Ипидакрин (Аксамон, Ипигрикс, Ипикрат, Нейромидин)

Ипидакрин (НИК-247, 9-амино-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1ЧАС-циклопента[б]хинолин моногидрохлорид моногидрат) — новое вещество, синтезированное Национальным исследовательским центром биологически активных соединений в Российской Федерации.

Поведенческая фармакология

Улучшение дисфункции обучения и памяти

Основной клинической особенностью болезни Альцгеймера является нарушение когнитивных функций. Поскольку скополамин, мускариновый антагонист, ухудшает обучение и память у крыс и людей, модель скополамин-индуцированной амнезии широко использовалась при поиске усилителей когнитивных функций, ипидакрин эффективен. в различных моделях амнезии, которые включают нарушение рабочей и эталонной памяти, как резюмировано. Короче говоря, Набешима и др. сообщили, что однократное введение ипидакрина улучшило нарушение реакции пассивного избегания, вызванной различными видами лечения, такими как циклогексимид, пикротоксин, фенциклидин и электросудорожный шок. Эти результаты были подтверждены другими исследователями в отношении нарушений рабочей памяти (амнезия, вызванная скополамином, поражениями гиппокампа или церебральной ишемией) с использованием трехпанельного теста; выявить нарушения памяти (амнезию, вызванную скополамином и поражением базального магноцеллюлярного ядра [NBM]) с помощью задачи пассивного избегания на крысах; и задание по водному лабиринту. Таким образом, эти данные согласуются с представлением о многообразии спектра антиамнестического действия ипидакрина. Мы обнаружили, что эффекты ипидакрина при амнезии, вызванной скополамином, были равны эффектам такрина и E-2020. Более того, сообщалось, что ипидакрин в 30 раз более эффективен, чем такрин, и в три раза более эффективен, чем E-2020, при скополамин-индуцированной амнезии или задаче пассивного избегания у крыс. Эти результаты показывают, что ипидакрин обладает идентичным или более сильным антиамнестическим действием, чем такрин или E-2020.в естественных условиях. С другой стороны, меньше внимания уделялось получению информации о влиянии повторного введения ипидакрина на ухудшение обучения и памяти. Примечательно, что эффективность повторного введения ипидакрина (в течение 5 дней) в дозе 1 мг/кг перорально была намного выше, чем эффективность однократного введения в задаче водного лабиринта Морриса. Также сообщалось, что повторное введение ипидакрина или такрина (в дозе 1 или 3 мг/кг перорально в течение 3 недель) улучшало амнезию, вызванную поражениями НБМ при выполнении задачи пассивного избегания у крыс. Эти данные свидетельствуют о том, что при повторном применение ипидакрина является более сильным антиамнезическим средством, чем при однократном введении, и к этому препарату трудно вызвать толерантность.

Спонтанное движение и другие эффекты

Ипидакрин значительно уменьшал спонтанные движения при дозе 10 мг/кг перорально, но не при дозах 1 или 3 мг/кг перорально. При дозе 10 мг/кг перорально такрин или E-2020 также уменьшали спонтанные движения. Хорошо известно, что холиномиметики вызывают такие побочные эффекты, как тошнота, спазмы в животе, паркинсоноподобный синдром, депрессия, тремор и гиперсаливация. Ипидакрин при однократном пероральном приеме 3 мг/кг уменьшал размер зрачков и повышал слюноотделение. При дозе 30 мг/кг перорально он снижал температуру тела и вызывал тремор. Однократный пероральный прием такрина вызывал миоз (0,3 мг/кг), гиперсаливацию (1 мг/кг), гипотермию (10 мг/кг) и тремор (10 мг/кг). Антиамнестические дозы ипидакрина, такрина и Е-2020 составляли соответственно около 1/130, 1/2,3 и 1/11 доз, вызывающих центральные побочные эффекты, такие как гипотермия (70). Эти результаты показывают, что ипидакрин является более селективным антиамнезическим средством, чем такрин или E-2020.

Биохимические исследования

Блокирование активности АХЭ

Ацетилхолин распределяется по всей центральной нервной системе, с высокими концентрациями в коре головного мозга, таламусе и различных ядрах базального отдела переднего мозга. Ацетилхолин гидролизуется холинэстеразой. Ингибирование деградирующего фермента АХЭ в настоящее время является наиболее перспективным с точки зрения создания потенциальных лекарств для лечения пациентов с деменцией. Однако существует два фермента холинэстеразы: AChE и бутирилхолинэстераза (BuChE). Хотя их молекулярные формы схожи, эти два фермента представляют собой разные сущности и кодируются разными генами. Локализацию АХЭ изучали электронно-микроскопическими и гистохимическими методами; активность была обнаружена на мембранах всех видов как в центральной, так и в периферической нервной системе. В крови, Ипидакрин, такрин и E-2020 показали зависимое от концентрации ингибирование активности АХЭ при измерении с помощью колориметрического анализа холинэстеразы Эллмана. Характер ингибирования АХЭ ипидакрином и такрином был обратимым, что определялось методом разведения. Кроме того, такрин сильнее ингибировал БуХЭ, чем АХЭ. Эффективность ипидакрина в ингибировании как АХЭ, так и БуХЭ была на одну треть выше, чем такрина. Е-2020 плохо повлиял на БуЧЭ. Эффективность ипидакрина в ингибировании АХЭ и БуХЭ была в 1/13 и 100 раз выше, чем у Е-2020 соответственно.

