Галантамин (Нивалин, Реминил) - показания к применению, побочные эффекты, отзывы

Галантамин является третичным алкалоидом в природе. Он был охарактеризован в начале 1950-х годов и извлечен из растительных источников, таких как Galanthus nivalis. Его изучали для лечения различных психиатрических заболеваний. Однако повторная разработка галантамина для лечения болезни Альцгеймера началась только в начале 1990-х годов из-за трудностей с извлечением и синтезом. Галантамин был одобрен FDA в 2001 году для лечения болезни Альцгеймера легкой и умеренно тяжелой степени (Б).

Ниже приведены другие виды применения галантамина, не одобренные FDA.

• Сосудистая деменция;
• Деменция Альцгеймера с цереброваскулярным компонентом, также известная как смешанная деменция;
• Наряду с мемантином галантамин используется для лечения болезни Альцгеймера
• Деменция, связанная с болезнью Паркинсона;
• Для лечения когнитивных нарушений при болезни тельца Леви;
• Лобно-височная деменция;
• Деменция, связанная с рассеянным склерозом;
• Галантамин отдельно или вместе с мемантином эффективен при лечении когнитивных нарушений, вызванных черепно-мозговой травмой;
• Он эффективен при лечении посттравматического паралича нерва, глазодвигательного и вертлужного нервов;
• Галантамин отдельно или в комбинации с мемантином полезен для лечения когнитивных нарушений, связанных с электросудорожной терапией (ЭСТ);
• Наряду с нейролептиками и мемантином, галантамин обладает потенциалом для лечения позитивных, когнитивных и негативных симптомов шизофрении;
• В качестве дополнительной терапии к рисперидону он облегчает некоторые симптомы у детей с аутизмом;
• Лечение аутизма у взрослых галантамином улучшает выразительность речи и общения;
• Он эффективен при лечении острой токсичности скополамина;
• Лечение галантамином полезно при хронической афазии после инсульта;
• Это заместительная терапия для снижения зависимости от курения у пациентов с алкогольной зависимостью;
• Улучшает когнитивную дисфункцию, связанную с биполярным расстройством;
• Для поддержания хорошего качества сна у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера легкой и умеренной степени с сосудистой деменцией или без нее;
• Галантамин является эффективным противоядием от отравления фосфорорганическими веществами;
• Он используется для лечения деменции, связанной с синдромом Дауна.

В исследованиях холинергический контроль галантамином воспаления, метаболической дисфункции и когнитивных нарушений при расстройствах, связанных с ожирением, таких как метаболический синдром, послужил обоснованием для дальнейших терапевтических разработок. Дефицит пространственной памяти, вызванный химиотерапевтическими средствами у мышей, предотвращается галантамином, ингибитором ацетилхолинэстеразы.

Галантамин недавно использовался в качестве онейрогена и является индуктором осознанных сновидений. Галантамин увеличивает продолжительность быстрого сна (также называемого сном со сновидениями), усиливает осознанные сновидения и припоминание снов при пробуждении. Доза галантамина для осознанных сновидений находится на низком уровне, от 4 до 12 мг во время сна.

Механизм действия

Хотя основная сложная этиология когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера (ЬА) и других нейропсихиатрических состояниях до конца не изучена, гистопатологическое исследование мозговой ткани пациентов с болезнью Альцгеймера показало дегенерацию. Преимущественно холинергические нейроны вырабатывают ацетилхолин, нейротрансмиттер, связанный с формированием памяти и обучением. Степень потери холинергической активности коррелирует с тяжестью деменции, нейрофибриллярными клубками и плотностью бета-амилоидных бляшек в мозге, что является невропатологическим признаком болезни Альцгеймера.

