Влияние антидепрессантов на сердечно-сосудистую систему

 С другой стороны, было продемонстрировано, что пациенты с депрессией более уязвимы к развитию инфаркта миокарда даже после контроля их чистых сердечно-сосудистых факторов риска. Более того, сообщалось о значительно более высоком риске смертности из-за сердечно-сосудистых событий у пациентов, страдающих психическими расстройствами такие как депрессия. Диагностика депрессии может быть затруднена у людей с ССЗ, поскольку симптомы депрессии, такие как усталость и низкий уровень энергии, часто встречаются у людей с ССЗ, а также могут быть побочным эффектом некоторых препаратов, используемых для лечения ССЗ, таких как бета-блокаторы. У таких пациентов диагноз может быть дополнительно осложнен их реакцией на свое заболевание, которая может включать отрицание, избегание, абстиненцию и тревогу.

Согласно отчетам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ишемическая болезнь сердца в настоящее время является ведущей причиной смертности во всем мире, и к 2030 году депрессия будет иметь наибольшее бремя среди заболеваний с точки зрения лет, потерянных из-за инвалидности. Помимо ухудшения качества жизни пациентов, депрессия оказывает глубокое негативное влияние на долгосрочный прогноз лиц с любым типом сердечно-сосудистых заболеваний. Эти факты еще раз подчеркивают важность надлежащего лечения депрессии у пациентов с ССЗ.

Фармакотерапия играет ключевую роль в лечении глубокой депрессии, особенно у пациентов с хроническими заболеваниями, которые обычно не демонстрируют должного соответствия и реакции на немедикаментозные вмешательства. Общее количество назначений, содержащих по крайней мере один антидепрессант, значительно увеличилось за последние десятилетия. Однако считается, что антидепрессанты не являются полностью безопасными препаратами, и при их приеме сообщалось о многочисленных побочных эффектах, среди которых сердечно-сосудистые побочные явления имеют особое значение из-за их инвалидизирующего и угрожающего жизни характера. Серьезные осложнения, такие как аритмия или внезапная сердечная смерть, могут возникать даже у лиц, ранее не имевших сердечно-сосудистых проблем. По-видимому, пациенты с ССЗ более восприимчивы к возникновению таких нежелательных явлений, которые также могут негативно повлиять на течение их сердечных заболеваний. Многие из этих нежелательных реакций при применении антидепрессантов можно предотвратить путем расширения знаний врачей и пациентов об основных процессах и клинических предостережениях в этом отношении. Учитывая эти проблемы, мы стремились рассмотреть некоторые из наиболее важных вопросов в терапии антидепрессантами в отношении сердечно-сосудистых факторов, которые следует учитывать при назначении таких препаратов.

Категории антидепрессантов и их сердечно-сосудистые побочные эффекты

Хотя антидепрессанты обычно используются в клинических условиях, на сегодняшний день сообщалось о многочисленных негативных эффектах антидепрессантов на сердечно-сосудистую систему, включая брадикардию, тахикардию, гипертонию, гипотензию, ортостатическую гипотензию, изменения на электрокардиограмме (ЭКГ), нарушения электролитного баланса, снижение сердечной проводимости и сердечного выброса, аритмии и внезапную сердечную смерть. Сначала представлено краткое изложение основных базовых и клинических соображений при назначении различных классов антидепрессантов. Из-за своей распространенности и опасных для жизни последствий аритмия далее обсуждается в отдельном разделе. Антидепрессанты классифицируются как средства первого или второго поколения: антидепрессанты первого поколения включают ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) и трициклические / тетрациклические антидепрессанты (ТЦА), а антидепрессанты второго поколения включают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (CИОЗСН) и атипичные антидепрессанты.

