Рисперидон (Рисполепт, Торендо, Риспаксол)
Фармакологические характеристики
Рисперидон хорошо (биодоступность ≈ 100%) и быстро всасывается после приема внутрь (пиковые уровни в плазме достигаются в течение 1 часа). Рисперидон на 90% связывается с белками плазмы. Он метаболизируется путем гидроксилирования и окислительного N-деалкилирования.
Рисперидон имеет линейный фармакокинетический профиль. Его наиболее важным активным метаболитом является 9-гидроксирисперидон, который обладает сходной фармакодинамикой, но специфическими фармакокинетическими особенностями. Гидроксилирование рисперидона катализируется цитохромом P450 (2D6). Уровень активности этого фермента влияет на период полувыведения рисперидона и относительное соотношение рисперидона и 9-гидроксирисперидона в плазме. Однако период полувыведения и общая площадь под кривой сывороточной концентрации рисперидона в сочетании с 9-гидроксирисперидоном аналогичны у субъектов с высоким или низким уровнем активности цитохрома Р450 (2D6)
Рисперидон выпускается в таблетках, быстрорастворимых при приеме внутрь таблетках, растворе для приема внутрь и инъекционной форме длительного действия.
Механизм действия
Антагонистическое действие на постсинаптические D 2 рецепторы неизменно ассоциировалось с эффективностью при лечении положительных психотических симптомов, то есть бреда, галлюцинаций и дезорганизованных мыслей. Была выдвинута гипотеза, что также антагонистическое действие на постсинаптические 5-НТ2а рецепторы может оказывать как прямой, так и косвенный (способствующий антагонизму D2) антипсихотический эффект. Кроме того, антагонизм на постсинаптических 5-НТ2а рецепторах модулирует возбуждение нейронов дофамином (DA), увеличивая дорсальное полосатое тело, префронтальную кору и нигростриатальное высвобождение DA. Первые два эффекта могут лежать в основе повышенной эффективности в отношении негативных симптомов и когнитивных нарушений (вероятно, связанных с префронтальной дофаминергической гипоактивностью). Третий эффект может объясняться более мягкими экстрапирамидными побочными эффектами (EPS) рисперидона (связанными с нигростриатальным антагонизмом D2) по сравнению с типичными нейролептиками.
Также антагонизм α1 и α2 адренорецепторов может способствовать антипсихотической эффективности рисперидона, поскольку некоторые исследования показали антипсихотическую эффективность α2-адренорецепторного антагониста идазоксана в клинических условиях и α1-адренорецепторного антагониста празозина на животной модели психоза, вызванного фенциклидином.
Эффективность
В первых регистрационных исследованиях оценивалась эффективность рисперидона при лечении острой шизофрении. В последующие годы во многих других исследованиях оценивалась эффективность рисперидона в различных условиях лечения шизофрении, а также при лечении других психических заболеваний.
В следующих параграфах сообщается об основных исследованиях, оценивающих эффективность рисперидона при лечении нескольких расстройств, характеризующихся психотическими симптомами.
Шизофрения: лечение в острой форме
В двойном слепом многоцентровом исследовании в США 388 пациентов с шизофренией были случайным образом назначены на 8-недельное лечение плацебо, одной из четырех доз рисперидона (2, 6, 10 или 16 мг) или 20 мг галоперидола ежедневно. В конечной точке исследования клиническое улучшение [определяемое как снижение на 20% общего количества баллов по шкале положительных и отрицательных синдромов при шизофрении (PANSS)] было продемонстрировано у 35% пациентов, получавших 2 мг рисперидона, 57% - 6 мг, 40% - 10 мг и 51% - 16 мг; и у 30%, получавших галоперидол, и у 22%, получавших плацебо. Были обнаружены статистически значимые различия в клиническом улучшении между приемом 6-16 мг рисперидона по сравнению с плацебо и галоперидолом.
Показатели положительных симптомов были значительно ниже после 6, 10 и 16 мг рисперидона и 20 мг галоперидола, чем при приеме плацебо; удивительно, но показатели отрицательных симптомов были значительно снижены по сравнению с плацебо только после 6 и 16 мг рисперидона. Частота ЭПС была значительно выше у пациентов, получавших 16 мг рисперидона или 20 мг галоперидола, чем плацебо. Доза в 6 мг была столь же эффективной, как и 16 мг, и частота возникновения ЭПС у пациентов, получавших 6 мг рисперидона, была не выше, чем у пациентов, получавших плацебо.
