Новые методы лечения аутизма

Новые целевые методы лечения с возможной ролью при РАС

Окситоцин

Окситоцин (OXT) - это нейропептид, синтезируемый в гипоталамусе, который играет решающую роль в социальном функционировании. Существующая литература показала, что OXT улучшает социальную обработку у типично развивающихся взрослых (улучшенный зрительный контакт, лучшее распознавание эмоций на лицах) сразу после его введения. В целом были получены положительные результаты OXT у взрослых с РАС, причем испытания показали улучшения в повторяющемся поведении, социальной взаимности и распознавании эмоций. Однако во всех этих исследованиях изучалась только краткосрочная польза (в течение нескольких недель) от приема OXT. Недавнее рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование у взрослых с РАС показало улучшение самооценки повторяющегося поведения и позитивного настроения через 1 год после лечения после первых 4 недель приема окситоцина. Однако в этом же исследовании не было выявлено существенных преимуществ лечения для социальной отзывчивости при OXT. Другое недавнее исследование у молодых людей с РАС также не продемонстрировало каких-либо непосредственных преимуществ OXT в отношении эмпатии и социального восприятия.

Результаты исследований OXT у детей в целом были более неоднозначными со смешанными результатами. Хотя 4 исследования показали положительные краткосрочные результаты применения OXTв отношении социальной отзывчивости (после 4-5 недель приема OXT , еще в 2 исследованиях не было продемонстрировано каких–либо специфических для OXT улучшений социальной отзывчивости или повторяющегося поведения у детей с РАС. Однако недавнее рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) не показало каких-либо существенных эффектов между группой OXT и группой плацебо в отношении аберрантного поведения, социальной коммуникации или когнитивных способностей. На уровне нейронных сетей было показано, что интраназальное введение OXT приводит к повышенной активации в областях мозга, которые, как известно, участвуют в восприятии и осмыслении социально-эмоциональной информации, и улучшает эффективную связь между узлами систем вознаграждения мозга и социально-эмоциональной обработки. До настоящего времени в этих исследованиях на детях с РАС не было отмечено никаких побочных эффектов, хотя исследования на животных выявили возможность повышения базальных уровней OXT при длительном применении OXT; клинические эффекты этого неясны. Безусловно, по-прежнему отсутствует убедительных доказательств долгосрочного благоприятного воздействия OXT на устранение основных симптомов аутизма. Учитывая, что в подавляющем большинстве исследований у детей используются показатели социальных и поведенческих симптомов, о которых сообщают родители, вероятно, вступят в игру врожденные ограничения предвзятости в отчетности даже в плацебо-контролируемых исследованиях. Другим важным соображением является то, переносятся ли успехи, наблюдаемые при введении OXT в экспериментальных условиях, на реальную жизнь, и это также неясно. Роль OXT до сих пор ограничивалась его немедленным эффектом после приема и, следовательно, не является единственным вариантом лечения РАС. Тем не менее, как показал недавний метаанализ, в целом, по-видимому, существует благоприятное влияние OXTна социальные симптомы РАС, хотя в этот обзор были включены как дети, так и взрослые. Существует также несколько многообещающих исследований, изучающих роль OXT в сочетании с другими методами лечения, включая поведенческую терапию и пробиотики, клинические испытания в этой области продолжаются. Также вероятно, что эффекты OXT при РАС модулируются возрастом, полом и, возможно, генетическими факторами. Таким образом, несмотря на большие перспективы, использование OXT у лиц с РАС в настоящее время не является основным методом лечения.

