Роль серотонина в развитии депрессии

Эти методы лечения нацелены на 5-НТ (либо путем увеличения концентрации нейротрансмиттера, либо максимизации потенциала рецепторов), что способствует частичному облегчению патофизиологической схемы, лежащей в основе таких расстройств. Имеются экспериментальные данные, демонстрирующие снижение уровня центральной нервной системы (ЦНС) и серотонина в плазме крови у пациентов с тяжелым депрессивным расстройством и плохим настроением в целом. Это приводит к значительным пост-терапевтическим результатам в клиническом и социальном статусе пациентов.

Нет единого мнения о том, должен ли серотонин быть единственным фактором, широко изученным в отношении этих патологий, поскольку они обычно проявляются в многофакторной патофизиологии. Следовательно, их алгоритм лечения может включать несколько психологических вмешательств (например, когнитивно-поведенческую терапию, психоанализ) и дополнительные методы лечения, которые основаны на спектре фармакологических (например, анксиолитики, седативные средства, нейролептики) и немедикаментозных (например, иглоукалывание, баночный массаж, физиотерапия, упражнения) методов лечения.

Клеточный уровень

Синтез серотонина начинается с незаменимой аминокислоты триптофана, которая утилизируется триптофангидроксилазой с образованием 5-гидрокси-L-триптофана, который затем перерабатывается ароматической декарбоксилазой L-аминокислоты с образованием 5-НТ. Хотя считалось, что он находится главным образом в ядрах ЦНС, поддерживающих функции коры, он также обнаружен в других системах (например, энтерохромаффинных клетках, тромбоцитах и каскаде свертывания крови, кровеносных сосудах), в которых 5-НТ обладает другим механизмом действия, типом преобладания рецепторов и результирующими эффектами.

Высвобождение 5-НТ в синаптической щели, которое оказывает рецептор зависимый эффект, вызовет адренергическую реакцию, которая является физической (например, мидриаз, учащенное сердцебиение, частота дыхания и кровяное давление) и нейропсихиатрической (например, возбуждение, галлюцинации, бред). Однако различные методы лечения, которые независимо воздействуют на подтипы серотонинергических и адренергических рецепторов, могут демонстрировать различное молекулярное сродство к различным подтипам, которое зависит от рецептора и сайта (т. е. экспериментально демонстрируя, что между двумя семействами рецепторов может существовать перекрестная реактивность).

В постсинаптической мембране рецепторы метаботропного G-белка с высоким сродством к 5-НТ инициируют каскады вторичных мессенджеров. Висцеральный эффект каскадов различается в зависимости от подтипа рецептора. Метаботропные рецепторы (HTR1 / 2), наряду с его различными подтипами, снижают уровень циклического аденозинмонофосфата (ЦАМФ) посредством соединения альфа-субъединицы белка Gi/o (GNAI), в котором ингибируется активность аденилатциклазы (ADCY). С другой стороны, каскады (HTR4 / 6 / 7) работают путем связывания с Gs-белком альфа (GNAS), который стимулирует ADCY, приводя к увеличению ЦАМФ, в то время как ионотропные рецепторы (HTR3) поддерживают электролитические градиенты в желудочно-кишечном тракте и, по-видимому, способствуют тошноте и рвоте, вызванным химиотерапией. Кроме того, разница в градиенте электролита между притоком натрия и оттоком калия деполяризует мембрану, приводя к межнейронной синаптической модуляции и возможному отвращению к нарушению регуляции и нервно-психическим проявлениям.

Механизм 5-НТ, повышающий концентрацию ЦАМФ, может воздействовать на подавление врожденной иммунной системы, что коррелирует с психологическим благополучием (зависит от уровня 5-НТ) и патофизиологией ряда расстройств (например, обострения астмы, атопический дерматит), в которых присутствует элемент гиперчувствительности с возможными эмоциональными триггерами.

Задействованы системы органов

Сложные уровни действия и многофакторная природа влияют на его концентрацию, функцию и регуляцию. Сложность проявляется в том, что 5-НТ обладает многогранным физиологическим механизмом, включающим:

