Мелатонин (меласен, меларена, соннован, велсон, меладапт, циркадин)

Центральная роль циркадных ритмов, представляющих биологические колебания около 24 часов, все больше признается в здравоохранении человека. В области клинической психиатрии нарушения сна и циркадных ритмов являются скорее правилом, чем исключением. Нарушения циркадных ритмов связаны с негативными исходами, такими как обострение симптомов и рецидивы при психических расстройствах. Накопленные данные свидетельствуют о том, что коррекция аномальных ритмов сна и циркадных ритмов, выходящих за рамки психиатрических симптомов, для улучшения исхода при психических расстройствах оправдана.

Учитывая часто встречающиеся нарушения регуляции мелатонина или других нарушений циркадного ритма при психических расстройствах, особенно при наличии симптомов , нам необходимы соответствующие методы лечения для коррекции этих нарушений. В недавнем систематическом обзоре и мета-анализе сообщалось о положительном влиянии экзогенного мелатонина на качество сна у взрослых с нарушениями обмена веществ, респираторными заболеваниями и первичными нарушениями сна, в то время как о статистически значимых результатах у лиц с психическими расстройствами и нейродегенеративными заболеваниями не сообщалось. Однако популяция с психическими расстройствами в когортах этого систематического обзора и мета-анализа не была репрезентативной для лиц с расстройствами психического здоровья; скорее, в когорты входили пациенты с расстройством, связанным с употреблением алкоголя, шизофренией или биполярным расстройством во время отмены бензодиазепинов. Введение экзогенного мелатонина оказалось полезным при лечении специфических нарушений сна и циркадных ритмов. Эффекты экзогенного мелатонина на сон и циркадный ритм в основном опосредуются рецепторами мелатонина 1 (MT1) и 2 (MT2). MT1 тесно связан со сдвигом фазы циркадных ритмов и регуляцией быстрого сна, а MT2 может быть связан с регуляцией NREM сна. Актуальны ли полученные результаты для лечения всех пациентов с психическими расстройствами, остается открытым. В этой статье мы рассматриваем основные и недавние исследования по влиянию экзогенного мелатонина на сон и циркадные ритмы при психических расстройствах. Основываясь на текущих накопленных фактических данных, мы объединяем знания о роли мелатонина в лечении нарушений сна и циркадных ритмов в контексте психических заболеваний.

Роль мелатонина в нарушениях сна и циркадного ритма

Эффекты мелатонина в группах с отчетливыми нарушениями сна и циркадного ритма хорошо известны. У пациентов с первичной бессонницей экзогенный мелатонин демонстрирует значительное влияние на несколько параметров сна, таких как задержка начала сна, общее время сна, утренняя бдительность и качество сна, как показано в нескольких недавних систематических обзорах и мета-анализах. Метаанализ первичной бессонницы с 5 оригинальными исследованиями показал, что экзогенный мелатонин значительно сокращает латентность наступления сна. В большинстве исследований, включенных в мета-анализ Auld et al., мелатонин назначался в дозе 2 мг за 2 ч до сна. В недавнем рандомизированном контролируемом исследовании (RCT) изучалось влияние более высокой дозы, 3 мг мелатонина в течение 4 недель, на нарушения сна у 97 пациентов среднего возраста с первичной бессонницей. Хотя это исследование показало положительное влияние на параметры сна, такие как уменьшение времени раннего пробуждения и процента N2 сна, не было выявлено влияния мелатонина на циркадный маркер, латентность начала сна.

До сих пор только в одном, более старом РКИ сравнивалась эффективность в отношении латентности наступления сна в зависимости от дозы мелатонина. В этом исследовании сообщалось о дифференциальном воздействии мелатонина в дозах 0,1 мг, 0,3 мг и 3 мг на несколько параметров сна у 30 пациентов старше 50 лет, страдающих бессонницей. Хотя при каждом приеме мелатонина не наблюдалось разницы в латентности наступления сна по сравнению с плацебо, 0,3 мг мелатонина оказали наибольшее влияние на эффективность сна.