Блокирование АХЭ головного мозга ипидакрином

Ипидакрин в дозе 10 мг/кг перорально значительно ингибировал активность АХЭ в коре головного мозга крыс через 0,5, 1 и 3 часа после перорального введения ипидакрина. По сравнению сin vitro тестов очень сложно точно оценить ингибирующее действие обратимых ингибиторов АХЭ на активность АХЭ в головном мозге.ex vivo, поскольку ингибирующие эффекты быстро исчезают при подготовке ткани к анализу. Тем не менее, сообщалось, что такрин и Е-2020 ингибируют активность АХЭ в головном мозге в дозах 10 и 3 мг/кг перорально соответственно. Эти результаты показывают, что ингибирующий эффект ипидакрина вex vivoтестов составляет примерно одну треть от такрина или E-2020 на АХЭ головного мозга соответственно. Ипидакрин (5 и 10 мг/кг перорально) и такрин (5 мг/кг перорально) увеличивали внеклеточную концентрацию ацетилхолина в коре головного мозга, что измерялось методом микродиализа. Степень увеличения, вызванная ипидакрином в дозе 10 мг/кг, была почти равна такрину, вызванному такрином в дозе 5 мг/кг. Кроме того, такрин (5 мг/кг внутрибрюшинно) и E-2020 (0,65 и 2 мг/кг внутрибрюшинно) повышали концентрацию ацетилхолина в гиппокампе (по данным метода микродиализа). Более того, ипидакрин и такрин в дозах 1 и 3 мг/кг перорально повышали содержание ацетилхолина в лобной коре головного мозга у крыс с поражением НБМ.

Взаимодействие с мускариновыми рецепторами

Такрин связывается с мускариновыми рецепторами, что препятствует положительному эффекту, возникающему в результате ингибирования АХЭ. Соответственно, мы исследовали влияние ипидакрина на подтипы мускариновых рецепторов и сравнили их с эффектами такрина у крыс. Были определены по крайней мере три фармакологически различных подтипа мускариновых рецепторов: M 1рецепторы, которые расположены преимущественно в нервных тканях; М2рецепторы, расположенные в нервной и сердечной тканях; И м3рецепторы, расположенные в нервной и железистой тканях. Не менее пяти различных молекулярных подтипов были определены. Молекулярные подтипы М1, М2 и М3 представляют фармакологические подтипы М1, М2, и М3, соответственно. Обязательные исследования показывают, что при болезни Альцгеймера M1 рецепторы сохраняются на уровне, близком к нормальному, тогда как M2 количество рецепторов уменьшается или увеличивается. Кроме того, ипидакрин умеренно снижал частоту сердечных сокращений в препаратах правого предсердия, но не снижал его ниже 50% от контрольного уровня. Таким образом, ипидакрин действует как М1 антагонист, М2 частичный агонист и М3 антагонист.

Кифер-Дэй и его коллеги предположили, что индивидуальная вариабельность у разных пациентов и противоречивые результаты в клинических исследованиях, полученные с такрином, могут быть связаны с блокадой мускариновых рецепторов, которая противодействует полезным эффектам, возникающим в результате ингибирования АХЭ. Нет существенной разницы в силе мускариновых антагонистических эффектов и ингибирующих АХЭ эффектов такрина. Однако, поскольку коэффициент наклона такрина круче для M1 рецепторов, чем для ингибирования активности АХЭ при более высоких концентрациях ингибирование такрином связывания лиганда с М1 рецепторов равно ингибированию активности АХЭ. Эти данные позволяют предположить, что при относительно высоких дозах такрина холинергические эффекты такрина снижаются из-за его антагонистических эффектов. С другой стороны, хотя ипидакрин действует как М1 антагонист, М2частичный агонист и М3 антагонистом, его эффективность в отношении мускариновых рецепторов ниже, чем его ингибирующая активность АХЭ.