В канадском двойном слепом исследовании 135 хронических стационарных пациентов с шизофренией были случайным образом распределены на 8 недель лечения одним из шести параллельных методов лечения: рисперидон, 2, 6, 10, 16 мг / сут; галоперидол, 20 мг / сут; или плацебо. По общему клиническому впечатлению (CGI) - тяжести заболевания и улучшению все активные препараты превосходили плацебо, за исключением рисперидона (2 мг). По общему баллу PANSS и по положительной субшкале PANSS превосходство над плацебо наблюдалось во всех группах лечения, за исключением галоперидола и рисперидона (2 мг). По отрицательной шкале PANSS только рисперидон (6 мг / сут) был значительно лучше, чем плацебо. Рисперидон (6 мг) превосходил галоперидол по показателям общей PANSS, общей психопатологии и краткой психиатрической рейтинговой шкалы (BPRS). Хотя наблюдалось линейное увеличение паркинсонизма с увеличением дозы рисперидона, не было статистически значимых различий между рисперидоном (2, 6 и 16 мг / сут) и плацебо. В дозах от 6 до 16 мг рисперидон проявлял выраженный антидискинетический эффект по сравнению с плацебо. Напротив, галоперидол вызывал значительно больший паркинсонизм, чем плацебо и рисперидон (2, 6 и 16 мг), не влияя на позднюю дискинезию (ПД).
Шизофрения: долгосрочное лечение
В многоцентровом двойном слепом исследовании с параллельными группами пациентам с хронической шизофренией случайным образом назначали рисперидон в дозе 1, 4, 8, 12 или 16 мг или галоперидол по 10 мг ежедневно в течение 8 недель. Оптимальными дозами рисперидона были 4 мг и 8 мг. Однако не было обнаружено существенных различий в показателях PANSS и CGI в конечной точке между 4 мг рисперидона, 8 мг, 12 мг и 16 мг и 10 мг галоперидола. EPS были значительно выше у пациентов, получавших галоперидол, чем в группах рисперидона в дозе 1, 4, 8 и 12 мг.
Шизофрения: общая эффективность
В одном из наиболее важных и цитируемых исследований эффективности антипсихотических препаратов, было подтверждено, что рисперидон является высокоэффективным антипсихотическим средством с отличным соотношением показателей безопасности / эффективности. Многоцентровое двойное слепое исследование CATIE с участием 1493 пациентов с шизофренией, которым случайным образом назначили оланзапин (средняя модальная суточная доза 20,1 мг), перфеназин (средняя модальная суточная доза 20,8 мг), кветиапин (средняя модальная суточная доза 543,4 мг) или рисперидон (средняя модальная суточная доза 3,9 мг) на срок до 18 месяцев, зипразидон (средняя модальная суточная доза 112,8 мг), оценивали общую эффективность этих пяти методов лечения. Семьдесят четыре процента пациентов прекратили прием исследуемого препарата в течение 18 месяцев. Время до прекращения лечения по любой причине было значительно больше в группе оланзапина, чем в группе кветиапина (P < 0,001) или рисперидона (P = 0,002), но не в группе перфеназина (P = 0,021) или зипразидона (P = 0,028). Сроки отмены из-за побочных эффектов были одинаковыми в группах, но показатели различались (Р = 0,04); оланзапин чаще отменялся из-за увеличения веса или метаболических эффектов, а перфеназин чаще прекращался из-за ЭПС. Как и во всех непосредственных сравнительных исследованиях нейролептиков второго поколения (SGA), ключевой проблемой является используемая доза. В исследовании CATIE использование более высокой, чем обычно, пиковой дозы оланзапина, возможно, привело к получению с его помощью превосходных результатов. Что касается рисперидона, его относительно менее оптимальная эффективность по сравнению с оланзапином и благоприятный профиль побочных эффектов, вероятно, обусловлены низкой средней суточной дозой этого препарата, использованного в исследовании.
На этапе 2 исследования CATIE пациентов с шизофренией (N = 444), которые прекратили прием атипичных нейролептиков, случайным образом назначенных на этапе 1 исследования CATIE, были случайным образом переведены на двойное слепое лечение другим нейролептиком (оланзапин, 7,5-30 мг / сут [N = 66]; кветиапин, 200-800 мг / сут [N = 63]; рисперидон, 1,5-6,0 мг/сут [N = 69]; или зипразидон, 40-160 мг / сут [N = 135]). Время до прекращения лечения было больше у пациентов, получавших рисперидон (медиана: 7,0 месяца) и оланзапин (6,3 месяца), чем кветиапин (4,0 месяца) и зипразидон (2,8 месяца). Среди пациентов, которые прекратили прием предыдущего нейролептика из-за неэффективности (N = 184), оланзапин был более эффективен, чем кветиапин и зипразидон, а рисперидон был более эффективен, чем кветиапин. Не было существенных различий между нейролептиками среди тех, кто прекратил предыдущее лечение из-за непереносимости (N = 168).