Дополнительные доказательства потенциала мелатонина в коррекции циркадных ритмов представлены в некоторых других целевых группах, включая как расстройства, так и внешние причины сдвига фазы. Метаанализ с акцентом на пациентах с задержкой фазы сна-бодрствования (DSWPD) показал, что экзогенный мелатонин ускоряет начало эндогенного мелатонина и сокращает латентность начала сна. Позже, в одном РКИ с использованием 0,5 мг мелатонина за 1 ч до желаемого времени отхода ко сну значительно сократилась латентность наступления сна. Эти исследования предполагают полезность введения мелатонина в низких дозах для ускорения фазы сна или сокращения латентности сна. Улучшающее действие мелатонина на параметры сна также наблюдалось у субъектов с симптомами смены часовых поясов, у сменных работников и при 24-часовом расстройстве ритма сна-бодрствования (N24SWD). Однако некоторые более ранние исследования дают противоречивые результаты.

Роль мелатонина в лечении нарушений сна и циркадного ритма в контексте психического заболевания

Аутизм

В нескольких исследованиях сообщалось о нарушениях сна и циркадных ритмов у пациентов с аутизмом, как недавно было рассмотрено. Основываясь на этих обзорах, пациенты с аутизмом демонстрировали более длительную задержку начала сна, более низкую эффективность сна, уменьшенное общее время сна и более низкие амплитуды. Мутации в генах, контролирующих циркадные часы, были также обнаружены у пациентов с расстройством аутистического спектра. Кроме того, уровни мелатонина при аутизме были ниже, чем у здоровых людей контрольной группы. Циркадная дисфункция у пациентов с аутизмом может быть связана с патогенезом нарушений развития нервной системы, таких как аутизм. В частности, нарушения в ощущении времени, которые предположительно называются “дефицитом временной привязки” или “гипотезой социального времени”, наблюдались у высокофункциональных пациентов с аутизмом, а также у пациентов с тяжелыми симптомами. Кроме того, нарушение циркадных ритмов может влиять на иммуновоспалительные, окислительные и метаболические пути, а также на нейротрансмиссию, лежащую в основе биологических механизмов аутизма.

Несколько исследований показали эффективность экзогенного мелатонина при расстройствах аутистического спектра. В одном обзоре по 15 оригинальным исследованиям обобщенно, что экзогенный мелатонин при расстройствах аутистического спектра сокращал время ожидания сна и увеличивал общую продолжительность сна, как недавно было рассмотрено. Основываясь на фактических данных, клиническое руководство по аутизму рекомендовало мелатонин в дозе 2 мг в качестве начальной дозы и увеличивало ее до 5 мг в зависимости от тяжести проблем со сном, в отличие от низких доз менее 1 мг, используемых для лечения хронобиотических эффектов. Более высокие дозы мелатонина при расстройствах аутистического спектра были бы разумны для улучшения нарушенных ритмов мелатонина, а не для введения низких доз мелатонина, учитывая полученные данные о дисфункции циркадных ритмов и ослаблении ритма мелатонина.

СДВГ

О нарушениях сна и циркадного ритма у пациентов с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) часто сообщалось, как показано в обзоре Martinez-Cayuelas et al. и Bondopadhyay et al.. Дневная и ночная активность были увеличены, а снижение бдительности после обеда отсутствовало. Уровни мелатонина при СДВГ были выше или замедлены по сравнению с таковыми у здоровой контрольной группы, как недавно было рассмотрено. О расстройстве фазы замедленного сна–бодрствования часто сообщалось у пациентов с СДВГ.

