1. Исторические изменения, касающиеся концепции смешанных состояние при БАР
В предыдущем DSM-IV-TR смешанный эпизод был определен в контексте БАР типа I как событие, характеризующееся одновременным присутствием полных маниакальных и депрессивных явлений у человека в течение по крайней мере семи дней. Это узкое определение было радикально изменено в DSM-5 с его переопределением, согласно которому наличие только трех симптомов противоположной полярности настроения было достаточным для отнесения к спецификатору “со смешанными признаками”. Более того, этот спецификатор может быть использован для маниакального эпизода при БАР I типа, гипоманиакального эпизода при БАР I или II типа, а также для MDE при большом депрессивном расстройстве (MDD). Смена парадигмы отразила накопленные данные исследований, в которых подчеркивалась важность смешанных симптомов в клинической, функциональной и терапевтической сферах аффективных расстройств. представлен обзор и диагностические особенности существующих аффективных состояний в соответствии с DSM-5
2. Расширение концепции смешанных состояний
В рамках DSM-5 расширение восприятия смешанных состояний подразумевает, что в аффективном эпизоде клиницисты способны диагностировать у пациентов лишь несколько сопутствующих симптомов противоположной полярности настроения. По сути, это показывает, что пациентов с биполярным расстройством и МДД с большей вероятностью будут рассматривать как имеющих смешанные эпизоды, и хотя это современное изложение идеи столетней давности, поддерживаемой Крепелином, она имеет значительные последствия для патогенеза и лечения этих заболеваний. Примерно у 40% пациентов наблюдаются смешанные эпизоды, но в контексте DSM-5 эта цифра может быть намного выше. Поэтому для улучшения лечения этих состояний необходимо развивать лучшее понимание нейробиологии и длительного течения смешанных состояний.
3. Клиническое воздействие смешанных симптомов
С точки зрения биполярного расстройства, повторяющаяся эйфорическая мания встречается в небольшой подгруппе случаев, составляющей около 30% пациентов, тогда как дисфорическая или смешанная мания встречается гораздо чаще. У пациентов с биполярным расстройством, как правило, повторяются эпизоды одного и того же типа, так что те, кто страдает от смешанных эпизодов, склонны к проявлению симптомов одного и того же типа снова и снова. Они страдают от более серьезных сопутствующих состояний, главными из которых являются расстройства тревожного спектра и недомогания, вызванные злоупотреблением психоактивными веществами. Кроме того, из-за наличия депрессивных явлений при активированных состояниях эти пациенты также подвергаются большему риску завершенного самоубийства. Другим фактором, негативно влияющим на прогноз, является склонность к быстрой цикличности, при которой у пациентов наблюдаются кратковременные периоды эутимии, если таковые вообще имеются, и стойкое симптоматическое состояние проявляется на протяжении всего течения болезни. Эти факты указывают на пагубную природу смешанных симптомов, так что лечащий врач должен быть внимателен к их наличию и быть готовым применять терапевтические стратегии, которые эффективны, хорошо переносятся и имеют хороший профиль безопасности. содержит наглядную схему бремени, налагаемого смешанными аффективными симптомами на течение болезни при биполярном расстройстве, с описанием долгосрочных неблагоприятных последствий.
4. Клиническая картина биполярного расстройства
Хотя БАР часто возникает в подростковом возрасте или в раннем подростковом возрасте, первые проявления разнообразны и часто сбивают с толку. У молодого взрослого человека может наблюдаться начальный эпизод меланхолической депрессии или, альтернативно, нарушение поведения, такое как оппозиционно-вызывающее расстройство или синдром дефицита внимания с гиперактивностью. Возможны психосоциальные нарушения с эмоциональной дисрегуляцией, злоупотребление психоактивными веществами и вовлечение в рискованное поведение. В этой связи, семейный анамнез может свидетельствовать, с наличием биполярного расстройства в 1й степени родства, но многие симптоматическое молодежи есть близкие родственники, страдающие от таких разнообразных нервно-психических состояний как тревожность спектра расстройствами, зависимостью от психоактивных веществ, или психотического спектра заболеваний. при современном состоянии знаний еще не проверяются биомаркеров для БАР, так что лечащий врач должен занять продольное зрения и управления таких случаях опытным путем. Течение БАР является злокачественным в значительном меньшинстве случаев, а поскольку возможности фармакотерапии ограничены и существует рефрактерность к лечению, это серьезная проблема. Повторяющихся аффективных эпизодов возрастающей тяжести оказывают повсеместное негативное влияние на все аспекты функционирования с неблагоприятными последствиями в биопсихосоциальной сфере. В этом сценарии важно привить лучшие знания о нейробиологических основах аффективных обострений, в частности о патогенезе маниакальных и депрессивных эпизодов, гомеостатических нарушениях, характеризующих смешанные состояния, и нейрохимических изменениях, приводящих к процессу переключения.
