Синдром Ретта

Синдром Ретта (СР) — это расстройство развития нервной системы, при котором регресс ранее приобретенных навыков следует за периодом типичного развития. Синдром Ретта может проявляться множеством симптомов, включая, но не ограничиваясь ими, замедление роста головы, нарушения походки, потерю целенаправленных движений рук, часто заменяемых повторяющимися стереотипными движениями (заламывание рук), потерю речи и нарушения дыхания. Синдром Ретта ассоциируется со сложным фенотипом и подразделяется на типичные, атипичные и вариантные проявления. Примерно в 90% зарегистрированных случаев СР наследуются мутации гена метил-CpG-связывающего белка 2 (MECP2). Некоторые атипичные случаи СР могут быть результатом мутаций в циклинзависимой киназоподобной 5 (CDKL5). Мутации в MECP2 были связаны с влиянием на развитие нейронов и аксодендритных соединений. Джеллингер и Зайтельбергер (1986) были первыми невропатологами, выявившими и описавшими патологию, лежащую в основе синдрома Ретта. Они обнаружили, что мозг у пациентов с СР весил меньше, а нейроны компактной части черной субстанции содержали меньше меланина по сравнению с контрольной группой, соответствующей возрасту. Хотя считалось, что СР распространяется исключительно на самок, в настоящее время определяются самцы с фенотипом и мутациями MECP2.

Причины возникновения

Синдром Ретта является Х-сцепленным доминантным заболеванием с летальными последствиями у гемизиготных мужчин. Мутации в MECP2 обнаруживаются в большинстве классических случаев Синдром Ретта; недавние исследования выявили 2 дополнительных гена, циклинзависимый киназоподобный 5 (CDKL5) и раздвоенный бокс G1 (FOXG1), вовлеченный в патогенез синдрома. Спектр типов мутаций включает миссенс, нонсенс и мутации со сдвигом рамки. Мутации, влияющие на NLS-область MECP2, или ранние усекающие мутации ответственны за более тяжелый фенотип по сравнению с миссенс-мутациями, тогда как С-концевые делеции связаны с более легкими фенотипами. Мутация R133C обычно связана с более мягким вариантом СР, часто с сохраненной речью. Белок MECP2 отвечает за 2 основные функциональные роли: метилсвязывающий домен, который специфически связывается с метилированными CpG-динуклеотидами, и домен репрессии транскрипции, который рекрутирует белки-репрессоры, которые ингибируют транскрипцию генов. Сообщалось о мутациях в Х-сцепленном гене CDKL5 у пациентов с судорожным вариантом СР. Важно отметить, что существует широкий спектр мутаций, связанных с тяжестью заболевания, и около 30 различных типов мутаций могут вызывать СР

Распространенность

Синдром Ретта является одной из наиболее частых причин умственной неполноценности у женщин с частотой от 1 к 10 000-15 000. Популяционный регистр в Техасе сообщил о распространенности классического СР в размере 1 на 22 800 женщин (0,44 на 10 000) в возрасте от 2 до 18 лет. Первоначально считалось, что СР встречается только у женщин, а мужчины с СР не считались жизнеспособными. Необходимы дальнейшие исследования частоты и распространенности синдрома у мужчин. Систематический обзор, проведенный в Техасе в 2015 году, сообщил в общей сложности о 57 случаях СР у мужчин, а популяционное исследование показало, что частота СР у мужчин не была более преобладающей ни у одной конкретной расы.

Патофизиология (биология расстройства)

Примерно 95% синдромов Ретта вызвано мутациями MECP2 в области гена метил CpG-связывающего белка. Недавние исследования показывают, что MECP2 обладает как репрессорной, так и активаторной транскрипционной активностью. Точный механизм того, как мутации MECP2 приводят к СР, пока не известен. Возможная теория заключается в том, что дефицит MECP2 вызывает неспособность синаптического созревания в коре головного мозга. Другая гипотеза заключается в том, что недостаток MECP2 нарушает метаболизм холестерина в мозге, что приводит к аномальному развитию нейронов. Также были исследования, предполагающие, что сбой дендритной арборизации в коре головного мозга привел к нарушению нейрональной сигнализации, что привело к недостаточному созреванию автономной нервной системы, наряду с моторными и кортикальными областями. Недавние данные свидетельствуют о том, что MECP2 также экспрессируется в глиальных клетках, и дисфункция глиальных клеток, вызванная изменением метилирования ДНК, также может быть вовлечена в патогенез СР.

Гистопатология

При вскрытии людей с СР головного мозга не обнаруживается признаков воспаления или дегенерации. Однако наблюдается общее уменьшение размеров мозга и отдельных нейронов. Сообщалось о снижении массы мозга на 12-34%, наиболее заметном в префронтальной, задней лобной и передней лобных областях. Эти данные свидетельствуют о том, что СР является процессом, способствующим развитию нервной системы, а не нейродегенеративным процессом. Размер нейрональных клеток уменьшается, но наблюдается увеличение упаковки нейрональных клеток в гиппокампе наряду с задержкой созревания нейронов и синаптогенеза в коре головного мозга.