Буметанид

Буметанид является хорошо зарекомендовавшим себя петлевым диуретиком, который действует путем ингибирования котранспортеров натрия,калия и хлорида, а именно NKCC1 и NKCC2. Буметанид рассматривался в качестве потенциального средства лечения аутизма из-за присущих ему эффектов антагониста хлоридов, которые связаны с ингибированием ГАМК-эргии. Было показано, что буметанид уменьшает широкую симптоматику РАС у детей после 3-месячного курса лечения в 2 плацебо-контролируемых рандомизированных контролируемых исследованиях. В обоих этих исследованиях использовались результаты, являющиеся инструментами скрининга РАС, а именно SRS и рейтинговая шкала детского аутизма (CARS). Другое открытое исследование с участием 6 детей с тяжелым РАС и умственной отсталостью показало улучшение коммуникативных способностей всех детей, о котором сообщили родители, после 3 месяцев приема буметанида. Однако недавнее двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 2 фазы превосходства у детей с РАС без тяжелой умственной отсталости не показало каких-либо преимуществ лечения основных симптомов РАС, измеренных по SRS-2. Результаты показали преимущества лечения по шкале повторяющегося поведения без каких-либо серьезных побочных эффектов. Другое исследование предположило возможные комбинированные эффекты буметанида с ABA-терапией в улучшении симптомов РАС у CARS, хотя это не было рандомизированным контролируемым исследованием. В настоящее время проводятся 2 клинических исследования фазы 3, которые могут пролить дополнительную информацию о потенциальных преимуществах буметанида при РАС. Имеются некоторые данные, основанные на функциональной МРТ, свидетельствующие о том, что буметанид уменьшает повышенную активацию миндалины при зрительном контакте у лиц с РАС и способствует увеличению времени, проведенного с биологическими стимулами, и лучшему эмоциональному восприятию лица. Несмотря на это, основываясь на современной литературе, имеются неубедительные доказательства роли буметанида в устранении основных симптомов РАС.

Метформин

В последнее десятилетие для подгрупп РАС появились целевые методы лечения, которые устраняют известные нейробиологические нарушения в подгруппах РАС, где также имеются данные о животных, демонстрирующие пользу. Подгруппа РАС, которая лидирует в таргетном лечении, - это FXS, наиболее распространенная причина РАС с одним геном. Кроме того, посмертные исследования показали, что FMRP, белок, отсутствующий или дефицитный в FXS, также дефицитен в головном мозге у пациентов с идиопатическим РАС без мутации fragile X . Таким образом, FXS является моделью для целенаправленного лечения других подтипов РАС, и методы лечения, которые хорошо работают при FXS, также могут быть полезны при других формах РАС. Итак, мы опишем некоторые из исследований целевого лечения с использованием соединений, которые доступны в настоящее время, хотя и не одобрены FDA ни для FXS, ни для РАС.

Исследования на животных при FXS продемонстрировали гиперактивный рецептор инсулина и повышающую регуляцию сигнальных путей рапамицинового комплекса 1 млекопитающих (mTORC1) и митоген-активируемой протеинкиназы / внеклеточных сигнальных киназ (MAPK/ ERK), а также повышение уровня MMP-9 в отсутствие FMRP, белка, продуцируемого геном FMR1. Метформин - это би-гуанид, который является основным средством лечения диабета 2 типа, но он также может снижать аппетит у людей с ожирением. Поэтому исследования метформина впервые были проведены у пациентов с FXS, у которых наблюдалось ожирение, часто с фенотипом FXS Прадера-Вилли. У небольшой группы пациентов с FXS, получавших клиническое лечение метформином в возрасте от 4 до 60 лет, наблюдалось улучшение в отношении переедания, а также по субшкалам ABC раздражительности, агрессии и избегания общени. Родители также заявили, что они заметили улучшение выразительных языковых способностей в разговоре. Потенциальные улучшения языка в настоящее время изучаются в ходе контролируемого испытания метформина, проводимого в 3 центрах, 2 в Канаде (Эдмонтон и Монреаль) и один центр в США в Институте РАЗУМА, финансируемом Фондом Азриэли Пациенты в возрасте от 6 до 45 лет привлекаются к участию в рандомизированном контролируемом исследовании продолжительностью 4 месяца, результаты которого оцениваются, включая выборку выразительной речи в качестве основного результата, а также связанные с событиями потенциалы, отслеживание глаз, инструментарий NIH и другие поведенческие показатели. Результаты будут доступны в 2022 году. Были проведены дополнительные открытые исследования метформина, в том числе одно у детей в возрасте от 2 до 7 лет с FXS, и были отмечены улучшения в поведении и развитии при MSEL . Отдельные тематические исследования показали, что макроорхизм не развился у мальчика, который начал клинически принимать метформин до наступления половой зрелости, а двое взрослых с FXS улучшили свой IQ при приеме метформина в течение более одного года.