ЭТИОЛОГИЯ И ПРИЧИНЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ СМЕШАННЫХ СОСТОЯНИЙ ПРИ БИПОЛЯРНОМ РАССТРОЙСТВЕ
1. Гипотеза циркадной дисрегуляции расстройств настроения
Расстройства настроения проявляются нарушением режима сна и бодрствования, нарушением уровня повседневной активности и нерегулярностью приема пищи, что свидетельствует о глубоком расстройстве циркадной системы. Хотя эти аспекты аффективных заболеваний были признаны с середины 20-го века, исследования последних нескольких десятилетий постепенно проясняли этиопатологические механизмы, лежащие в основе этой корреляции. Теперь стало очевидно, что нарушение циркадного ритма лежит в основе расстройств настроения, и в этом разделе обзора будут изложены выводы из существующей литературы по этому вопросу, с особым упором на индукцию и сохранение смешанных состояний.
Было продемонстрировано, что у пациентов с БАР обострения настроения провоцируются изменениями интенсивности света, а также следуют сезонным закономерностям. Кроме того, у пациентов с биполярным расстройством наблюдаются нарушения в ключевых биологических процессах, которые находятся под циркадным контролем, например, сон, суточная активность, уровни гормонов и температура тела. препаратов, стабилизирующих настроение, таких как литий, восстанавливают некоторые из этих нарушенных ритмов, вызывая надежную задержку фазы ежедневных колебаний и увеличивая амплитуду ритма, что может быть ключом к их терапевтическому эффекту. Благодаря идентификации и репликации отдельных генов, составляющих молекулярные часы, теперь стало возможным исследовать молекулярные механизмы, лежащие в основе связи между циркадной системой и расстройствами настроения. Кроме того, развиваются новые идеи, которые информируют нас о патогенезе различных фенотипов аффективных расстройств, таких как смешанные состояния и их связь с нарушением регуляции циркадного механизма. Далее следует краткое описание молекулярных часов, чтобы прояснить субклеточные события, которые олицетворяют ежедневные ритмические колебания у всех видов млекопитающих.
2. Молекулярные часы
Основные молекулярные часы размещены в супрасхиазматическом ядре (SCN) в гипоталамусе и сформированы из контура транскрипции-трансляции, который колеблется в течение примерно 24 часов без участия сигналов внешней среды. Главный активатор транскрипции состоит из димеризованного комплекса белка суточных циклов двигательной активности Kaput (CLOCK) и белка 1, подобного ARNT, в мозге и мышцах (BMAL1). Этот молекулярный композит связывается с последовательностями энхансер-бокса в промоторах многих генов, включая гены периода (Per) и криптохрома (Cry). Белки PER и CRY транслируются в цитоплазме и фосфорилируются праймирующим ферментом казеинкиназой 1Є, прежде чем стать мишенью киназы 3β гликогенсинтазы, вызывая изменения в их жизнеспособности, взаимосвязи и способности проникать в ядро. При связывании с ДНК они ингибируют действия CLOCK / BMAL1, образуя таким образом петлю отрицательной обратной связи. Кроме того, существует другой тесно связанный цикл, в котором CLOCK/BMAL1 активирует транскрипцию генов сиротских ядерных рецепторов Rev-erba и Rora, которые подавляют и активируют транскрипцию Bmal1 и Часы, соответственно, через их взаимодействие с элементами ROR. Как упоминалось выше, многие контролирующие киназы, фосфатазы и вторичные петли обратной связи воздействуют на молекулярные часы, внося свой вклад в дальнейшую запутанность циркадного аппарата.Важно отметить, что циркадные факторы транскрипции участвуют в регуляции и функционировании нескольких других генов, контролируемых часами, которые участвуют в целом ряде гомеостатических действий в каждой системе организма. В сущности, в настоящее время считается, что примерно 50% генов млекопитающих экспрессируются ритмично, которые участвуют в широком спектре биологических и поведенческих функций.