Электрофизиологическая фармакология

Спонтанная ЭЭГ Холиномиметики центрального действия вызывают паттерны возбуждения (снижение общей мощности и активности дельта-волн) на кортикальной ЭЭГ. ЭЭГ, зарегистрированная у пациентов с болезнью Альцгеймера, может характеризоваться альфа-замедлением и генерализованным преобладанием дельта- и тета-активностей. Кроме того, поражения НБМ у животных снижают мощность в бета-диапазоне частот. Таким образом, генерализованное замедление ЭЭГ, наблюдаемое при болезни Альцгеймера, может отражать, по крайней мере частично, корковое гипохолинергическое состояние, связанное с базальной дегенерацией переднего мозга. Увеличение популяционных всплесков под действием ипидакрина на 2 часа превышало его присутствие. Кроме того, прирост популяции нормализовался после вымывания ипидакрина. Таким образом, был сделан вывод, что ипидакрин индуцирует LTP сам. С другой стороны, такрин и физостигмин не увеличивали амплитуду популяционных спайков и сами по себе не индуцировали LTP. Увеличение амплитуды популяционных спайков, вызванное ипидакрином, было полностью блокируется атропином и пирензепином. Ожидается, что усиление LTP ипидакрином может быть полезно при лечении пациентов с болезнью Альцгеймера.

Блокада Ка+ и Nа+ каналов

Ипидакрин содержит структуру 4-аминопиридина, который представляет собой Kа+ блокатор каналов. Эффекты Ка+ блокаторов-каналов объясняются пролонгацией импульсов на пресинаптической терминал, и это увеличивает высвобождение медиатора и облегчает синаптическую передачу таких веществ, как ацетилхолин, норадреналин, дофамин и глутамат. Влияние ипидакрина на ионные токи исследовали на искусственном узле гигантского аксона рака под зажимом напряжения. При наружном применении ипидакрин обратимо подавлял как входящие, так и внешние токи. Ипидакрин и такрин блокируют Ка+ каналы в зависимости от концентрации. Однако по своему блокирующему действию ипидакрин был менее сильным, чем 4-аминопиридин. Кроме того, ипидакрин и такрин блокировали Na +каналы в зависимости от концентрации образом.

Фармакокинетика

Сообщалось, что у пациентов с болезнью Альцгеймера холинергический дефицит в неокортексе и гиппокампе коррелирует с когнитивными нарушениями. Интересно, что в нашем фармакокинетическом исследовании более высокие уровни препарата наблюдались главным образом в коре головного мозга и гиппокампе. Ранее обнаруженная реакция пассивного избегания могла задействовать корковую холинергическую систему, поскольку эта задача включает в себя форму эталонной памяти, которая, как известно, зависит от неповрежденной лобной коры и нарушается холинергическими средствами. Описанная ранее задача в водном лабиринте может включать в себя форму эталонной памяти и чрезвычайно чувствительна к повреждениям гиппокампа, поскольку пространственное обучение является основной функцией гиппокампа грызунов. Таким образом, более высокие уровни ипидакрина наблюдались главным образом в коре головного мозга и гиппокампе, где оба играют важную роль в обучении и памяти. Более того, ипидакрин быстро попадал в мозг (в течение 5 мин). Самый высокий пик уровня ипидакрина при дозе 1 мг/кг перорально составил 32,9 нг/г у крыс. Уровень препарата ипидакрина в мозге был почти равен его уровню в сыворотке, тогда как уровень такрина в мозге был в 10–30 раз выше, чем уровень в крови. Кифер-Дэй и Факахани сообщили, что уровень такрина в головном мозге был достаточен для ингибирования от 78 до 80% активности АХЭ головного мозга после приема 3 мг/кг такрина . Кроме того, уровни E-2020 в мозге были в шесть-восемь раз выше, чем в плазме при дозах 3 и 10 мг/кг после перорального приема. Поэтому маловероятно, что ипидакрин проникает в мозг лучше, чем такрин или Е-2020.

Резюме и заключение

Судя по этим результатам, эффективность ипидакрина в улучшении амнезии, вызванной скополамином, не может быть объяснена только ингибированием АХЭ, но также и проникновением в мозг. Тем не менее, ипидакрин, такрин и E-2020 были, по существу, одинаково эффективными в улучшении амнезии, вызванной скополамином. Соответственно, вполне вероятно, что множественные эффекты улучшения, т.е. ингибирование AChE, увеличение LTP и очень слабое антагонистическое действие на центральные мускариновые рецепторы, могут способствовать развитиюв естественных условияхактивность ипидакрина как антиамнестического средства. Наконец, фармакологический профиль ипидакрина показывает, что он является перорально активным обратимым ингибитором АХЭ и усилителем LTP, что позволяет предположить, что ипидакрин может быть полезным препаратом для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера.

Помочь Вам готовы более 40 опытных специалистов центра «Эмпатия». Получить эффективную помощь наших психиатров, психотерапевтов, психологов и эндокринолога можно на очном приёме в Москве и Реутове, а также в формате онлайн-консультации в любой точке мира. Отметим, что выписка рецептов по итогам онлайн-приёма возможна!