Недавний систематический обзор обобщил результаты 5 РКИ по СДВГ и пришел к выводу, что экзогенное введение мелатонина может сократить задержки сна и увеличить общую продолжительность сна при СДВГ. В большинстве исследований, включенных в обзор Rzepka-Migut и Paprocka, использовалась относительно высокая дозировка, варьируется от 3 до 10 мг. Опять же, учитывая, что задержка мелатонинового ритма может быть целевой проблемой при СДВГ, представляется необходимым улучшить циркадный ритм с помощью низкой дозы мелатонина. В недавнем РКИ изучались эффекты монотерапии мелатонином или мелатонина с терапией ярким светом у взрослых пациентов с СДВГ с синдромом задержки фазы сна. В этом исследовании прием 0,5 мг мелатонина в течение 3 недель значительно ускорял наступление мелатонина при слабом освещении (DLMO) по сравнению с плацебо. В этом исследовании также сообщалось, что добавки с мелатонином могут быть более полезными при использовании в сочетании с терапией ярким светом.

Нейрокогнитивные расстройства

Многочисленные данные показывают, что нейрокогнитивные расстройства, такие как деменция или легкие когнитивные нарушения, обычно сопровождаются нарушениями сна и циркадных ритмов. Нарушения могут быть связаны с уменьшением объемов шишковидной железы или кальцификацией шишковидной железы. Учитывая, что дисфункция шишковидной железы подразумевает необходимость приема мелатониновых добавок, использование мелатонина для лечения нейродегенеративных расстройств оправдано и подтверждено несколькими исследованиями.

В одном всеобъемлющем обзоре 14 оригинальных исследований сообщалось, что добавки мелатонина при болезни Альцгеймера улучшали выход на солнце, качество сна и нарушения активности в состоянии покоя. В этом обзоре в большинстве клинических исследований болезни Альцгеймера использовались относительно высокие дозы мелатонина до 10 мг, в основном вводимые перед сном. Кроме того, добавки с мелатонином в широком диапазоне доз от 1 до 24 мг при легких когнитивных нарушениях улучшали ритмы отдыха-активности и профили сна, такие как качество сна, утренняя бдительность и задержка наступления сна, согласно всестороннему обзору, включающему 11 исследований. Мелатонин может быть полезным средством для коррекции нарушений сна и циркадного ритма при нейродегенеративных заболеваниях. При рассмотрении аспекта компенсации аномальной секреции мелатонина, а не опережающего эффекта ритма мелатонина, может быть разумным сделать выбор в пользу высоких доз мелатонина. Кроме того, высокие дозы мелатонина обладают потенциальным антиоксидантным действием с предполагаемыми преимуществами при нейродегенеративных заболеваниях.

Шизофрения

Во многих исследованиях постоянно сообщалось об аномалиях секреции мелатонина при шизофрении. Часто наблюдается кальцификация шишковидной железы у пациентов с шизофренией. Недавние метаанализы сообщили об уменьшении объема шишковидной железы и снижении уровня мелатонина в плазме крови в полночь при шизофрении. Кроме того, эти аномалии мелатонергической системы могут быть правдоподобно связаны с возникновением нарушений сна и циркадного ритма, таких как нарушения сна, задержка / прогрессирующее смещение циркадных ритмов или нерегулярные 24-часовые паттерны сна-бодрствования при шизофрении.