Хотя точный механизм терапевтического действия галантамина остается неизвестным, предполагается, что он оказывает свое благотворное действие за счет усиления холинергической функции. Это достигается главным образом за счет увеличения доступности ацетилхолина в синаптической щели посредством обратимого, конкурентного и селективного ингибирования холинэстеразы и, таким образом, блокирует гидролитическое разложение ацетилхолина. Согласно этому механизму, эффективность галантамина может снижаться по мере того, как все меньше холинергических нейронов остаются функционально неповрежденными при прогрессировании процесса заболевания. Нет научных доказательств того, что галантамин изменяет естественное течение основного процесса.

Галантамин, уникальный препарат, является аллостерическим потенциатором α4β2 и пресинаптических α7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Это действие облегчает высвобождение ацетилхолина из пресинаптических нейронов, придавая клиническое значение его двойному механизму действия. Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR) в центральной нервной системе преимущественно экспрессируются на мембранах пресинаптических нейронов и контролируют высвобождение нескольких нейротрансмиттеров, таких как ACh, GABA, глутамат, норэпинефрин, дофамин и серотонин, которые связаны с памятью, мышлением и обучением. Агонисты nAChR улучшают когнитивные функции, в то время как антагонисты nAChR вызывают нарушение когнитивных процессов.

Некоторые исследования показали снижение как экспрессии, так и активности nAChRs у пациентов с болезнью Альцгеймера, что может объяснить снижение центральной холинергической нейротрансмиссии у этих пациентов. Галантамин, холиномиметическое средство, связывается с nAChRs в аллостерическом участке, что вызывает изменение конформации рецептора, что приводит к повышенному высвобождению ACh, и усиливает активность соседних серотонинергических и глутаминергических нейронов. Эта модуляция nAChRs облегчает холинергическую передачу, как возбуждающую, так и тормозящую, в тканях мозга, а также повышает чувствительность рецепторов. Вызванное галантамином модулированное высвобождение других нейротрансмиттеров также может способствовать усилению nAChRs и улучшению поведенческих симптомов при ЬА.

Галантамин является поглотителем активного кислорода серии. Было показано, что эта антиоксидантная функция оказывает нейропротекторное действие благодаря антиапоптотическим эффектам.

Способ применения

Галантамин принимается только перорально. Он легко продается без рецепта на интернет-рынке в виде добавки в виде таблеток по 4 мг и капсул по 8 мг для улучшения памяти и вызывания осознанных сновидений.

Галантамин широко доступен в аптеках по рецептам врачей. В настоящее время на рынке доступны два различных типа лекарственных форм: немедленного и пролонгированного высвобождения.

В виде капсулы лекарственная форма с пролонгированным высвобождением доступна в различных дозировках 8 мг, 16 мг и 24 мг. Преимуществом капсулы ER является удобный график дозирования, и ее принимают один раз каждое утро. Это приводит к улучшению соблюдения пациентом режима лечения. Капсулу скорой помощи, содержащую всю суточную дозу, не следует вскрывать или разжевывать, ее проглатывают неповрежденной. Чтобы уменьшить или полностью избежать неприятных ощущений тошноты, рвоты и раздражения желудка, предпочтительно вводить капсулу ER с пищей.

Для капсул с пролонгированным высвобождением диапазон доз, эффективность которых была продемонстрирована в ходе контролируемых клинических испытаний при деменции при болезни Альцгеймера, составляет от 16 до 24 мг / сут. Для терапии деменции рекомендуемая начальная доза составляет 8 мг в день и принимается один раз каждое утро во время еды в течение минимум 4 недель. Затем дозу можно титровать до начальной поддерживающей дозы, которая составляет 16 мг в день. По истечении как минимум 4 недель приема в дозе 16 мг / сут можно рассмотреть возможность дальнейшего увеличения дозы для поддержания пациента на уровне 24 мг в день. Увеличение всех доз зависит от оценки пациентом клинической пользы и степени переносимости предыдущей дозы.