• Свертывание: эффект особенно выражен у пациентов, принимающих антикоагулянты, такие как варфарин, у которых комбинация варфарина и антидепрессанта может увеличить риск кровотечения;
• Сердечная аритмия: 5-НТ увеличивает внутриклеточный кальций в миоцитах, оказывая инотропное и хронотропное действие (увеличивает сократительную способность и частоту сердечных сокращений), что приводит к увеличению вероятности аритмий (например, фибрилляции предсердий, желудочковой тахикардии), что может быть объяснено крайними полюсами эмоционального выражения, такими как постоянство или резкая смена высокого настроения на низкое и наоборот, любым триггером (т.е. в форме смерть родственника, потеря ценной вещи, выигрыш в лотерею или доза экстази), может вызвать сердечные проявления;
• Неврологические расстройства: предполагается, что 5-НТ является основным патофизиологическим фактором, вызывающим эпилепсию, и изменение концентрации 5-НТ может вызвать эпизод мигрени и другие нервно-психические расстройства (обсуждалось выше);
• У пациентов с гипертонией сосудосуживающее действие серотонина может привести к нарушению обратной связи и регуляции кровяного давления барорецепторами, что может вызвать легкие или серьезные колебания кровяного давления, влияющие на состояние пациента;
• Эндокринные и метаболические процессы: повышение уровня серотонина вызывает снижение минеральной плотности костной ткани и нарушение регуляции нескольких метаболических процессов (например, липолиза, глюконеогенеза);
• Нарушения зрения: в глазу и орбите присутствуют различные типы 5-НТ рецепторов. 5-НТ может влиять на внутриглазное давление, физиологически снижая его и вызывая мидриаз. Однако существует вероятность того, что использование препаратов, которые хронически повышают концентрацию 5-НТ (обсуждается в разделе "Функции"), может привести к таким заболеваниям, как глаукома.

Функция

Различные классы лекарств воздействуют на серотонинергическую систему в ЦНС и периферической, проявляя различную полезность и побочные эффекты. Существует несколько классов:

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например, циталопрам, флуоксетин).

Это первая линия лекарств при тревожных расстройствах средней и тяжелой степени и депрессивных расстройствах; они также могут быть использованы при других нейропсихиатрических расстройствах (например, расстройствах пищевого поведения, обсессивно-компульсивных расстройствах) в качестве дополнительной терапии. Кроме того, механизм действия заключается в блокировании основных 5-НТ каналов обратного захвата, регулирующих пресинаптическую активность (например, SLC6A4), увеличивая концентрацию 5-НТ. Следовательно, сброс аномальной петли обратной связи межнейронных синапсов пациента, нацеленный на гипотетическую патофизиологию низкой концентрации 5-НТ в ЦНС и сыворотке крови пациентов.

Побочные эффекты включают головную боль, возбуждение или легкую раздражительность, диссомнию или сонливость, тошноту или запор, головокружение и сексуальную дисфункцию (например, задержку эякуляции, отсутствие оргазма, снижение чувства удовольствия). Следовательно, сеанс обучения пациентов должен быть тщательным, охватывающим несколько областей (ознакомьтесь с протоколом вашего учреждения). Начальная доза будет субтерапевтической в течение 1-2 недель, а затем увеличивается до терапевтической. Цель заключается в снижении тяжести и вероятности возникновения любых побочных эффектов, упомянутых выше, которые могут проявляться временно в течение первых двух недель. Во-вторых, настроение нормализуется примерно через четыре недели, но это не является показанием для прекращения приема лекарства.

Таким образом, у пациентов, которые резко прекращают прием лекарств без уведомления врача после 6-8 недель приема, могут наблюдаться проявления синдрома отмены серотонина (т. Е. повышенная тревожность, аналогичная уровню до лечения или выше, миалгия и недомогание, гриппоподобное состояние, сбои в работе мозга, которые представляют собой ощущение электричества в голове), что связано с низким периодом полураспада СИОЗС (например, пароксетин, флувоксамин). Руководство заключается в возобновлении лечения, и симптомы исчезнут через 1-3 дня. С другой стороны, риск серотонинового синдрома (см. раздел "Клиническое значение") повышается, если между переходом с СИОЗС на ингибиторы моноаминоксидазы не проводится период медикаментозного отпуска продолжительностью 2-4 недели.

В нескольких исследованиях анализировалась связь между назначением СИОЗС и суицидальностью. Предполагаемый механизм заключается в том, что лечение нарушения регуляции нейронов проходит через фазы; первая заключается в возвращении утраченной энергии, а не настроения. Следовательно, мысли о самоубийстве все еще могут быть в их сфере, и они не предпринимают никаких действий, потому что это требует усилий, а теперь у них есть энергия. Кроме того, существует группа психиатрических побочных эффектов, таких как синдром активации (т. е. группа психиатрических проявлений бессонницы, раздражительности, акатизии, возбуждения или мании, которые наблюдаются с неизвестной частотой у пациентов после начала СИОЗС) и несколько других (например, тревога, апатия, тремор), которые, по-видимому, имеют клиническую корреляцию.

Ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI) (например, фенелзин, селегилин).