В исследовании Mullins et al. были представлены стабильные результаты. Эти авторы оценили прекращение лечения в течение одного года наблюдения в популяции пациентов с шизофренией, первоначально получавших арипипразол (n = 446), оланзапин (n = 1705), кветиапин (n = 1467), рисперидон (n = 1580) и зипразидон (n = 700). Большинство пациентов прекратили прием антипсихотических препаратов (90,4% скорректированных средних отмен). Коэффициент риска (ОР) прекращения терапии у пациентов, начинающих лечение арипипразолом, рисперидоном или зипразидоном, существенно не отличался от оланзапина [ОР 1,047, 0,973 и 0,990, соответственно]. Кветиапин был связан со значительно более высоким риском отмены [HR 1.130], чем оланзапин.
Исследования, сравнивающие Рисперидон с другими нейролептиками
Существует множество исследований, сравнивающих рисперидон с другими нейролептиками первого поколения (FGA) и SGA. Хотя результаты этих исследований не полностью согласуются (вероятно, из-за различных схем исследования и клинических характеристик отобранных образцов), представляется, что ни один другой нейролептик не является последовательно более эффективным, чем рисперидон, за возможным исключением клозапина. С другой стороны, кветиапин, арипипразол и зипрасидон кажутся менее эффективными, чем рисперидон, по крайней мере, при лечении позитивных психотических симптомов, в то время как ФГА кажутся менее эффективными, чем рисперидон, по крайней мере, при лечении негативных симптомов. Опубликованные обзоры по этой теме предполагают аналогичные выводы.
Монотерапия острой мании
Одно из ранних испытаний рисперидона по сравнению как с литием, так и с галоперидолом было проведено Segal et al. (1998). Это было небольшое двойное слепое рандомизированное исследование, в котором 45 пациентов были рандомизированы либо на рисперидон (n = 15), либо на литий (n = 15), либо на галоперидол (n = 15) в течение 28 дней. Режим дозирования включал рисперидон 6 мг / сут, галоперидол 10 мг / сут и литий 400 мг два раза в день, при этом уровни лития колебались между 0,6 и 1,2 ммоль /Л. Шкала оценки мании Юнга (YMRS) была первичным показателем эффективности, а шкала краткой психиатрической оценки (BPRS), общее клиническое впечатление (CGI) и глобальная оценка функции (GAF) были вторичными показателями. Меры безопасности включали оценку экстрапирамидных симптомов (EPS) по шкале Симпсона Ангуса (SAS).
В этом исследовании во всех 3 группах было отмечено сопоставимое улучшение по общему баллу по всем рейтинговым шкалам в конечной точке (BPRS: литий 9,1; галоперидол 4,9; рисперидон 6,5; F = 1,01; df = 2; p = 0,37; YMRS: литий 15,7; галоперидол 10,2; рисперидон 12,4; F = 1,07; df = 2; p = 0,35 [дисперсионный анализ]). Аналогичные улучшения были отмечены в GAF и CGI.
Ключевое двойное слепое исследование по биполярной мании было проведено Хиршфельдом и соавторами. В этом 3-недельном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании параллельной группы оценивалась эффективность и безопасность рисперидона при острой биполярной мании. Критерии включения включали пациентов в возрасте 18 лет и старше с исходным показателем по шкале YMRS 20 или более баллов и оценкой по шкале оценки депрессии Монтгомери Асберга (MADRS) 20 или менее. Субъекты исследования были рандомизированы на прием рисперидона в гибкой дозе 1-6 мг / сут (n = 134) или плацебо (n = 125). Изменение средних суммарных показателей YMRS от исходного уровня до конечной точки было первичным показателем эффективности, а изменения показателей по шкале CGI (серьезность), MADRS, GAS и шкале положительных и отрицательных синдромов (PANSS) были вторичными показателями. Средняя модальная доза рисперидона составляла 4,1 ± 0,1 мг / сут, а максимально разрешенная доза составляла 6 мг / сут. В группе рисперидона 81% использовали сопутствующий лоразепам по сравнению с 82% в группе плацебо, а 22% использовали противопаркинсонические препараты по сравнению с 11% в группе плацебо. Недостаточный ответ был отмечен как наиболее часто указываемая причина прекращения участия в исследовании, встречающаяся у 36% в группе плацебо по сравнению с 14% в группе рисперидона (χ2 = 16.26; df = 1; p < 0,001. В группе рисперидона было 8 случаев отмены из-за нежелательных явлений и 6 случаев