Две формы, таблетки и растворы являются непосредственными типами систем доставки лекарств. Форма раствора содержит 4 мг галантамина на мл, а форма таблеток поставляется в различной концентрации - 4 мг, 8 мг и 12 мг. Что касается таблеток с немедленным высвобождением, диапазон доз от 16 до 32 мг в день показал эффективность в ходе контролируемого клинического испытания при деменции при болезни Альцгеймера. Однако исследования показывают, что суточная доза 32 мг менее переносима, чем другие более низкие дозы, и поэтому рекомендуемый диапазон доз составляет от 16 до 24 мг / сут, принимаемый в два приема во время еды, чтобы уменьшить или полностью избежать побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как тошнота и рвота.

Рекомендуется начинать лечение с минимальной дозы и медленно повышать титрование после тщательной оценки пациентом клинической пользы и переносимости предыдущей дозы. Лечение начинается с дозы 4 мг два раза в день, которую следует принимать утром и вечером во время еды. Минимум через 4 недели дозу можно увеличить до 16 мг / сут, что является начальной поддерживающей дозой. Дальнейшее повышение дозы до 24 мг в день может быть предпринято минимум через 4 недели приема в дозе 16 мг в день. По возможности, поддерживайте пациента на дозировке 16 мг / сут, поскольку дозировка 24 мг / сут не показала статистически значимого повышения эффективности в ходе клинических испытаний. Однако у некоторых пациентов дозировка в 24 мг / сут может принести большую клиническую пользу.

Если пропущена однократная доза, ее можно принять, как только пациент вспомнит. Однако, если приближается время для приема следующей дозы, пропущенная доза пропускается, чтобы продолжить следовать обычному графику дозирования. Дозу нельзя удвоить, чтобы наверстать упущенное. Если прием дозы прерывается более чем на 72 часа, то лечение возобновляется с минимальной дозировкой и постепенно титруется до текущего уровня дозы. Поскольку галантамин потенциально может вызывать обезвоживание, пациент и лицо, осуществляющее уход, должны быть обучены обеспечению адекватного потребления жидкости.

У пациентов с нарушением функции почек и клиренсом креатинина от 9 до 59 мл/ мин дозировка галантамина обычно не должна превышать 16 мг / сут. Терапия галантамином, немедленного или замедленного высвобождения, не рекомендуется, если клиренс креатинина составляет менее 9 мл / мин.

Пациентам, страдающим умеренно тяжелой печеночной недостаточностью (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), необходимо соблюдать осторожность при титровании дозы, и максимальная доза обычно не должна превышать 16 мг / сут. Тяжелое нарушение функции печени (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью) является противопоказанием для лечения галантамином немедленного или пролонгированного высвобождения.

Пациент, в настоящее время получающий терапию таблетками с немедленным высвобождением и находящийся в стабильном состоянии (получающий стабильные дозы), может быть переведен на лечение капсулами с пролонгированным высвобождением. Переход с галантамина IR на галантамин ER не требует следующей схемы увеличения дозы и должен происходить в той же суточной дозировке. Конверсию можно завершить, приняв последнюю дозу препарата с немедленным высвобождением вечером и начав прием препарата с пролонгированным высвобождением один раз в день на следующее утро.

Резкая отмена галантамина, немедленного или замедленного высвобождения, у пациентов, которые принимали дозы в пределах эффективного диапазона, не связана с более высокой частотой нежелательных явлений по сравнению с группой пациентов, которые продолжают получать те же дозы галантамина. Однако благотворное действие галантамина теряется при прекращении приема лекарства.

Если донепезил, другой ингибитор ацетилхолинэстеразы, неэффективен или плохо переносится пациентом, переход на галантамин может оказаться полезным.