ИМАО (транилципромин, фенелзин, моклобемид, селегилин и др.) были первыми антидепрессантами, использованными в клинической практике. Несмотря на то, что МАО эффективны в улучшении симптомов депрессии, различные неблагоприятные побочные эффекты и лекарственные взаимодействия значительно ограничивают их клиническое применение. Эти препараты могут влиять на различные системы нейротрансмиттеров. Поскольку для установления таких нейромедиаторных нарушений требуется определенный период времени, сердечно-сосудистые побочные эффекты обычно наблюдаются через 12-24 часа после достижения МАО токсических уровней. Гипотензия и тахикардия часто наблюдаются при применении ИМАО; особенно следует обращать внимание на это явление у пожилых пациентов, которые более подвержены сердечно-сосудистым осложнениям и обычно принимают множество препаратов, влияющих на сердечно-сосудистую систему, таких как антигипертензивные препараты. Гипертонический криз может возникнуть при употреблении в пищу продуктов, содержащих тирамин, таких как выдержанный сыр, вместе с МАО, что обусловлено высвобождением адреналина, норадреналина и дофамина. Более подробно, транилципромин может приводить к симптоматической гипотензии или умеренному снижению диастолического артериального давления. Высокие дозы фенелзина могут вызвать острый миокардит, а проявления токсичности фенелзина включают возбуждение, судороги, тахикардию и гипертонию. Однако также сообщалось о артериальной гипотензии. Передозировка моклобемида может привести к удлинению QTc, предрасполагая к желудочковой тахиаритмии и точкам скручивания (TdP).

ТЦА (имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, дезипрамин, амоксапин, кломипрамин, доксепин, мапротилин и др.) были средством первой линии для лечения депрессии до введения СИОЗС, но в последние десятилетия их применение было ограничено главным образом из-за сердечно-сосудистых побочных эффектов. Хотя в настоящее время их назначают не в такой степени, ТЦА по-прежнему широко используются особенно когда пациенты не реагируют на терапию СИОЗС. Сообщалось о сердечно-сосудистых осложнениях ТЦА не только у пациентов с ССЗ, но и у людей без сердечных заболеваний в анамнезе.

Вызывая задержку фазы 0 деполяризации и ухудшая электрическую проводимость в волокнах Гиса-Пуркинье, а также в миоцитах предсердий и желудочков, ТЦА могут замедлять скорость проводимости, что проявляется на ЭКГ удлинением интервалов PR, QRS и QT. Эта задержка обусловлена ингибированием быстрых натриевых каналов ТЦА и может быть критической, особенно у пациентов с предыдущими нарушениями проводимости, пациентов, получающих антиаритмические средства класса 1, или в случае приема ТЦА в высоких дозах. При передозировке такая задержка проводимости может даже вызвать полную блокаду сердца или аритмию повторного входа в желудочек, что в конечном итоге может привести к смерти. Также было продемонстрировано, что пациенты с депрессией, принимающие ТЦА и имеющие исходный дефект проводимости, в частности блокаду ветвей пучка гиса, подвергаются повышенному риску развития симптоматической атриовентрикулярной (AV) блокады. Кроме того, ТЦА могут снижать вариабельность сердечного ритма (ВСР) и вызывать различные сердечные аритмии, такие как фибрилляция желудочков, преждевременные сокращения желудочков и аритмии повторного введения.

На терапевтических уровнях ТЦА способны блокировать альфа-адренергические рецепторы и снижать системное сосудистое сопротивление. Следовательно, они могут вызывать гипотензию или ортостатическую гипотензию, особенно в случае обезвоживания или одновременного применения гипотензивных препаратов. Сообщалось также о синусовой тахикардии при применении ТЦА, которая обусловлена значительным угнетением центральной холинергической нейротрансмиссии. Подводя итог, очевидно, что ТЦА не являются препаратом первой линии для лечения депрессии у пациентов, страдающих ССЗ. Из-за серьезных побочных эффектов и потенциальной кардиотоксической природы ТЦА эти препараты следует назначать с осторожностью не только пациентам с ССЗ, но и лицам без выраженных сердечно-сосудистых жалоб. Соответственно, тщательное наблюдение за пациентами, получающими ТЦА, с особым вниманием к сердечно-сосудистым маркерам, по-видимому, является обязательным.

СИОЗС (циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин и др.) в большинстве случаев являются антидепрессантами первой линии из-за их более приемлемого профиля безопасности и более широких пределов нетоксичности по сравнению с другими классами антидепрессантов. Сердечно-сосудистые побочные эффекты обычно незначительны и маловероятны при применении СИОЗС в терапевтических дозах. Тем не менее, сообщалось об ортостатической гипотензии, легкой брадикардии и нарушениях проводимости, таких как удлинение интервала QT, при применении СИОЗС. Большинство случаев удлинения интервала Q, вызванного СИОЗС, и последующего TDP наблюдаются у пациентов с основными уязвимостями, такими как врожденный синдром удлиненного интервала QT, недавний инфаркт миокарда, гипокалиемия, гипомагниемия или в случае передозировки препарата.