ИМАО - это класс, используемый при резистентных депрессивных расстройствах и тревожных расстройствах, которые не реагируют на СИОЗС. Механизм действия заключается в антагонизме моноаминоксидазы, поскольку это один из ферментов, расщепляющих 5-НТ. Они вызывают как обратимый, так и необратимый антагонизм этого фермента, что приводит к меньшей деградации 5-НТ и других адренергических нейротрансмиттеров в синаптической щели (например, норадреналина, дофамина), облегчая клинические проявления. Профиль побочных эффектов включает потоотделение, тремор, седативный эффект, постуральную гипотензию, атропиноподобные эффекты (например, нечеткое зрение, сухость во рту, задержку мочи) и легкое возбуждение.

Пациенты должны понимать, что для того, чтобы препарат начал действовать, требуется от 2 до 4 недель, и перед переходом на ИМАО необходимо прекратить прием СИОЗС; после начала приема будет составлен список лекарств, которые они не могут принимать (например, амфетамин, псевдоэфедрин, трава джон варт), поскольку они обладают широким спектром лекарственного взаимодействия, приводящего к серотониновому синдрому. Тем не менее, следует избегать определенных видов пищи и напитков (например, сыра, алкоголя, маринованных огурцов), поскольку в них содержится большое количество тирамина, который вызывает выброс норадреналина, что приводит к гипертоническому кризу.

Трициклические антидепрессанты ТЦА (например, дезипрамин, имипрамин).

Этот класс был первой линейкой препаратов для лечения депрессивных и тревожных расстройств; однако в настоящее время он используется в резистентных или атипичных случаях, вторичных по отношению к профилю побочных эффектов. Механизм действия заключается в пресинаптической блокировке каналов обратного захвата 5-НТ и норадреналина и постсинаптической блокировке холинергических и гистаминовых рецепторов. В результате повышается концентрация 5-НТ, наряду с его влиянием на функциональность других рецепторов, что определяет механизм возможных побочных эффектов каждой группы рецепторов.

Побочные эффекты заключаются в:

• Седативные средства и увеличение веса (антигистаминные);
• Атропиноподобный эффект (антихолинергический);
• Рефрактерная тахикардия с гипотензией или без нее, аритмия (например, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия) (агонизм при приеме норэпинефрина).

Таким образом, пациенты должны быть проинформированы о том, что на прием уходит около двух недель и что врач должен ознакомиться со списком побочных эффектов и лекарств перед началом лечения, чтобы предотвратить любые лекарственные взаимодействия. Существует вероятность передозировки, либо преднамеренной (попытка самоубийства), либо вторичной по отношению к узкому терапевтическому индексу класса. После стабилизации гемодинамики лечение передозировки осуществляется активированным углем (если менее чем через 2 часа), бикарбонатом натрия и бензодиазепинами при одновременном мониторинге анализа мочи пациента и электрокардиограммы (ЭКГ).

Агонист / частичный агонист 5-НТ рецепторов (например, золмитриптан).

Этот класс используется при лечении эпизодов мигрени, и перед началом лечения необходимо исключить противопоказания (например, необычная мигрень, гипертония, ишемическая болезнь сердца). Механизм действия заключается в воздействии на различные ядра коры головного мозга, поскольку постсинаптические 5-НТ рецепторы при активации могут оказывать возбуждающее или ингибирующее действие на постсинаптическую клетку. Следовательно, максимизация функциональности рецептора при расстройствах с дефицитом серотонина оптимизирует функцию систем, требующих этого нейромедиатора.Возможными побочными эффектами являются головокружение, тошнота, повышенное кровяное давление и раздражение носа (обычный способ приема). Аналогичным образом, ряд групп запрещенных наркотиков (например, экстази) повышают концентрацию 5-НТ.

Патофизиология

Серотониновый синдром (СС) или токсичность (СТ) - это сочетание гипер высокой серотонинергической стимуляции ЦНС и внутренних органов, возникающее в результате приема пациентом комбинации препаратов, повышающих уровень 5-НТ, или передозировки. Спектр клинических проявлений может быть опасным для жизни; таким образом, распознавание поддающихся лечению признаков и симптомов, которые появляются первыми, имеет решающее значение для предотвращения ухудшения. Признаки и симптомы могут развиться через 24 часа после введения, поскольку происходят фармакокинетические и фармакодинамические процессы препарата. Диагностический критерий СС в основном зависит от тщательного сбора анамнеза и физического обследования с учетом критериев Штернбаха, Радомского и Хантера для постановки диагноза.Однако, если в анамнезе пациента было начало приема антидепрессантов, суицидальность или прием других препаратов с возможным межлекарственным взаимодействием с мульти-системными проявлениями, то СС следует исключить.

В нашем центре психического здоровья и психологической помощи "Эмпатия", в шаговой доступности от метро Электрозаводская (г. Москва) и метро Новокосино (г. Реутов), работают специалисты, которые имеют большой опыт лечения психических расстройств. Мы используем самые современные и передовые методики, руководствуемся принципами доказательной медицины. Эффективная помощь и конфиденциальность сведений, составляющих врачебную тайну, гарантированы.