Клинический профиль

Галантамин демонстрирует фармакокинетический профиль, зависящий от дозы, в диапазоне доз от 8 до 32 мг / сут. Абсолютная биодоступность галантамина при приеме внутрь составляет приблизительно 90%. После перорального приема время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет около одного часа. Прием пищи не влияет на AUC галантамина, но Cmax снижается на 25%, а Tmax задерживается на 1,5 часа при приеме галантамина с пищей. Средний объем распределения галантамина составляет 175 л. При терапевтической концентрации связывание галантамина с белками плазмы составляет 18%. В цельной крови 52,7% галантамина распределяется в эритроцитах. Концентрация галантамина в крови в 1,2 раза выше, чем в плазме. Кроме того, галантамин проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм галантамина включает в себя множество метаболических путей: печеночные ферменты цитохрома Р450, глюкуронидазы и выведение с мочой в неизмененном виде. Исследования In vitro показывают, что ингибирование двух основных печеночных изоферментов цитохрома Р450, CYP2D6 и CYP3A4, незначительно повышает биодоступность при приеме внутрь. Существуют интенсивные и слабые метаболизаторы CYP2D6, и опосредованное CYP2D6 О-деметилирование преобладает в интенсивных метаболизаторах. Исследования In vitro при слабом и интенсивном метаболизме CYP2D6 наибольшая радиоактивность плазмы была обусловлена неизмененным галантамином и его глюкуронидом. Опосредованный CYP3A4 путь образует N-оксид галантамина. N-деметилирование, эпимеризация и сульфатная конъюгация являются другими важными метаболическими путями. Другие метаболиты включают ор-галантамин, О-десметил-или галантамин, О-десметилгалантамин, галантамин и эпигалантамин, которые даже не сохраняют клинически значимой фармакологической активности.

Капсулы галантамина ER по 24 мг, принимаемые один раз в день натощак, биоэквивалентны таблеткам галантамина IR по 12 мг два раза в день в отношении AUC24h и Cmin. Однако по сравнению с таблетками галантамина IR Cmax и Tmax капсул галантамина ER ниже и наступают позже, соответственно, при этом Cmax примерно на 25% ниже, а медиана Tmax наступает примерно через 4,5-5,0 часов после приема. Кроме того, для капсул galantamine ER соблюдается пропорциональность дозы в диапазоне доз от 8 до 24 мг в день, и равновесный уровень достигается в течение одной недели. Возраст не влияет на фармакокинетику галантамина в капсулах ER. У слабых метаболизаторов CYP2D6 экспозиция препарата примерно на 50% выше, чем у активных метаболизаторов. Не наблюдается заметных изменений фармакокинетических параметров, независимо от того, принимают галантамин в капсулах ER с пищей или натощак.

У здоровых людей почечный клиренс составляет примерно 20-25% от общего плазменного клиренса препарата. Было показано, что выведение галантамина снижается у субъектов с нарушенной функцией почек. После перорального или внутривенного введения около 20% дозы выводится с мочой в неизмененном виде в течение 24 часов, что составляет примерно 65 мл / мин почечного клиренса и примерно 20-25% общего плазменного клиренса; 300 мл /мин. Конечный период полураспада галантамина составляет около 7 часов. В исследовании меченого радиоактивным веществом (3H-галантамин) примерно 95% и 5% от общей радиоактивности было обнаружено в моче и кале соответственно. Из общей дозы, выведенной с мочой, 32%, значительная часть составляла неизмененное исходное соединение, а 12% - продукт метаболизма в форме глюкуронида.

Конкретные группы населения

Пожилые люди: Согласно данным клинических испытаний на пациентах с болезнью Альцгеймера, концентрации галантамина у пожилых пациентов на 30-40% выше, чем у здоровых молодых людей.

Пол и раса: Анализ популяционной фармакокинетики для обоих полов, мужчин и женщин, показывает, что клиренс галантамина примерно на 20% выше у мужчин, чем у женщин (что объясняется большей массой тела у мужчин) и что расовая принадлежность не оказывает никакого влияния на клиренс галантамина.