Интересно, что было высказано предположение, что СИОЗС могут даже оказывать некоторое положительное влияние на сердечно-сосудистую систему благодаря сложным механизмам. Было показано, что у пользователей СИОЗС наблюдается более низкая частота развития инфаркта миокарда по сравнению с другими типами антидепрессантов, особенно ТЦА. СИОЗС влияют на активацию и агрегацию тромбоцитов путем ингибирования поглощения серотонина тромбоцитами и впоследствии снижают риск развития ишемических сердечных событий. Данные показывают, что эта категория антидепрессантов может нормализовать или, по крайней мере, улучшить некоторые отклонения показателей функции тромбоцитов у пациентов с ишемические болезни сердца. Однако ингибирующее действие СИОЗС на активацию и агрегацию тромбоцитов теоретически может привести к нарушению гемостаза и аномальному кровотечению. Этот момент следует тщательно учитывать при назначении этих препаратов пациентам с сопутствующими нарушениями системы гемостаза или получающим антикоагулянтную терапию.

Не следует считать СИОЗС полностью безопасными с сердечно-сосудистой точки зрения. Хотя обычно это антидепрессанты первой линии, появляется все больше сообщений о сердечно-сосудистых осложнениях, связанных с применением СИОЗС, наиболее важными из которых являются аритмии и обмороки. Сообщалось о вазоконстрикции и последующей ишемии миокарда (стенокардия Принцметала) в связи с применением СИОЗС. СИОЗС могут вызывать удлинение интервала QT, но в терапевтических дозах они обычно не приводят к опасным для жизни аритмиям. Известно, что среди СИОЗС циталопрам обладает наибольшей кардиотоксической способностью в зависимости от дозы. Сообщалось о широком спектре нарушений проводимости и аритмий, связанных с приемом циталопрама, включая синусовую брадикардию и тахикардию, блокаду левой и правой ветвей пучка гиса, суправентрикулярную тахикардию, фибрилляцию желудочков и удлинение QTc. Таким образом, СИОЗС вряд ли вызывают серьезные сердечно-сосудистые побочные эффекты при применении в рекомендуемых диапазонах доз, но дальнейшие исследования с антероградом необходимы наблюдения, чтобы уточнить их точный профиль сердечно-сосудистой безопасности.

СИОЗСН (Венлафаксин, десвенлафаксин, ребоксетин, дулоксетин и др.) имеют много общего с СИОЗС с точки зрения основных механизмов действия и клинических побочных эффектов. В дополнение к серотонину CИОЗСН также ингибируют обратный захват норэпинефрина из синаптической щели, что приводит к усилению нейротрансмиссии. Повышенные уровни норэпинефрина и серотонина могут ускорить сердечную симпатическую активность, приводя к умеренному увеличению частоты сердечных сокращений и системного артериального давления. По-видимому, чрезмерная симпатическая стимуляция может вызвать опасные тахиаритмии и / или гипертонический криз. Пациентам, получающим CИОЗСН, особенно венлафаксин, рекомендуется контролировать артериальное давление, поскольку в эпидемиологических исследованиях сообщалось о повышении артериального давления. Предполагается, что венлафаксин также вызывает удлинение QTc на токсических уровнях из-за его блокирующего действия на натриевые каналы, но высокие дозы ребоксетина не были связаны с удлинением QTc у здоровых людей.

Атипичные антидепрессанты (миртазапин, агомелатин, бупропион, нефазодон, Тразодон и др.) представляют собой отдельные препараты с уникальным механизмом действия, которые обычно назначают пациентам, которые не реагируют на лечение первой линии или не могут переносить их побочные эффекты. В целом, эти препараты демонстрируют минимальные сердечно-сосудистые побочные эффекты. Миртазапин является антагонистом как α-2-адренорецепторов, так и серотониновых рецепторов, но не оказывает влияния на холинергическую систему или быстрые натриевые каналы. При передозировках этот препарат может вызывать умеренную гипотензию и влиять на частоту сердечных сокращений пациентов. Тразодон обладает некоторой минимальной антихолинергической активностью, а при острой передозировке может вызывать удлинение интервала QT и нарушение атриовентрикулярной проводимости. При применении в высоких дозах Тразодон также может приводить к ортостатической гипотензии.