Ловастатин

Ловастатин является широко используемым статином, который снижает уровень холестерина, но делает это путем ингибирования 3-гидрокси-3метилглутарилкоэнзима А (3HMG-CoA) редуктазы, и он одобрен FDA для снижения гиперхолестеринемии или гиперлипидемии у детей и взрослых. Это действие снижает избыточную выработку белка пути MEK-ERK, уровень которого повышен при FXS. Исследования лечения ловастатином мыши с нокаутом FXS (KO) спасли от избыточного синтеза белка, а также от эпилепсии. Эти исследования на животных стимулировали испытания на пациентах FXS. В одно контролируемое исследование были включены 32 ребенка с FXS в возрасте от 10 до 17 лет, получавших РКИ в течение 20 недель в дозе от 10 до 40 мг в день в зависимости от переносимости. Кроме того, все пациенты получали языковое вмешательство, осуществляемое родителями (PILI), осуществляемое посредством дистанционной видеоконференции в течение 12 недель логопедом с 4 сеансами в неделю. Родителей обучили набору техник языковой фасилитации, которые использовались на сеансах совместного рассказывания историй с их ребенком. Основными показателями результатов были количество использованных высказываний и новых слов в дополнение к дополнительным языковым шкалам, поведенческим показателям (ABC) и CGI-I. Итак, в этом исследовании сравнивались комбинированные эффекты ловастатина плюс PILI и только PILI с плацебо. Примечательно, что в обеих группах наблюдались значительные улучшения по сравнению с исходным уровнем, но результаты были одинаковыми в обеих группах; то есть при приеме только PILI улучшение было таким же значительным, как при приеме ловастатина плюс PILI, демонстрирующие силу интенсивного языкового вмешательства.

Каннабидиол

Каннабидиол (CBD) - это фитоканнабиноид, содержащийся в конопле сативной, марихуане. Хотя в марихуане содержатся сотни фитоканнабиноидов, CBD является вторым по распространенности после дельта-9-тетрагидроканнабинола (ТГК), который обладает психотропными свойствами. Марихуана использовалась в течение 8000 лет в Индии, Китае и на Ближнем Востоке из-за волокон и лечебных свойств; затем была завезена в Европу в начале девятнадцатого века армией Наполеона, возвращавшейся из Египта, а затем в Великобританию для медицинского применения хирургом, который служил в Индии. CBD является нетерапотропным компонентом марихуаны, и существует множество терапевтических эффектов этого препарата, включая лечение тревоги, боли, тошноты и двигательных нарушений, включая тремор при болезни Паркинсона. CBD оказывает как нейромодулирующее, так и нейропротекторное действие посредством ряда механизмов, включая блокирование нейровоспаления и усиление противовоспалительных путей, улучшение функции митохондрий, усиление действия агониста ГАМК A, стимуляцию рецепторов 5HT1A и повышение уровня анандамида (AEA).

Эндоканнабиноидная система имеет два рецептора CB1, обнаруженных преимущественно в ЦНС, и CB2, обнаруженных по всему организму и иммунной системе. Первичные эндогенные лиганды для рецепторов CB1 и CB2 называются эндоканнабиноидами (ECs) и включают анандамид AEA и 2-арахидоноилглицерин (2-AG). ECs модулируют синаптическую передачу по всей ЦНС, оказывая широкое влияние на когнитивные способности и поведение. ECS синтезируются и высвобождаются из фосфолипидов, связанных с постсинаптической мембраной, в ответ на передачу сигналов нейронами и действуют как ретроградные сигнальные молекулы через синаптическую щель, стимулируя рецепторы CB1 на пресинаптическом конце, и они могут ингибировать высвобождение нейротрансмиттеров из пресинаптического конца. Ферменты, участвующие в синтезе 2-AG, включают фосфолипазу С и диацилглицероллипазу (DAGL).