Нарушение функции печени: После однократного приема таблеток галантамина в дозе 4 мг у пациентов с легкой печеночной дисфункцией (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев фармакокинетика галантамина не имеет заметных различий. У субъектов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) наблюдалось снижение метаболического клиренса галантамина на 25% по сравнению с клиренсом у нормальных добровольцев. Ожидается, что воздействие галантамина будет увеличиваться по мере увеличения тяжести печеночной недостаточности.

Клиренс галантамина был снижен на 60% у пациентов, страдающих умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (7 баллов по шкале Пью или выше). Были выполнены различные симуляции для оценки влияния печеночной дисфункции на пиковую концентрацию галантамина в плазме крови. Эти симуляции подтвердили необходимость более медленного повышения дозы у пациентов с нарушением функции печени: 4 мг в день в течение первой недели, затем 4 мг, 8 мг и 12 мг два раза в день по сравнению со стандартной схемой титрования 4 мг-8 мг-12 мг-16 мг два раза в день.

Слабые метаболизаторы CYP2D6: генотип CYP 450 2D6 также влияет на метаболизм и клиренс галантамина. Около 7% населения в целом имеют генетическую вариацию, которая вызывает снижение уровня активности изофермента CYP2D6. Такие люди были идентифицированы как люди с плохим метаболизмом. После перорального приема однократной дозы 4 мг или 8 мг галантамина, по сравнению с активными метаболизаторами CYP2D6, слабые метаболизаторы CYP2D6 демонстрировали сходную Cmax и увеличение AUC∞ неизмененного галантамина.

В двух исследованиях фазы 3 по болезни Альцгеймера рандомизированным пациентам, проходившим слепое лечение, был проведен генотип по изоферменту CYP2D6. Популяционный фармакокинетический анализ показал снижение медианы клиренса галантамина на 25% у лиц с плохим метаболизмом по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. Несмотря на это, пациентам с плохим метаболизмом коррекция дозы галантамина не требуется, поскольку дозировка препарата подбирается индивидуально для обеспечения переносимости.

Беременность: Данные исследований на животных показали тератогенный эффект у плодов.

Период лактации: Отсутствуют данные о выделении галантамина с грудным молоком, воздействии на детей, находящихся на грудном вскармливании, или о влиянии галантамина ER или галантамина IR на выработку молока. Врач и пациент должны взвесить преимущества и побочные эффекты при его назначении.

Педиатрия: Клинические испытания среди детского населения для установления безопасности и эффективности не проводятся.

Побочные эффекты галантамина

Сердечно-сосудистая система: Благодаря своему фармакологическому действию галантамин, селективный ингибитор холинэстеразы, оказывает ингибирующее ваготоническое действие на проводящую систему сердца. Подавление синоатриальной активности приводит к синусовой брадикардии, и первоначальное лечение симптоматической брадикардии включает отмену вызывающего раздражение препарата и внутривенную инъекцию атропина, который противодействует холинергическим эффектам галантамина.

Нарушение проводимости в атриовентрикулярном узле может вызвать атриовентрикулярную блокаду. АВ-блокада Мобица 2-й степени второй степени может перерасти в более серьезный ритм, полную блокаду сердца и требует лечения с использованием кардиостимулятора. Галантамин, холиномиметическое средство, оказывает ваготоническое действие на проводящую систему сердца. Он может вызывать синусовую брадикардию и все виды AV-блокады у всех пациентов, как с известными нарушениями сердечной проводимости, так и без них.

Сообщалось о синусовой брадикардии и всех видах блокады сердца у всех пациентов, как с известными нарушениями сердечной проводимости, так и без них. Поэтому следует рассматривать всех пациентов с высоким риском развития побочных реакций на сердечную проводимость. Применение галантамина требует бдительности и тщательной оценки факторов риска, которые могут спровоцировать удлинение интервала QT, обморок и бред. Пациенты, получающие терапию галантамином в дозе до 24 мг / сут и использующие рекомендуемый график дозирования, выявили, что повышенный риск обморока зависит от дозы.