отмены из-за нежелательных явлений в группе плацебо. В этом исследовании группа, принимавшая рисперидон, продемонстрировала статистически значимое улучшение показателей YMRS по сравнению с группой, принимавшей плацебо, в конечной точке (среднее изменение = -10,6, sd = 9,5 против -4,8, sd = 9,5), причем различия между группами были замечены уже через 3 дня после начала лечения (изменение с рисперидоном: среднее значение = -6,8, sd = 5,8; изменение с плацебо: среднее значение = -4,0, sd = 5,8) и сохранялись на протяжении всех временных периодов. В этом исследовании разница между препаратом и плацебо в конечной точке составила 5,8, а величина эффекта Коэна, рассчитанная по изменению исходных показателей YMR в конечной точке, составила 0,61. Статистически значимые различия были также отмечены в показателях YMRS в группе рисперидона по сравнению с плацебо, при дальнейшем разделении на пациентов с психотическими признаками (-7,9, sd = 9,5 рисперидон против -2,5, sd = 9,5 плацебо; р = 0,02) и без психотических признаков (-11,9, sd = 9,5 рисперидон против -6,0, sd = 9,5 плацебо; р = 0,001). Также были отмечены значительно большие улучшения во вторичных показателях, включая оценки тяжести CGI, оценки по MADRS, PANSS и Глобальной шкале оценки (GAS) в группе рисперидона по сравнению с группой плацебо.
Частота ремиссии (YMRS = ± 12 в конечной точке) в этом исследовании для группы рисперидона составила 38% по сравнению с 20% в группе плацебо. Последующий анализ с использованием критериев ремиссии YMRS = ≤ 8 показал частоту 20% в группе рисперидона и 9% в группе плацебо.
Ханна и соавторы провели 3-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование рисперидона у 290 пациентов (возраст 18-65 лет) с биполярным расстройством I типа с текущим маниакальным или смешанным эпизодом.Критерии включения включали исходный показатель YMRS ≥ 20. Основным показателем эффективности было изменение средних суммарных показателей YMRS от исходного уровня до конечной точки. Вторичные показатели включали оценки по CGI, PANSS, MADRS и GAS. Среди пациентов, получавших рисперидон, 89% завершили исследование, а 71% пациентов, получавших плацебо, завершили исследование. Недостаточный ответ (5% рисперидона и 15% плацебо) был наиболее частой причиной прекращения приема. Частота отсева из-за побочных эффектов в группе рисперидона составила 3%, а в группе плацебо - 2%. Субъекты исследования получали гибкие дозы рисперидона (1-6 мг / сут) или плацебо. Средняя модальная доза рисперидона составляла 5,6 мг / сут. Группа, принимавшая рисперидон, включала 146 пациентов, а группа, принимавшая плацебо, - 144. Их средний исходный показатель YMRS составил 37,2 (se = 0,5). Рисперидон показал значительно большее улучшение по сравнению с плацебо на 1 и 2 неделях и в конечной точке (общий ИМРС; p < 0,01). ЭПС были наиболее часто регистрируемыми нежелательными явлениями в группе, принимавшей рисперидон. В этом исследовании был сделан вывод, что у пациентов с тяжелыми маниакальными симптомами рисперидон значительно улучшал показатели YMRS уже на первой неделе с существенными изменениями в конечной точке, и лечение хорошо переносилось.
Отдельный анализ вышеупомянутой исследовательской группы был проведен для оценки частоты симптоматической ремиссии у пациентов с биполярной манией, получавших рисперидон или плацебо. Ремиссия определялась как достижение и поддержание показателя YMRS ≤ 8 в течение оставшейся части исследования (обычно в биполярных исследованиях у респондента определяется снижение показателей YMRS на ≥ 50% от исходного уровня до конечной точки). Результаты этого исследования показали, что 42% пациентов в группе рисперидона и 13% в группе плацебо достигли ремиссии. Шансы на ремиссию у пациентов, получавших рисперидон, составили 5,6 (95% доверительный интервал [ДИ] = 3,0–10,4; χ2 =2,9,9, p < 0,0001), с поправкой на психоз, исходный показатель YMRS, пол, количество циклов настроения в предыдущем году и лечение. Скорректированный риск ремиссии для пациентов, принимавших рисперидон, составил 4,0 (95% ДИ = 2,3–6,8; χ2 = 25,9, р < 0,0001). Был сделан вывод, что значительная часть пациентов с острой манией, получавших монотерапию рисперидоном, достигла симптоматической ремиссии в течение 3 недель.