Также было показано, что CBD действует как положительный аллостерический модулятор на ГАМК-A рецепторы, и контролируемые испытания показали, что CBD в форме Epidiolex является эффективным противосудорожным средством при синдроме Драве и синдроме Леннокса-Гасто. Способность CBD повышать уровни эндоканнабиноидов и облегчать ГАМКергическую передачу может способствовать улучшению баланса в тормозящей и возбуждающей передаче и помочь восстановить функцию нейронов и синаптическую пластичность у пациентов с РАС и FXS, даже когда эпилепсии нет. Модели на животных как FXS, так и РАС показали преимущества при лечении CBD. Исследования лиц с РАС, получавших КБД, и открытые испытания КБД рассмотрены Незговорвой и соавт. однако изученные препараты содержат как КБД, так и различные уровни ТГК, хотя в целом наблюдалась польза при раздражительности, нарушениях сна, истериках и беспокойстве. В настоящее время проводятся исследования каннабидаварина (CBDV) при РАС, и CBDV также был полезен на животных моделях РАС

Недавно разработка КБР для местного применения, изготовленного таким образом, чтобы в нем не было ТГК, облегчила исследования как при РАС, так и при FXS. Исследование BRIGHT было открытым исследованием детей в возрасте от 3 до 17 лет с РАС продолжительностью 14 недель, и преимущества были отмечены по большинству показателей результатов, включая ABC и показатели тревожности. В настоящее время проводится контролируемое испытание этого местного CBD под названием Zyn002 на детях с РАС. Другое недавнее рандомизированное контролируемое исследование (РКИ), в котором рассматривался пероральный препарат КБР у детей и молодых взрослых с РАС, продемонстрировало положительные улучшения в поведении и социальном общении с КБР.

Huessler и соавт. провели открытое исследование Zyn002 в Австралии для детей с FXS в возрасте 3-17 лет с использованием трансдермального CBD в дозах 250 мг два раза в день в течение 12 недель (ACTRN12617000150347). Как первичный результат, шкала тревожного настроения и депрессии (ADAMS), так и вторичные показатели, включая ABC, продемонстрировали эффективность. Впоследствии было проведено многоцентровое контролируемое исследование с участием более 200 детей с FXS, и эффективность была замечена только у тех детей, у которых > 90% метилирования FXS по критерию первичного результата субшкалы социального избегания ABCFX, шкала, разработанная для FXS, модифицированная по сравнению с ABC (Berry-Kravis et al., 2022, в обзоре Sci Trans Medicine). В настоящее время FDA не одобрило Zyn002 для общего применения, но в настоящее время проводится дополнительное многоцентровое контролируемое исследование, чтобы получить это одобрение. Весьма вероятно, что текущие контролируемые испытания, проводимые для ASD и FXS, покажут эффективность для подгрупп для обоих расстройств, и впоследствии CBD будет использоваться более широко.

Арбаклофен

Арбаклофен, также называемый STX209, является селективным агонистом рецептора β-аминомасляной кислоты типа В, который является R-энантиомером рацемического баклофена. Для многих подтипов РАС существует дефицит ГАМКB, и арбаклофен избавил от поведенческих нарушений, включая социальные, на мышиных моделях идиопатического РАС, делеции 16p11.2 и FXS. Есть 3 пути, которые улучшаются с помощью арбаклофена: стимуляция пресинаптических ГАМК-B рецепторов ингибирует высвобождение глутамата, тем самым снижая уровень mGluR5. Стимуляция ГАМК-рецепторов также улучшает ингибирование, которое подавляется при многих формах РАС, а арбаклофен также усиливает активацию К-канала, которая также может подавляться при многих формах РАС. Многообещающие исследования на мышах привели к испытаниям на людях при FXS, которые первоначально показали улучшения у пациентов с РАС плюс FXS, что привело к испытаниям фазы 3 при FXS. Однако исследования FXS для взрослых не продемонстрировали эффективности, а педиатрические испытания не достигли значимости для первичного показателя результата, но показали ограниченные улучшения во вторичных показателях, включая индекс стресса родителей, из-за снижения раздражительности у детей.