Желудочно-кишечная система: Галантамин хорошо переносится как лекарство от деменции, и нежелательные эффекты редки, за исключением побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые являются предсказуемым следствием его холинергических фармакологических свойств. Потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея и потеря веса являются наиболее распространенными побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта.

Поэтому во время терапии галантамином необходимо контролировать вес пациента. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта обычно незначительны, преходящи и уменьшаются по степени тяжести при снижении дозы. Клинические испытания показали, что средняя продолжительность тошноты и рвоты составляет 5-6 дней после начала терапии и после каждого увеличения дозы. Значительные холинергические побочные эффекты могут развиться у пациентов, получающих более высокие дозы, и обычно они связаны с высокой скоростью титрования начальной дозы. Для уменьшения неприятных эффектов дозировку следует увеличивать постепенно. Кроме того, галантамин следует принимать во время еды. Кроме того, пациенту и лицу, осуществляющему уход, следует рекомендовать обеспечить обильное потребление жидкости.

Можно ожидать, что благодаря своему первичному действию галантамин, холинергический препарат, увеличивает секрецию желудочной кислоты из-за повышенной парасимпатической активности. Поэтому пациенты должны находиться под пристальным наблюдением на предмет симптомов активного или скрытого кровотечения из желудочно-кишечного тракта, особенно пациенты с дополнительным фактором риска развития язв, такие как язвенная болезнь в анамнезе или пациенты, одновременно принимающие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Клинические испытания галантамина не показали какого-либо увеличения частоты язвенной болезни или желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с плацебо.

Кожа: сообщалось о серьезных побочных реакциях со стороны кожи, таких как острый генерализованный экзантематозный пустулез, мультиформная эритема и синдром Стивенса-Джонсона, у пациентов, получавших препараты IR и ER. Пациентам и лицам, осуществляющим уход, следует рекомендовать прекратить прием галантамина при первых признаках поражения кожи, например, сыпи, если только сыпь явно не связана с приемом лекарств. Если клиническая картина пациента предполагает тяжелую дерматологическую реакцию, терапию галантамином не следует возобновлять в будущем и следует рассмотреть альтернативное лечение.

Анестезия:как ингибитор ацетилхолинэстеразы, галантамин, вероятно, продлевает нервно-мышечные блокирующие эффекты сукцинилхолинового ряда и других подобных нервно-мышечных блокирующих агентов, задерживая опосредованный холинэстеразой гидролитический метаболизм этих препаратов во время анестезии.

Мочеполовая система: Галантамин, холиномиметическое средство, может вызывать или усугублять обструкцию оттока из мочевого пузыря, и его применение требует осторожности у пациентов, страдающих гиперплазией предстательной железы.

Нервная система: Головная боль и головокружение являются наиболее распространенными побочными эффектами. Считается, что галантамин, как холинергическое средство, обладает некоторым потенциалом вызывать генерализованные судороги. Судорожная активность может быть проявлением болезни Альцгеймера. Поэтому пациенты с диагнозом "деменция вследствие болезни Альцгеймера", которым назначают галантамин, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет судорог.

Дыхательная система. Из-за своего холиномиметического действия галантамин может вызывать бронхоспазм, и поэтому его следует с осторожностью назначать пациентам с известной тяжелой астмой или хронической обструктивной болезнью легких в анамнезе. Во время терапии галантамином следует тщательно контролировать дыхательные функции пациента на предмет возникновения побочных эффектов со стороны органов дыхания.

Галантамин и MCI:Согласно данным двух отдельных клинических испытаний у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями (MCI), галантамин может приносить незначительную клиническую пользу, но все еще приводит к необъяснимому увеличению смертности. Поэтому применение галантамина пациентам с легкими когнитивными нарушениями в анамнезе не рекомендуется.