Учитывая нарушения мелатонергической системы при шизофрении, коррекция сна и циркадных ритмов с помощью введения мелатонина при лечении пациентов с шизофренией может быть клинически значимым подходом, но доказательства эффективности остаются предварительными, и недавних исследований нет. В двух небольших рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) изучалась эффективность экзогенного мелатонина при шизофрении. В одном РКИ с участием 19 пациентов с шизофренией сообщалось, что 2 мг мелатонина с контролируемым высвобождением значительно улучшали эффективность сна по сравнению с плацебо. Между тем, в другом РКИ у 14 пациентов с шизофренией изучался эффект первой ночи, который представляет собой нарушения сна в незнакомой обстановке для сна, с использованием полисомнографии. В этом исследовании сообщалось, что мелатонин с контролируемым высвобождением в дозе 2 мг увеличивал латентность быстрого сна (REM), снижал эффективность сна и увеличивал бодрствование после наступления сна (WASO) по сравнению с плацебо. Недавний систематический обзор обобщил клинические данные о терапевтическом применении мелатонина при шизофрении. Помимо проблем со сном, добавки с мелатонином были опробованы в различных клинических ситуациях у пациентов с шизофренией, таких как ослабление метаболических побочных эффектов, вызванных антипсихотиками, облегчение поздней дискинезии, улучшение когнитивной дисфункции и прекращение приема бензодиазепинов или их уменьшение. В этом систематическом обзоре сообщалось о положительном влиянии дополнительного приема мелатонина на сон, метаболический профиль и позднюю дискинезию у пациентов с шизофренией, но не на когнитивные способности или отмену бензодиазепинов. За последние более чем 10 лет не проводилось ни одного РКИ с мелатонином по нарушениям сна или циркадных ритмов при шизофрении.

Биполярные расстройства

Убедительные доказательства показывают, что у пациентов с биполярными расстройствами часто наблюдаются нарушения сна и циркадного ритма, даже находясь в состоянии эутимии. Характеристики включают нерегулярный ритм сна–бодрствования, фрагментацию сна, снижение уровня мелатонина в ночное время, повышенное подавление мелатонина, вызванное светом, отсроченную фазу наступления мелатонина при тусклом освещении (DLMO) и аномальный синтез мелатонина, как описано несколькими авторами. Недавняя работа добавляет к этим доказательствам вариации в середине сна и снижение консолидации сна. Связь между ритмами сна и приема пищи, а также сложная взаимосвязь сна с текущим состоянием настроения обеспечивает поддержку внутренней ритмопатии при биполярных расстройствах. Необходимы продольные исследования, чтобы понять динамику фазирования сна на индивидуальном уровне. Хотя информация была получена только из одного исследования с 31 эпизодом настроения у 26 пациентов с биполярным расстройством и 18 контрольных групп, похоже, что, в то время как депрессивная фаза связана с задержкой фазы, маниакальная фаза связана с продвижением фазы.

Паттерны нарушений сна и циркадного ритма могут отличаться при биполярном расстройстве от таковых при шизофрении. Секреция мелатонина при шизофрении снижается из-за меньшего объема и увеличенной кальцификации шишковидной железы. С другой стороны, нарушение регуляции мелатонина при биполярном расстройстве может быть вызвано подавлением мелатонина, чувствительного к свету, и задержкой секреции мелатонина. В недавнем систематическом обзоре и мета-анализе сравнивались параметры сна и циркадных ритмов при биполярных расстройствах и шизофрении. Параметры нарушений сна, такие как задержка начала сна (SOL), пробуждение после начала сна (WASO) и общее время сна (TST), указывают на меньшие отклонения при биполярных расстройствах, чем при шизофрении. Однако для истинного понимания динамики циркадной регуляции в этих двух диагностических группах необходимы сравнительные продольные исследования, включающие полный спектр циркадных параметров.

Несмотря на определенную клиническую потребность в научно обоснованных методах лечения для устранения проблем со сном и циркадными ритмами, не было выявлено хорошо разработанных исследований эффективности введения мелатонина во сне и циркадных ритмов при биполярном расстройстве. В одном РКИ с участием двух параллельных групп, включая смешанную когорту пациентов со смешанным расстройством настроения из 33 пациентов с биполярным расстройством или тяжелыми депрессивными расстройствами, не сообщалось о значительном влиянии 6 мг мелатонина замедленного высвобождения на параметры сна по сравнению с плацебо. В этом исследовании использовалась высокая доза мелатонина, 6 мг перед сном в течение 4 недель. Это не исключает потенциального эффекта меньшей дозы с более ранним назначением, которая была определена как наиболее потенциальная для коррекции замедленного ритма в нашем систематическом обзоре в других популяциях.