Провели международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование, в котором пациенты с острой биполярной манией I типа получали 1-6 мг / сут рисперидона, 2-12 мг / сут галоперидола или плацебо в течение 3 недель с последующим двойным слепым введением рисперидона или галоперидола в течение 9 недель. Пациенты, получавшие плацебо, были переведены на активное лечение. Первичным показателем результата был показатель YMRS на исходном этапе и еженедельно в течение первых 4 недель, затем каждые две недели в течение всего исследования. Вторичные меры включали CGI, MADRS, BPRS и GAS. Меры безопасности включали оценку EPS с использованием шкалы оценки экстрапирамидных симптомов (ESRS). Общее число участников исследования составило 438, из которых 154 были рандомизированы на рисперидон, 144 - на галоперидол и 140 - на плацебо. Первые 3 недели двойной слепой фазы лечения завершили 137 (89%) пациентов из группы рисперидона, 130 (90%) из группы галоперидола и 119 (85%) из группы плацебо. Общее 12-недельное двойное слепое лечение завершили 86% (77/90) пациентов, получавших рисперидон, и 88% (56/64) пациентов, получавших галоперидол. Средняя ± sd модальная доза рисперидона составляла 4,2 ± 1,7, а галоперидола 8,0 ± 3,6 в течение начальной 3-недельной фазы и 4,1 ± 1,8 и 7,4 ± 3,7 мг / сут в течение 12-недельного периода. У пациентов, получавших рисперидон, наблюдалось значительно большее снижение показателей YMRS по сравнению с исходным уровнем по сравнению с группой плацебо. Различия между рисперидоном и галоперидолом в показателях YMRS не были значимыми. В конце 3 недель лечения больше пациентов отвечали на лечение (снижение показателя YMRS на≥ 50%) в группе рисперидона (48%) или галоперидола (47%), чем в группе плацебо (33%).). Разница между рисперидоном и плацебо была значительной (p < 0,01)
В течение 9-недельной фазы продолжения в обеих группах двойного слепого продолжения лечения наблюдалось дальнейшее значительное снижение общих показателей YMRS по сравнению с исходным уровнем. Средние изменения показателей YMRS по сравнению с исходным уровнем для пациентов, завершивших 12 недель двойного слепого лечения, составили -28,7 в группе рисперидона (n = 76) и -7,3 в группе галоперидола (n = 55). Еще 83% из группы рисперидона и 89% из группы галоперидола, которые не достигли снижения общего показателя YMRS более чем на 50% через 3 недели, но продолжали двойное слепое лечение, ответили на 12 недель. В обеих группах активного лечения наблюдалось большее улучшение показателей тяжести CGI по сравнению с плацебо, уже на 1-й неделе и продолжавшееся на протяжении 3-й и 12-й недель. Конечные показатели MADRS через 12 недель в группах рисперидона и галоперидола были сходными (4,0 для рисперидона и 4,4 для галоперидола). Показатели BPRS также показали снижение в обеих группах активного лечения через 12 недель.
Побочные явления, о которых сообщалось в этом исследовании, были легкой или умеренной степени тяжести. На 3 неделе средние изменения по сравнению с исходным уровнем в общих показателях ESRS значительно отличались в группе галоперидола (p < 0,011), но не в группе рисперидона (p < 0,051). На 12 неделе среднее увеличение общего показателя ESRS было значительно больше при приеме галоперидола, чем при приеме рисперидона (p < 0,001). Среднее увеличение массы тела (± sd) через 12 недель после окончания исследования составило 1,4 ± 4,6 в группе рисперидона и 0,8 ± 3,5 в группе галоперидола. В течение 3-недельной начальной фазы было 4 отмены из-за побочных эффектов в группе рисперидона, 3 в группе галоперидола и 5 в группе плацебо. В течение 4-12 недель в этом исследовании было 6 отмен из-за побочных эффектов в группе рисперидона и 5 в группе галоперидола. Таким образом, рандомизированные контролируемые исследования демонстрируют, что рисперидон эффективен и относительно хорошо переносится при лечении биполярной мании. Ограничением крупных исследований, проведенных и, является короткая (3 недели) продолжительность. Это несколько ограничивает экстраполяцию интерпретации результатов на исходы, особенно долгосрочные проблемы с переносимостью, которые можно было бы ожидать в клинической практике. Однако за большим исследованием последовала 9-недельная двойная слепая фаза "рисперидон против галоперидола", и эти данные, возможно, представляют наибольший интерес для практикующих врачей, ухаживающих за пациентами с биполярным расстройством в долгосрочной перспективе.