Другими побочными эффектами, о которых сообщалось во время клинических испытаний, являются депрессия, беспокойство, ночные кошмары, тремор, сонливость, обморок, вялость, дискомфорт в животе, боль в животе, диспепсия, мышечные спазмы, усталость, астения, недомогание, падение, рваные раны, обезвоживание, дисгевзия, гиперсомния, парестезия, нарушение зрения, рвотные позывы, гипергидроз, ринорея, мышечная слабость, учащенное сердцебиение, наджелудочковая экстрасистолия, приливы , и гипотония.

Сообщалось о синдроме Пизы при замене донепезила на галантамин.

Хранение и обращение с галантамином, как в таблетках с немедленным высвобождением, так и в капсулах с пролонгированным высвобождением, следует хранить при температуре 77 градусов по Фаренгейту. Допустимы колебания температуры от 59 градусов по Фаренгейту до 86 градусов по Фаренгейту. Их следует хранить в недоступном для детей месте.

Лекарственное взаимодействие: Применение с антихолинергическими средствами: антихолинергические препараты могут влиять на фармакологическое действие холинергического средства, галантамина.

Применение с холиномиметиками и другими ингибиторами холинэстеразы: Синергический эффект ожидается при одновременном применении галантамина, ингибитора холинэстеразы, с другими ингибиторами холинэстеразы, холинергическими агонистами, такими как бетанехол, сукцинилхолин и аналогичными нейромышечными блокаторами.

Выведение галантамина включает в себя множество метаболических путей и почечную экскрецию. Ни один из них не является преобладающим. Согласно исследованиям in vitro , CYP2D6 и CYP3A4 являются основными ферментами, связанными с метаболизмом галантамина. Галантамин также глюкуронизируется в печени и выводится в неизмененном виде с мочой.

Влияние других препаратов на галантамин

Кетоконазол и эритромицин являются известными ингибиторами CYP3A4, и при одновременном применении с галантамином клиренс галантамина снижается.

Кетоконазол, пароксетин, амитриптилин, флуоксетин, флувоксамин и хинидин, все из которых ингибируют CYP2D6, и при одновременном приеме галантамина биодоступность галантамина при пероральном приеме увеличивается.

При совместном применении антагониста Н2-рецепторов циметидина и галантамина биодоступность галантамина повышается.

Общеизвестно, что препараты, индуцирующие печеночные ферменты цитохрома Р450 CYP 3A4 или CYP 2D6, такие как карбамазепин фенитоин, фенобарбитал, рифампицин и дексаметазон, ускоряют метаболизм галантамина.

Многократный прием галантамина в дозе 24 мг / сут не влияет на фармакокинетику дигоксина в стационарном режиме (в дозе 0,375 мг один раз в день), но сообщалось о госпитализации пациента по поводу второй и полной блокады сердца, R- и S-варфарина (вводимого в однократной дозе 25 мг) или увеличения протромбинового времени, вызванного варфарином. Галантамин не влиял на связывание варфарина с белками.

Мемантин, антагонист рецепторов N-метил-D-аспартата, при совместном применении в дозе 10 мг два раза в день не влияет на фармакокинетику перорального галантамина в дозе 16 мг в день в стабильном состоянии. Комбинация галантамина и мемантина превосходит комбинированный препарат донепезил-мемантин при лечении болезни Альцгеймера.

Исследования In vitro показывают, что галантамин не ингибирует метаболические пути, катализируемые CYP1A2, CYP2A6, CYP3A4, CYP4A, CYP2C, CYP2D6 или CYP2E1. Это указывает на то, что потенциал ингибирования галантамином основных форм цитохрома Р450 очень низок.

Галантамин обладает ваготоническим действием и вызывает торможение сердечно-сосудистой системы. Гипотензивные средства, такие как бета-блокаторы (ацебутолол), альфа- и бета-блокаторы (карведилол) и блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем), также могут вызывать атриовентрикулярную блокаду и брадикардию. Когда галантамин используется вместе с этими препаратами, они могут вызывать дополнительный брадикардический эффект. Ингибиторы АПФ, такие как рамиприл, не влияют на фармакокинетику и никак не взаимодействуют с галантамином, и их можно безопасно назначать вместе с галантамином.