Оба открытых исследования при идиопатическом РАС и у пациентов с делецией 16p11.2 были проведены с положительными поведенческими эффектами. Также начато контролируемое исследование идиопатического РАС, но пока о нем не сообщается. Арбаклофен хорошо переносится даже в более высоких дозах до 15 мг три раза в день, поэтому вполне вероятно, что дальнейшие исследования будут проводиться как при РАС, так и при подтипах РАС, включая FXS.

Трофинетид

Инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF1) считается новым методом лечения РАС на животных и клеточных моделях РАС . Трофинетид является аналогом аминоконцевого трипептида IGF1, и он был изучен в группах пациентов с подтипами РАС. Трофинетид представляет собой глицил-L-2-метилпролил-L-глутаминовую кислоту, и он был изучен в контролируемом исследовании фазы 2 у 82 детей с синдромом Ретта в возрасте от 5 до 15 лет, и значительная польза была обнаружена в группе высоких доз (200 мг / кг / сут) по сравнению с плацебо. Значительные преимущества были отмечены по нескольким показателям, включая шкалу поведения при синдроме Ретта, шкалу оценки клиницистов при синдроме Ретта и визуальную аналоговую шкалу. Этот отчет привел к проведению многоцентрового контролируемого исследования 3 фазы по синдрому Ретта, которое продолжается в настоящее время.

Трофинетид также изучался в 28-дневном контролируемом исследовании у подростков и взрослых пациентов с FXS. Пациенты были рандомизированы на трофинетид в дозе 35 мг / кг / сут, 70 мг / кг / сут или плацебо. Результаты продемонстрировали, что прием 70 мг / кг / сут был значительно выгоднее по сравнению с плацебо при проведении теста с перестановкой, использующего основные компоненты рейтинговой шкалы синдрома хрупкого Х, специфической шкалы домена хрупкого Х в визуальном аналоговом формате и ABCFX.

В исследованиях на мышах с нокаутом fragile X (KO) трофинетид оказывал несколько положительных эффектов в дозе 100 мг / кг / сут, что позволило понять, почему он полезен при FXS. У мыши KO был дефицит IGF1 в головном мозге, и этот уровень был нормализован при лечении трофинетидом в течение 28 дней. При лечении трофинетидом наблюдались улучшения в аномалиях дендритного отдела позвоночника, астроглиозе, нейровоспалении, глиальной активации и снижении регуляции путей MEK-ERK и PI3K-mTOR, приводящие к улучшению поведения и морфологии FXS. Очевидно, что трофинетид - это лечение, которое улучшает множество путей, которые нарушены при более чем одном подтипе РАС, и будут проведены дальнейшие исследования в оптимальных дозах, и некоторые из них проводятся в настоящее время.

Ингибиторы фосфордиастеразы 4D

В течение многих лет было известно, что цАМФ, важное энергетическое соединение для улучшения синаптических связей, понижено в FXS. Недавние исследования на животных показали, что ингибитор распада цАМФ, называемый ингибитором фосфордиастеразы 4DE, может восстанавливать особенности FXS в модели KO мыши и модели дрозофилы, и может повышать уровни цАМФ до нормы . Эти исследования привели к испытаниям ингибитора PDE4D на пациентах под названием BPN14770, и недавно было опубликовано захватывающее исследование, рандомизированное контролируемое исследование с участием 30 взрослых мужчин с FXS, которое продемонстрировало улучшения не только в поведении, но и в первичном показателе результатов, наборе инструментов NIH, и вторичных показателях всего после 12 недель лечения. Это первое лечение FXS, которое продемонстрировало улучшения в когнитивных навыках, в частности, в распознавании устного чтения, словарном запасе с картинками и обобщенной оценке когнитивных способностей в наборе инструментов NIH, который был модифицирован для использования у людей с ИД. Лица, осуществляющие уход, также использовали визуальные аналоговые шкалы оценки лиц, осуществляющих уход, и продемонстрировали улучшение речи и повседневного функционирования. Семьи рады, что это первое из, как мы надеемся, многих новых лекарств, способных устранить когнитивный дефицит, и дальнейшие контролируемые испытания находятся на стадии планирования.