Оценка

Одних мутаций MECP2 недостаточно для постановки диагноза синдрома Ретта. СР по-прежнему считается клиническим диагнозом и подразделяется на типичные и атипичные проявления. Диагностические критерии для типичной презентации требуют наличия регрессии в дополнение к критериям, упомянутым выше, основные критерии плюс критерии исключения должны быть выполнены. При типичном СР происходит регресс целенаправленного использования рук и разговорной речи, что приводит к заламыванию рук и ненормальной походке. За регрессом часто следует стадия стабилизации, а иногда даже улучшение. Не у всех лиц с типичным СР наблюдается послеродовое замедление роста головы. Диагностические критерии атипичной СР требуют наличия регрессии плюс 2 из 4 основных критериев в дополнение к 5 из 11 вспомогательных критериев. Вышеупомянутые критерии типичной СР и атипичной СР применимы как к мужчинам, так и к женщинам.

Лечение синдрома Ретта

В настоящее время нет лекарства от СР, и медицинское лечение направлено на облегчение симптомов у пациентов с помощью мультидисциплинарного подхода. Некоторые из медицинских проблем, которые необходимо решать у пациентов с СР, включают судорожные расстройства, изменения в поведении, нарушения сна, нарушения дыхания, сердечную дисфункцию (удлиненный интервал QT), желудочно-кишечную дисфункцию и переломы костей. Примерно 60% пациентов с синдромом Ретта страдают от некоторых судорожных расстройств. Варианты лечения для облегчения судорог включают вальпроат, ламотриджин, леветирацетам карбамазепин и АЭП. Изменения в поведении чаще всего с тревогой лучше всего бороться с помощью ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Пациенты с СР часто испытывают трудности с началом сна и частыми ночными пробуждениями, которые можно купировать с помощью надлежащей гигиены сна и тразодона, как только будут исключены обструкции дыхательных путей и другие причины. Нарушения дыхания могут включать апноэ, гипервентиляцию и задержку дыхания. Успешное лечение этих нарушений может быть затруднено. Однако следует соблюдать меры предосторожности, чтобы избегать лекарств, которые изменяют характер дыхания, например, опиоидных препаратов. Нарушения сердечной деятельности включают удлиненный интервал QT. У пациентов с СР это может быть труднее поддаваться лечению по сравнению с общей популяцией. Исследования на мышах с мутациями MECP2 показывают, что бета-блокаторов может быть недостаточно. Следует соблюдать меры предосторожности, чтобы избегать лекарств, которые могут еще больше удлинить интервал QT, например, макролидов. Переломы костей в 4 раза чаще встречаются у пациентов с СР по сравнению с общей популяцией, и уровень витамина D следует тщательно контролировать и дополнять по мере необходимости. Проблемы с пищеварением, такие как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) и запор, часто встречаются у пациентов с СР, и их можно лечить с помощью карбоната кальция, блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов (избегайте циметидина) и увеличения потребления клетчатки. Другие варианты лечения включают физиотерапию, логопедию, трудотерапию и психосоциальную поддержку семей. Лечение этих состояний может существенно улучшить качество жизни пациентов с синдромом Ретта, и их не следует упускать из виду.

Дифференциальный диагноз

Синдром Ретта часто может быть неправильно диагностирован. Важными дифференциальными диагнозами, которые следует учитывать, являются церебральный паралич, аутизм, синдром Ангельмана и неспецифическая задержка развития.

Стадирование

До пересмотра критериев СР и открытия MECP2 была внедрена система стадирования в качестве руководства для клиницистов по отслеживанию клинического течения СР. Важно отметить, что система определения стадии не предсказывает ожидаемую продолжительность жизни и не должна использоваться в диагностических целях. Стадия 1 начинается примерно через 6-18 месяцев и включает остановку развития. Некоторые признаки включают ограниченный зрительный контакт, замедление роста головы, неспецифическое заламывание рук и грубые моторные задержки. Стадия 2 начинается в возрасте от 1 до 4 лет и состоит из регресса и быстрого ухудшения. Стадия 2 характеризуется стереотипными движениями рук (отжимание рук или стирка), потерей речи, раздражительностью и нарушением сна. Третья стадия начинается в возрасте от 2 до 10 лет и характеризуется улучшением поведения, навыков общения и использования рук. 4-я стадия начинается в возрасте после 10 лет и характеризуется дистонией, ограниченной подвижностью и брадикинезией.

Прогноз

Ожидаемая продолжительность жизни индивидуума с СР может варьироваться в зависимости от типа унаследованной мутации MECP2. Обычно люди с СР доживают до среднего возраста, и недавние исследования предполагают, что они могут прожить дольше.

Помочь Вам готовы более 50 опытных специалистов центра «Эмпатия». Получить эффективную помощь наших психиатров, психотерапевтов, психологов и эндокринолога можно на очном приёме в Москве и Реутове, а также в формате онлайн-консультации в любой точке мира. Отметим, что выписка рецептов по итогам онлайн-приёма возможна!