3. Процесс переключения при биполярном расстройстве
При БАР у каждого пациента в большей или меньшей степени проявляются признаки маниакальных и депрессивных симптомов, и различные патофизиологические механизмы, как ожидается, запускают эти аффективные изменения. Существует целая гамма проявлений, поскольку у некоторых пациентов наблюдаются быстрые колебания симптоматики, растягивающиеся на дни и недели, в то время как у других, более тяжелых случаев, наблюдаются сопутствующие маниакальные и депрессивные проявления, которые чередуются в течение нескольких часов, фенотип, иногда называемый сверхбыстрое циклическое биполярное расстройство. Для эффективного лечения необходимо выявить механизмы, лежащие в основе переключения между состояниями, и этот аспект уместно рассматривать как “святой грааль исследований БАР”. В этом отношении важные выводы были получены в результате изучения процесса переключения, вызванного фармакотерапевтическими и хронобиологическими мерами, используемыми для лечения расстройств настроения.
4. Фармакологические триггеры переключения
Пациенты с биполярной депрессией, получающие различные классы антидепрессантов, демонстрируют различную частоту перехода в маниакальные или гипоманиакальные состояния, и, как сообщается, смешанные эпизоды также возникают с большей частотой в таких случаях. Длительное лечение трициклическими антидепрессантами (TCAS) неоднократно ассоциировалось с возникновением этого аффективного изменения у 70% реципиентов. ТЦА в основном блокируют обратный захват серотонина и норадреналина из синаптической щели, и эти комбинированные блокаторы вызывают маниакальные / гипоманиакальные переключения с большей регулярностью, чем селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Бупропион, двойной блокатор обратного захвата норэпинефрина / дофамина, также вызывает переключения примерно в 20% пролеченных случаев, и это происходит, несмотря на совместное лечение со стабилизаторами настроения. Таким образом, представляется, что повышение синаптических уровней норэпинефрина или дофамина посредством ингибирования обратного захвата, вероятно, провоцирует переход от депрессии к гипомании или маниакальному расстройству, а также приводит к возникновению смешанных состояний, даже когда дополнительно используются стабилизаторы настроения.
Альтернативно, прямое повышение уровня норэпинефрина / дофамина также приводит к маниакальному поведению. Например, терапевтическое введение L-дофы пациентам с болезнью Паркинсона может спровоцировать маниакальное поведение, такое как азартные игры и повышенный риск.Кроме того, непрямое усиление дофамина / норэпинефрина амфетамином, комбинированным ингибитором обратного захвата, может вызывать маниакальные / гипоманиакальные обострения у пациентов с эутимическим биполярным расстройством и провоцировать поведение, напоминающее манию, у здоровых людей. Подтверждение этих эффектов получено из исследований, которые показывают, что изменения в местах обратного захвата дофамина / норэпинефрина могут изменять поведенческие последствия амфетаминов.
Тирозингидроксилаза (TH) является ферментом, ограничивающим скорость биосинтеза дофамина, поэтому введение ингибитора TH α-метил-пара-тирозина (AMPT) вызывает истощение катехоламинов и уменьшает симптомы мании при одновременном усилении депрессивных проявлений. В одном исследовании гипомания была вызвана у пациентов с эутимическим биполярным расстройством после восстановления после снижения уровня катехоламинов, вызванного AMPT, что делает очевидным, что регуляция чрезмерной активности катехоламинов важна для перехода в активированное состояние, тогда как обратное может быть верно для депрессии.
Гораздо меньше информации о фармацевтических препаратах, которые могут вызвать переход к депрессивному эпизоду. Физостигмин, препарат, используемый для улучшения памяти при болезни Альцгеймера, является ингибитором ацетилхолинэстразы, который предотвращает расщепление ацетилхолина, тем самым в конечном итоге повышая его синаптический уровень. Это лекарство может уменьшить маниакальные симптомы в случаях БАР, более того, у здоровых людей и в случаях ремиссии это лекарство может вызвать состояние депрессии. Чтобы расширить эти результаты, недавняя работа показала, что повышенные уровни ацетилхолина наблюдаются у субъектов как с униполярной, так и с биполярной депрессией. Кроме того, у пациентов с биполярным расстройством наблюдается изменение экспрессии холинергических рецепторов, что подтверждает предположение о том, что повышенный уровень ацетилхолина предположительно вызывает депрессивное состояние у пациентов с БАР.
Для изучения феномена переключения при БП была изучена работа других нейротрансмиттеров. И ламотриджин, и рилузол являются ингибиторами высвобождения глутамата, и ни один из них не был связан с процессом переключения. В частности, первое лекарство часто используется в фазах депрессии и поддержания БАР, но исследования неоднократно показывали, что ламотриджин не связан с переходом в маниакально-гипоманиакальные состояния, не вызывает смешанных эпизодов и не приводит к быстрому циклированию. Внутривенное введение кетамина, антагониста NMDA-рецепторов, является новым методом лечения депрессии, включая биполярную депрессию. Не сообщалось о случаях переключения, вызванного кетамином, у пациентов с депрессивным биполярным расстройством, что делает маловероятным участие глутаматергической сигнализации в процессе переключения.