Аритмия: серьезное нежелательное явление

Аритмии являются одним из наиболее критических и важных побочных эффектов антидепрессантов. Различные категории антидепрессантов, особенно ТЦА, провоцируют различные типы аритмий посредством сложных процессов, включающих управляемые напряжением натриевые, калиевые и кальциевые ионные каналы в миоцитах сердца и проводящей системе. Следует отметить, что результаты недавно опубликованного крупномасштабного эпидемиологического исследования оценили риск внезапной сердечной смерти и желудочковой аритмии в 3,3 на 1000 человеко-лет после воздействия антидепрессантов.

Интервал QT на ЭКГ обычно считается прогностическим параметром предрасположенности к аритмии. У здоровых людей средняя длина QTc составляет приблизительно 400 миллисекунд (мс). Удлинение интервала QT (более 500 мс) в некоторых особых ситуациях может привести к “феномену R on T”, вызывающему TdP. TdP представляет собой опасную для жизни полиморфную желудочковую тахиаритмию и обычно проявляется судорогами, головокружением или обмороком, предрасполагая к фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Некоторые антидепрессанты могут связываться с калиевыми ионными каналами, направленными внутрь сердца, и блокировать отток калия из кардиомиоцитов, что приводит к удлинению фазы реполяризации и интервала QT. В рамках трициклических и тетрациклических категорий антидепрессантов имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, дезипрамин, Мапротилин и Доксепин могут вызывают значительное удлинение QTc, в то время как прием кломипрамина, миртазапина и тразодона приводит к незначительному удлинению. К счастью, нет сообщений о нарушении QTc при применении СИОЗС или CИОЗСНs в терапевтических дозах. Однако сообщалось об удлинении QTc в некоторых случаях приема флуоксетина, циталопрама и венлафаксина при использовании токсичных доз или у пациентов с дополнительными факторами риска. Аналогичным образом сообщалось, что ТЦА, циталопрам, флуоксетин, пароксетин и миртазапин чаще всего вызывают TdP у пациентов с другими факторами риска, на токсических уровнях или в комбинации с другими лекарствами, вызывающими TdP. Было показано, что некоторые антиаритмические средства, такие как хинидин, соталол, Флекаинид и Пропафенон, могут вызывать TdP. Интересно, что удлинение QT, приводящее к TDP само по себе, и общий риск такого события значительно ниже при применении антидепрессантов по сравнению с этими антиаритмическими препаратами. К факторам, повышающим риск возникновения удлинения QT и последующего TDP, относятся женский пол, возраст старше 65 лет, брадикардия, гипертрофия миокарда, врожденный синдром удлиненного интервала QT, гипомагниемия, гипокалиемия и печеночная или почечная недостаточность.

В дополнение к маркерам ЭКГ, ВСР известна как относительно более надежный предиктор возникновения аритмии, особенно у некоторых специфических пациентов, таких как пациенты с ИБС, хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом. Нарушения сердечного ритма могут развиться у человека с нормальной ЭКГ, но ВСР почти всегда показывает некоторую степень отклонения до возникновения аритмии. ВСР определяется как стандартное отклонение интервалов между ударами. Вариабельность сердечного ритма регулируется вегетативной иннервацией, и высокая степень вариабельности от удара к удару наблюдается при нормально функционирующем сердце. Этот показатель ВСР обеспечивает защитный механизм против многих атак, таких как инфаркт миокарда и сердечная недостаточность. Было показано, что у пациентов, страдающих депрессией, ВСР снижается и пациенты демонстрируют более низкую ВСР, чем пациенты с легкой или умеренной депрессией. Еще более поразительно, что низкая ВСР негативно влияет на выживаемость пациентов после серьезных сердечных событий, таких как инфаркт миокарда.

Среди антидепрессантов ТЦА заметно снижают ВСР благодаря их глубокому воздействию на адренергическую и холинергическую системы. Хотя необходимы дальнейшие исследования для определения точного влияния различных классов антидепрессантов на ВСР, было продемонстрировано, что СИОЗС, такие как Сертралин, не вызывают изменений или незначительно повышают ВСР. Хотя пароксетин обладает некоторой антихолинергической активностью в дополнение к СИОЗС, у пациентов, получающих этот препарат, не наблюдается каких-либо существенных изменений в их ВСР.