Депрессивные расстройства

Нарушения сна и циркадных ритмов также наблюдаются при депрессивных расстройствах. У пациентов с основным депрессивным расстройством наблюдались снижение амплитуды и отсроченные / продвинутые фазы циркадных ритмов, таких как основная температура тела и мелатонин. У пациентов с сезонным аффективным расстройством наблюдались нарушения сна и задержки фазы или опережение циркадных ритмов.

Данные об эффективности экзогенного мелатонина при тяжелом депрессивном расстройстве слишком ограничены для выводов, и никаких недавних исследований выявлено не было. Одно старое РКИ, сравнивающее экзогенный мелатонин с плацебо, показало улучшение качества сна. Между тем, другое РКИ со смешанной выборкой пациентов с большим депрессивным расстройством или биполярным расстройством не показало значительного влияния 6 мг мелатонина замедленного высвобождения на параметры сна. В систематическом обзоре и мета-анализе сообщалось о терапевтической или профилактической эффективности добавок с мелатонином против депрессии. Мета анализы не показали каких-либо значимых результатов, но некоторые исследования предполагали потенциальную эффективность экзогенного мелатонина при депрессии.

Тревога и тревожные расстройства

Стресс и гормоны стресса в определенное время суток могут смещать периферические осцилляторы, такие как в печени, почках и сердце. Сдвиги периферических осцилляторов могут изменять циркадную организацию для адаптации к повторяющимся стрессовым воздействиям. Стрессовые жизненные события могут нарушать циркадные ритмы, включая ритм кортизола. Черты, связанные с тревогой, такие как чувствительность к тревоге, невротизм и перфекционизм, связаны с нарушениями сна и циркадных ритмов. Наличие тревожного расстройства было напрямую связано с уровнем мелатонина после обеда. Полученные данные соответствуют клиническим знаниям и указывают на то, что стресс и тревога могут оказывать влияние на ритмы, регулирующие гормоны, и обычно нарушают сон и циркадные ритмы.

В гетерогенных клинических условиях несколько недавних испытаний показали потенциал экзогенного мелатонина в лечении симптомов, связанных с тревогой, при соматических состояниях с нарушениями сна и циркадных ритмов. У пациентов, подвергающихся внутривенной регионарной анестезии, мелатонин ассоциируется со снижением тревожности, уменьшением боли, связанной с наложением жгута, и улучшением периоперационной анальгезии. В Кокрейновском обзоре был сделан вывод, что мелатонин снижает предоперационную и послеоперационную тревожность с эффектом, равным бензодиазепинам. Недавнее РКИ у пациентов с колоректальным раком, проходящих химиотерапию и имеющих проблемы со сном, показало, что мелатонин оказывал значительное влияние на качество сна на 4 неделе. Кроме того, эффекты мелатонина и золпидема на продолжительность сна, латентность сна, эффективность сна и нарушения сна были сходными. Однако нам неизвестно о каких-либо исследованиях в когортах с тревожными расстройствами или стрессом у конкретных пациентов.

Расстройства пищевого поведения

В ограниченном количестве исследований обследовались пациенты с расстройствами пищевого поведения. Однако все они сообщают об аномалиях сна и циркадного ритма. В первом исследовании у пациентов с синдромом ночного приема пищи (n = 15) была выявлена дисрегуляция мелатонина и отклонения в приеме пищи, а также в уровнях лептина и инсулина. У пациенток с анорексией или булимией (n = 23) проблемы со сном были связаны с расстройствами пищевого поведения. Кроме того, по сравнению с женщинами с ожирением без расстройства пищевого поведения (n = 8), у пациенток с ожирением с расстройством пищевого поведения (n = 8) наблюдалось снижение средних линий, оценивающих статистику ритма (MESOR) и амплитуд циркадного ритма активности в покое, тогда как различий в акрофазах обнаружено не было. Недавнее исследование со смешанной выборкой пациентов с расстройствами пищевого поведения (n = 29) показало, что поздняя фаза сна была тесно связана с нерегулярным питанием, что указывает на общую дисрегуляцию. В совокупности несколько небольших исследований показывают, что нарушенное пищевое поведение связано с нарушенными циркадными ритмами. Однако мы не смогли идентифицировать ни одно исследование, в котором наблюдалось терапевтическое использование мелатонина при расстройствах пищевого поведения. Было предпринято одно клиническое исследование, но оно было прекращено из-за трудностей с набором участников.

