показателям между пациентами со смешанными и несмешанными симптомами. Кроме того, важной проблемой является возможная диагностическая путаница между смешанными признаками / состояниями и быстрой цикличностью. Хотя этому вопросу уделялось особое внимание в различных версиях DSM, смешанные состояния и быстрая цикличность показали потенциальное клиническое совпадение. Это может быть частично связано с общей картиной “нестабильности настроения”, которая может включать как сосуществование мании и депрессии, так и частые приступы настроения. Соответственно, существует необходимость в дальнейшем исследовании в этой конкретной области, чтобы разграничить признаки смешанного состояния и быстрой цикличности во время психиатрической оценки при БАР.

5. Выводы

Обобщая данные, полученные нами из литературы, смешанные состояния чрезвычайно часты у детей и подростков. Тем не менее, методологии их оценки неоднородны, и необходимы будущие исследования для подтверждения согласованности диагноза. Кроме того, смешанные состояния характеризуются высоким уровнем сопутствующей патологии с типичными детскими психическими расстройствами, в частности, СДВГ. Ответ на фармакологическое лечение и роль психопатологических аспектов не были подробно рассмотрены в этой конкретной литературе, что указывает на будущие цели исследования. В заключение, смешанные состояния необходимо оценивать в детском возрасте и рассматривать как основной признак детского БАР, что прямо противоречит идее о том, что расстройства настроения переходят только от депрессии к мании.

Чем мы можем помочь?

В нашем центре психического здоровья и психологической помощи, в шаговой доступности от метро Электрозаводская (г. Москва) и метро Новокосино (г. Реутов), работают специалисты, которые имеют большой опыт лечения психических расстройств. Мы используем самые современные и передовые методики, руководствуемся принципами доказательной медицины. Эффективная помощь и конфиденциальность сведений, составляющих врачебную тайну, гарантированы.