Противопоказания

Галантамин абсолютно противопоказан при ведении пациентов с известной гиперчувствительностью к галантамину или любому из вспомогательных веществ, входящих в его состав, и его не следует назначать.

Мониторинг

Некоторые данные исследований свидетельствуют о том, что терапевтический мониторинг может помочь в повышении эффективности и снижении побочных эффектов. Однако рутинный мониторинг уровней препарата в клинической практике не показан.

Перед началом лечения галантамином следует провести подробную базовую оценку деменции. Кроме того, после начала терапии при всех последующих посещениях следует проводить оценку когнитивных функций и поведения для оценки терапевтической эффективности и обеспечения безопасности пациента.

Токсичность

Клиническая токсичность из-за передозировки

Как и в любом случае передозировки препарата, следует проводить общую поддерживающую терапию. Поскольку политика лечения передозировки наркотиков постоянно совершенствуется, рекомендуется проконсультироваться с токсикологическим центром, чтобы принять последние рекомендации по ведению случаев передозировки галантамина. Прогнозируется, что клиническая картина значительной передозировки галантамина будет такой же, как при передозировке других холинергических препаратов. Эти эффекты затрагивают нервно-мышечные соединения, парасимпатическую нервную систему и центральную нервную систему.

Передозировка галантамина вызывает синдром холинергического криза. В дополнение к мышечной слабости или фасцикуляциям у пациента могут проявляться некоторые или все следующие симптомы и признаки: слюнотечение, сильная тошнота, рвота, спазмы в животе, потливость, слезотечение, мочеиспускание, дефекация, брадикардия, гипотензия, угнетение дыхания, коллапс и судороги. Смерть может наступить, если усиливающаяся мышечная слабость затрагивает дыхательные мышцы.

Атропин, третичный антихолинергический препарат, может использоваться в качестве противоядия при передозировке галантамина IR и галантамина ER. Сульфат атропина вводят внутривенно (IV) и рекомендуют в начальной дозе от 0,5 мг до 1,0 мг, с последующими дозами, назначаемыми в зависимости от клинического ответа. При одновременном применении других холинергических средств и третичных антихолинергических средств наблюдались атипичные реакции артериального давления и частоты сердечных сокращений. Неизвестно, может ли диализ (гемодиализ, перитонеальный диализ, гемофильтрация) вывести галантамин и / или его метаболиты.

Неклиническая токсикология

Канцерогенез: В 2-летнем исследовании канцерогенности полости рта на крысах наблюдался всплеск аденокарцином эндометрия при дозах 10 мг / кг / сут (в 6 раз в зависимости от концентрации в плазме (AUC) или в четыре раза превышающих MRHD в 24 мг / сут в дозе мг / м) и 30 мг / кг / сут (в 19 раз в зависимости от AUC или в 12 раз в зависимости от MRHD в дозе мг/ м).

Мутагенез: галантамин дал отрицательный результат в серии анализов генотоксичности in vitro и in vivo , проведенных на бактериях, мышах и клетках млекопитающих

Ухудшение фертильности: У крыс не наблюдалось ухудшения фертильности при введении галантина в дозе до 16 мг / кг / сут (в 7 раз превышающей MRHD в пересчете на мг / м) в течение 14 дней и 60 дней перед спариванием у самок и самцов соответственно.

Помочь Вам готовы более 50 опытных специалистов центра «Эмпатия». Получить эффективную помощь наших психиатров, психотерапевтов, психологов и эндокринолога можно на очном приёме в Москве и Реутове, а также в формате онлайн-консультации в любой точке мира. Отметим, что выписка рецептов по итогам онлайн-приёма возможна!