5. Хронобиологические соображения
У эутимичных пациентов, не получавших медикаментозной терапии, был задокументирован переход в манию с нерегулярным режимом сна наряду с увеличением выброса катехоламинов. Полное недосыпание может привести к обострению маниакального синдрома у 30% пациентов с биполярным расстройством, а также может вызвать маниакальное поведение у здоровых контрольных групп. Эти наблюдения подтверждают нарушение социального ритма или теорию расстройств настроения социального духа, которая предполагает, что нарушение социальных / биологических ритмов может вызывать аффективные эпизоды у восприимчивых людей. Такие нарушения могут включать стрессовые жизненные события, нерегулярный распорядок дня и хаотичный образ жизни с нарушением сна и приема пищи, в то время как нарушения циркадного ритма, вызванные сменной работой, трансмеридианными путешествиями и т.д., Также могут провоцировать приступы плохого настроения. Следовательно, нарушения циркадного ритма являются основным фактором, способствующим патогенезу БАР, тогда как все эффективные методы лечения по существу ресинхронизируют биологические часы.
В этом ключе следует понимать, что смена времен года является одним из наиболее важных факторов, вызывающих ухудшение настроения из-за окружающей среды. При сезонном аффективном расстройстве (SAD) уязвимые люди испытывают депрессивные обострения в осенние и зимние месяцы, что соответствует сокращению продолжительности дня. Ранняя утренняя терапия ярким светом оказывает эффект продвижения по фазе и является терапевтической при САР, однако также известно, что она вызывает переход в манию, а также вызывает смешанные состояния. Кроме того, пациенты с биполярным расстройством чаще испытывают маниакальные эпизоды в весенние и летние месяцы с удлинением продолжительности дня. Однако важно отметить, что сезонные колебания БП коррелируют с положительным семейным анамнезом, и, таким образом, заболевание имеет наследственный компонент, что делает это состояние генетически обусловленным с подтвержденным анамнезом расстройства у членов семьи в 60-80% случаев.
6. Часовые гены при биполярном расстройстве
При БП было проведено несколько исследований общегеномных ассоциаций (GWAS), но статистически значимых корреляций обнаружено не было. Это может быть связано с тем, что БП является разнообразным заболеванием, а изученные популяции пациентов были слишком разнородными, чтобы обеспечить значимые результаты. Таким образом, изучение подгрупп пациентов с фенотипическим сходством может быть более информативным. В GWAS у субъектов, которые заявили, что у них сезонные рецидивы мании, по сравнению с несезонными случаями биполярного расстройства, было обнаружено, что SNP rs41350144, находящийся в интроне гена нейрофибромина 1A на 1p31, имеет статистически значимую ассоциацию в первой подгруппе населения. Однако более существенно, что гены, участвующие в циркадном механизме, также были вовлечены в BD. В одном исследовании была исследована причинно-следственная связь, касающаяся SNP в 10 генах, связанных с CLOCK, которые включали ARNTL, CLOCK, CRY2, ck1Є, DBP, GSK3β, NPAS2, PER1, PER2 и PER3. Анализ гаплотипов в генах ARTNL и PER3 показал, что они значимо связаны с BD в 159 семьях, включенных в исследование. Существует несколько других исследований, которые выявили полиморфизмы в циркадном аппарате с использованием подходов к генам-кандидатам, подробное описание которых выходит за рамки данного обзора. Однако можно утверждать, что нарушения циркадного ритма являются причиной, а не следствием нарушений настроения.
Важно отметить, что модели на грызунах с генетически модифицированными мутантами пролили свет на участие циркадных генов в расстройствах настроения. Мыши, созданные путем индуцирования изменения в гене Clock (ClockΔ19), имеют фенотип, сравнимый с манией при БАР. Интересно, что когда этим животным вводят прототип стабилизатора настроения, литий, их поведение в значительной степени нормализуется, напоминая поведение мышей дикого типа. Мутации в других генах CLOCK приводят к сходным поведенческим фенотипам, ярким примером которых являются трансгенные мыши, сверхэкспрессирующие GSK3β, проявляющие маниакальные профили. Эксперименты на мышах с использованием ClockΔ19 показали связь между циркадными генами, функциональным контролем нейротрансмиттеров и поведенческими фенотипами высокой клинической значимости.