Терапия антидепрессантами у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Сердечная недостаточность

Распространенность депрессивных расстройств оценивается до 50% у пациентов с сердечной недостаточностью (СН). Независимо от тяжести СН, депрессия приводит к более высоким показателям смертности и значительному ухудшению прогноза и качества жизни пациентов. Известно, что некоторые факторы повышают риск развития депрессии у пациентов с СН, включая женский пол, молодой возраст, сопутствующую хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), более высокий функциональный класс к моменту постановки диагноза на основе новых Функциональная классификация Йоркской ассоциации сердца (NYHA) и значительное ухудшение функционального класса NYHA в течение первого года постановки диагноза.

Было доказано, что улучшение симптомов депрессии оказывает благотворное влияние на выживаемость пациентов, страдающих как СН, так и депрессией. У пациентов, которые реагируют на антидепрессантную терапию в течение первого года лечения, наблюдаются значительно более низкие показатели заболеваемости и смертности. Что касается антидепрессантов, СИОЗС, по-видимому, являются первым выбором у пациентов с СН. Однако результаты крупномасштабного рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования показали, что прием сертралина был безопасным, но неэффективным для улучшения депрессии у этих пациентов. Несмотря на негативное влияние депрессии на клиническое течение СН, некоторые противоречивые данные указывают на ухудшение прогноза пациентов (увеличение госпитализации по сердечно-сосудистым причинам и смертности) после лечения антидепрессантами. Сравнивая прогноз пациентов с СН, получавших лечение либо с СИОЗС, либо с ТЦА показали, что одновременное применение бета-блокаторов с ТЦА было связано с более низкой смертностью, чем с СИОЗС требует дополнительных исследований; как бы то ни было, текущие данные подчеркивают важность рассмотрения конкретных вопросов при выборе антидепрессантов для пациентов, страдающих СН.

Острый коронарный синдром

Фактические данные показывают, что возникновение острых коронарных синдромов (ОКС) удваивает риск развития БДР  у пострадавших лиц. Депрессия имеет несколько негативных последствий у пациентов, перенесших ОКС, таких как снижение их приверженности к кардиологической реабилитации и приему лекарств, а также увеличение смертности и частоты повторных госпитализаций. В качестве вероятного основного механизма связи между ОКС и БДР были предложены аномальные уровни различных веществ, таких как серотонин, норадреналин и дофамин. С одной стороны, дефицит таких нейротрансмиттеров объясняется патофизиологией депрессии. С другой стороны, несколько линий доказательств показывают, что эти нарушения связаны с усилением жесткости и сужением артерий, а также повышенной реактивностью эндотелия, наблюдаемой при различных типах ИБС. Более того, депрессия приводит к различным дисфункциям в иммунной системе и нейроэндокринных путях. Эти изменения делают сосудистые бляшки нестабильными и наряду с гемодинамическими факторами могут в конечном итоге привести к разрыву бляшки, тромбозу и последующему ОКС.

Выбор наилучшей стратегии лечения депрессии у пациентов с ОКС по-прежнему является большой проблемой, и мы сталкиваемся с относительной непоследовательностью в литературе по этому вопросу. Из-за серьезных сердечно-сосудистых событий, зарегистрированных при применении ТЦА, этот класс антидепрессантов полностью противопоказан пациентам с ОКС. Как и большинство ССЗ, СИОЗС являются антидепрессантами первой линии, назначаемыми пациентам, страдающим сопутствующим ОКС. Считается, что в дополнение к своей антидепрессивной активности СИОЗС обладают некоторыми кардиопротекторными свойствами, блокируя обратный захват серотонина во время агрегации тромбоцитов и последующие антитромботические эффекты. Было высказано предположение, что Циталопрам или сертралин являются антидепрессантами первого выбора для пациентов с ИБС. В дополнение к этим двум СИОЗС рекомендуется применять флуоксетин для улучшения постинфарктной депрессии. Наконец, было продемонстрировано, что применение СИОЗС у пациентов с депрессией, перенесших острый инфаркт миокарда, может также снизить показатели заболеваемости и смертности, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В нашем центре психического здоровья и психологической помощи "Эмпатия", в шаговой доступности от метро Электрозаводская (г. Москва) и метро Новокосино (г. Реутов), работают специалисты, которые имеют большой опыт лечения психических расстройств. Мы используем самые современные и передовые методики, руководствуемся принципами доказательной медицины. Эффективная помощь и конфиденциальность сведений, составляющих врачебную тайну, гарантированы.