Побочные эффекты мелатонина

Мелатонин обычно считается безопасным и хорошо переносимым, особенно по сравнению с другими вариантами лечения, особенно бензодиазепинами или другими снотворными. Недавний систематический обзор выявил 37 РКИ, в которых наиболее частыми нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были дневная сонливость (1,66%), головная боль (0,74%), другие побочные явления, связанные со сном (0,74%), головокружение (0,74%) и гипотермия (0,62%). Сообщалось об очень небольшом количестве побочных эффектов, являющихся серьезными или имеющих клиническое значение. К ним относились возбуждение, усталость, перепады настроения, ночные кошмары, раздражение кожи и учащенное сердцебиение. Большинство побочных эффектов либо разрешались спонтанно в течение нескольких дней без корректировки дозы мелатонина, либо сразу после отмены. Однако существует очень мало исследований, специально изучающих безопасность применения мелатонина у лиц в возрасте 65 лет и старше.

Основываясь на ограниченных доказательствах, даже большая доза мелатонина, по-видимому, обладает хорошим профилем безопасности. Был включен недавний систематический обзор РКИ, в которых изучались высокие дозы мелатонина (≥ 10 мг) у взрослых старше 30 лет. Всего было выявлено 79 РКИ с участием 3861 участника. В целом, только четыре исследования соответствовали заранее указанным критериям низкого риска предвзятости для мета-анализа. В этой небольшой подгруппе мелатонин не вызывал заметного увеличения числа тяжелых побочных эффектов (коэффициент частоты = 0,88 [0,52, 1,50]) или отмены из-за побочных эффектов (0,93 [0,24, 3,56]), но, по-видимому, увеличивал риск побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль и головокружение (1,40 [1,15, 1,69]). Основываясь на долгосрочных клинических исследованиях у детей, экзогенный мелатонин был безопасным и не ассоциировался с задержками роста или полового созревания, или переносимостью. Мы не смогли идентифицировать отчеты РКИ о распространенности побочных эффектов при психических расстройствах.

Выводы

Нарушения сна и циркадных ритмов, наблюдаемые при психических расстройствах, могут негативно влиять на течение заболевания. Поэтому требуется клинический интерес к нарушениям сна и циркадных ритмов и усилия по их исправлению. Несколько недавних исследований показывают, что мелатонин является безопасным и хорошо переносимым методом лечения для коррекции нарушений сна и циркадного ритма, но исследования, оценивающие эффективность мелатонина в качестве дополнительного лечения при психических расстройствах, слишком ограничены, чтобы делать выводы. Чтобы максимизировать эффекты экзогенного мелатонина при нарушениях сна и циркадного ритма, необходимо оптимизировать соответствующую дозу и время введения в соответствии с типом нарушений циркадного ритма. Будущие исследовательские испытания должны характеризовать критерии приемлемости, а оценка результатов должна основываться на конкретных, объективных параметрах циркадных ритмов.

В нашем центре психического здоровья и психологической помощи "Эмпатия", в шаговой доступности от метро Электрозаводская (г. Москва) и метро Новокосино (г. Реутов), работают специалисты, которые имеют большой опыт лечения психических расстройств. Мы используем самые современные и передовые методики, руководствуемся принципами доказательной медицины. Эффективная помощь и конфиденциальность сведений, составляющих врачебную тайну, гарантированы.