В привлекающем внимание исследовании мутантные мыши были сконструированы с помощью РНК-интерференции с использованием короткой шпильки РНК (shRNA) и вирусной передачи генов, используемой для подавления экспрессии часов исключительно в вентральной тегментальной области (VTA). Затем животных подвергли ряду поведенческих, молекулярных и физиологических измерений. Было обнаружено, что отключение Clock конкретно в VTA приводило к гиперактивности и снижению поведения, связанного с тревогой, аналогично профилю животных с ClockΔ19. Интересно, что исключительное подавление VTA Clock также вызвало значительный рост депрессивноподобного поведения, создавая в значительной степени маниакально-смешанную картину. Кроме того, отключение часов VTA также изменило циркадный период и амплитуду, вовлекая часы VTA в контроль суточных колебаний. Дофаминергические нейроны VTA, несущие Clock shRNA, запускаются с большей скоростью, чем нетрансфицированные нейроны. Отключение часов изменило экспрессию нескольких ионных каналов и генов, ассоциированных с дофамином, в VTA, которые могли быть ответственны за манифестный фенотип у модифицированных штаммов. В целом, эти наблюдения подразумевали основную функцию ЧАСОВ в VTA в контроле нейротрансмиссии дофамина, проявлении поведенческого профиля, напоминающего смешанные состояния, и нарушении регуляции циркадных ритмов.
Вышеупомянутые результаты были дополнительно расширены в более недавно опубликованном исследовании, в котором снова использовались мыши с ClockΔ19, имеющие полиморфизм в гене CLOCK. Последнее является основным регуляторным компонентом механизма циркадной транскрипции, и мыши-мутанты с часами проявляют повышенную активность, больше стремятся к вознаграждению и снижают тревожность и депрессивное поведение, напоминающее манию у людей. Мыши ведут ночной образ жизни, и генетически модифицированные штаммы экспрессируют этот фенотип в дневное время; период их бездействия. В сочетании с этим профилем наблюдается повышенное возбуждение дофаминергических нейронов VTA, что соответствует измененной мезолимбической дофаминергической активности, наблюдаемой при мании человека. В элегантно разработанном исследовании была продемонстрирована взаимосвязь между циркадным вмешательством генов и быстрой сменой настроения. Использовали мышей ClockΔ19, поскольку у них наблюдались быстрые изменения в поведении с интенсивным, маниакально-подобным профилем, наблюдаемым в течение дня после фазы спокойствия ночью. Колебания настроения соответствовали нетипичным дневным повышениям активности дофаминергических нейронов VTA, активности тирозингидроксилазы (TH) и биосинтеза дофамина. Исследователи создали новый прототип оптогенетической стимуляции у мышей дикого типа (WT), у которых генетически неизмененные штаммы подвергались хронической фотостимуляции (только вентральная тегментальная область) в течение 7 дней подряд (1 час в сутки) с последующими поведенческими и физиологическими измерениями. Мыши WT демонстрировали тот же профиль поведения с быстрой цикличностью, что и штаммы ClockΔ19, и этот фенотип сохранялся в течение 2 недель после прекращения оптической стимуляции. Кроме того, зависящее от времени ингибирование активности TH альфа-метил-пара-тирозином в течение дня обратило вспять маниакальное поведение у обоих типов экспериментальных животных. Более того, было продемонстрировано, что белок CLOCK является негативным регулятором транскрипции гена TH, раскрывая оригинальную молекулярно-механистическую связь между циркадным аппаратом и переключением настроения и проливая свет на патогенез изменений настроения при БАР.
Появляющиеся доказательства в отношении патогенеза смены настроения и индукции смешанных симптомов при БАР схематично изображены на рисунке ниже.
Объединяющая гипотеза переключения настроения и смешанных состояний при биполярном расстройстве. При биполярном расстройстве нарушения циркадного ритма играют ключевую роль. На сегодняшний день идентифицировано несколько полиморфизмов в генах циркадного аппарата. Теперь была предложена механистическая связь, которая включает мезолимбическую передачу дофамина. Мутации в генах Clock приводят к гипердопаминергическому состоянию и возникновению маниакальных эпизодов. Полиморфизмы в гене переносчика дофамина (DAT) дополнительно способствуют этому нарушению. Переключение настроения вторично по отношению к дисбалансу в холинергической нейротрансмиссии с пониженным функционированием ацетилхолинэстразы и повышенным синаптическим уровнем ацетилхолина. Это вызывает симптомы депрессии и приводит к возникновению смешанных состояний и быстрой цикличности. D / A: дофамин, TH: тирозингидроксилаза, VTA: вентральная тегментальная область.