Anavex 2-73

Анавекс 2-73 (AV 2-73; Бларамезин) - это агонист сигма-1 рецепторов, который действует между эндоплазматическим ретикулумом и митохондриальной мембраной для нормализации дисрегуляции кальция, окислительного стресса и митохондриальной дисфункции, которая наблюдается при многих формах РАС. Оно продемонстрировало значительные преимущества в модели FXS на КО-мышах, где было улучшено множественное поведение и нормализованы уровни нейротропного фактора головного мозга (BDNF) с дефицитом . Кроме того, Кауфман и др. также сообщили о значительных преимуществах мышиной модели с синдромом Ретта в виде улучшения поведения и уровней BDNF, и эта работа привела к исследованиям пациентов с синдромом Ретта, которые продемонстрировали эффективность в контролируемом исследовании (пресс-релиз Anavex Life Sciences 2021). AV2-73 также оказывает благоприятное воздействие при нейродегенеративных расстройствах из–за улучшения протеостаза, аутофагии, окислительного стресса, предотвращения образования белковых агрегатов и улучшения функции митохондрий, что приводит к преимуществам при болезни Альцгеймера и деменции при болезни Паркинсона. У AV2-73 существует значительный потенциал для улучшения симптомов атаксии, связанной с тремором, связанной с хрупким X (FXTA), нейродегенеративного заболевания, наблюдаемого примерно у 40% пожилых носителей премутации хрупкого X, поскольку при FXTA происходят нарушение регуляции кальция, митохондриальная дисфункция, протеостаз и агрегации белков, вызывающих включения.

Генная терапия

Хотя клиницисты не могут применять эту терапию у своих пациентов, стали доступны интересные научные исследования, особенно после достижений в технологии CRISPR / Cas9. Возможность введения нормального гена или белка в ЦНС для лечения РАС или других нарушений развития нервной системы, при которых мутация известна, является захватывающей. Другим примером генной терапии является введение антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) для подавления РНК или генных продуктов, которые являются вредными. При синдроме Ангельмана, когда материнская копия UBE3A мутирована или отсутствует, ASO использовались для активации отцовской копии UBE3A в ЦНС, чтобы компенсировать отсутствие материнской копии. Недавно контролируемое исследование GTX-102, ASO, было опробовано на 5 пациентах с синдромом Ангельмана в возрасте от 5 до 15 лет. Протокол включал интратекальную инъекцию GTX-102 в возрастающих дозах один раз в месяц в течение 4 месяцев. Однако при более высоких дозах наблюдался побочный эффект слабости в ногах, приводящий к неспособности ходить у двух пациентов. Было обнаружено, что это связано с воспалением на уровне, на котором проводилась ЛП, поэтому этих пациентов лечили противовоспалительными средствами с устранением этого побочного эффекта. У дальнейших вмешательств генной терапии при РАС и других нарушениях развития нервной системы светлое будущее.

В нашем центре психического здоровья и психологической помощи "Эмпатия", в шаговой доступности от метро Электрозаводская (г. Москва) и метро Новокосино (г. Реутов), работают специалисты, которые имеют большой опыт лечения психических расстройств. Мы используем самые современные и передовые методики, руководствуемся принципами доказательной медицины. Эффективная помощь и конфиденциальность сведений, составляющих врачебную тайну, гарантированы.