Сердолект (Сертиндол)

Сертиндол - антипсихотический препарат, обладающий сродством к дофамину D2, серотонину 5-HT2A и 5-HT2C, а также α1-адренорецепторам.

Сертиндол: соединение второго поколения

Сертиндол является антипсихотическим препаратом второго поколения, который не оказывает седативного действия и демонстрирует меньшую частоту экстрапирамидных побочных эффектов в клинически эффективных дозах, чем соединения первого поколения. Он также выгодно отличается от некоторых других соединений второго поколения, таких как рисперидон.

Сертиндол был изъят с рынка в 1998 году, когда британская база данных по онлайн-отслеживанию побочных реакций на лекарственные средства (ADROIT) сообщила, что частота фатальных аритмий или внезапной смерти была почти в 10 раз выше для сертиндола, чем для оланзапина и рисперидона (7,5 против 0,8 – 0,9%). В то время было хорошо известно, что сертиндол ассоциировался с более высокой частотой удлинения интервала QT, чем другие препараты второго поколения. При таких свойствах нельзя было исключить, что существовал повышенный риск сердечно-сосудистых нежелательных явлений.

Удлинение QTc

Многие нейролептические препараты вызывают удлинение интервала QT на ЭКГ. Наиболее выраженным эффектом обладает тиоридазин, за которым следуют пимозид, сертиндол и зипразидон. Блокада сердечного K+ канала человека, контролируемого геном HERG, является механизмом-кандидатом для этого эффекта. Удлинение интервала QTc можно рассматривать как суррогатный маркер способности вызывать торсады-де-пуанты (TdP), полиморфную желудочковую аритмию, которая может прогрессировать до фибрилляции желудочков и внезапной смерти. У отдельных пациентов абсолютный интервал QTc > 500 мс или увеличение на 60 мс от исходного уровня рассматривается как сигнал риска TpD. Однако TdP может возникать при более низких значениях QTc или изменениях. Степень удлинения QTc зависит от дозы. Аритмии более вероятны, если вызванное лекарствами удлинение QTc сочетается с другими факторами риска, такими как врожденный синдром удлиненного интервала QT, сердечная недостаточность, брадикардия, электролитный дисбаланс, передозировка лекарств, женский пол, пожилой возраст, печеночная или почечная недостаточность и замедленный метаболизм.

Обеспокоенность по поводу взаимосвязи между удлинением QTc, TdP и внезапной смертью относится к широкому спектру лекарств, а не только к нейролептикам, и привела к отмене или ограничению маркировки. По этой причине был отменен дроперидол (антипсихотический препарат). В 2005 году были введены ограничения на назначение тиоридазина и пимозида, препаратов, которые будут отменены в ближайшем будущем. После первоначальной тревоги по поводу сертиндола и его последующего удаления производителем с рынка в 1998 году появились новые данные, а также неклинические данные свидетельствуют о том, что профиль соотношения риска и пользы соединения не мотивировал к постоянной отмене. Приостановка была отменена в 2002 году в рамках исследований постмаркетингового надзора (SCoP). Крупные эпидемиологические исследования не выявили увеличения общей смертности или смертности от сердечных заболеваний. На основании оценки Комитета по лекарственным средствам для человека Европейская комиссия рекомендовала снять маркетинговые ограничения на сертиндол в 2005 году. Регулирующие органы многих стран в настоящее время одобрили сертиндол на национальном уровне.

Сертиндол: обзор основных фактов

Химический состав

Сертиндол является производным фенилиндола, которое обладает сродством к дофаминовым D2 рецепторам, серотониновым 5-НТ2 рецепторам и α1-аденорецепторы. Его химическое название - 1-(2-4(5-хлор-1(4флуорфенил)-1Н-индол-3-ил)-1-пиперидинил) этил-2-имидазолидинон.

Фармакодинамика

Сертиндол действует путем селективного блокирования дофаминовых D2 рецепторов в мезолимбической системе и вентральной тегментальной области, а также путем ингибирования серотониновых 5-НТ2 рецепторов ЦНС и α1-адренорецепторы. Антагонизм дофаминергических нейронов в вентральной области покрышки опосредует антипсихотический эффект, а антагонизм дофаминергических нейронов в нигростриатуме потенциально может вызывать ЭПС.

Исследования in vitro продемонстрировали, что сертиндол обладает высоким сродством к дофаминовым D2 рецепторам, 5-НТ2А и 5-НТ2С рецепторам и α1-адренорецепторы, но также способность быть обратным агонистом в месте расположения 5-НТ2С рецепторов и снижать связывание агониста с этими рецепторами (было показано, что все нейролептики со сродством к 5-НТ 2С являются обратными агонистами, поэтому следует соблюдать осторожность при выводах из этих наблюдений. Обратный агонизм может быть причиной, по которой сертиндол может улучшать негативные симптомы при шизофрении. Исследования с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) показывают, что активность сертиндолом стриатных D2 рецепторов при равных дозах нейролептиков была значительно ниже по сравнению с галоперидолом, ниже или аналогична по сравнению с рисперидоном и выше по сравнению с клозапином и оланзапином.

Исследования in vitro подтверждают, что сертиндол продлевает интервал QTc за счет блокады тока калия, но данные на животных in vivo также свидетельствуют о том, что сертиндол обладает свойствами, которые могут защищать от желудочковых аритмий. Механизмами могут быть блокада ионных каналов натрия и кальция или блокада 1-адренорецепторов, что может объяснить, почему сертиндол не вызывает ранней последующей деполяризации или проаритмии в сердечных волокнах Пуркинье кролика или неоднородности реполяризации в сердце кролика. На животных моделях не наблюдалось случаев TdP при терапевтических концентрациях в плазме.

Фармакокинетика и метаболизм

Сертиндол медленно всасывается из желудочно-кишечного тракта при пероральном приеме. После однократного приема внутрь максимальная концентрация в плазме достигается после ∼ 10 ч. Сертиндол на 99,5% связывается с белками плазмы и хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Сертиндол можно принимать внутрь одновременно с пищей. Период полувыведения составляет 3 дня (53-102 ч в исследованиях с однократной и многократной дозой). Соединение метаболизируется в печени CYP2D6 и -3A. Затем Сертиндол подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием дегидросертиндола (путем окисления) и норсертиндола (через N-деалкилирование). Эти два основных метаболита, по-видимому, не обладают какой-либо важной клинической активностью. У лиц со сниженным метаболизмом CYP2D6 клиренс сертиндола составляет 33-50%. Одновременное применение с психотропными препаратами, такими как флуоксетин или пароксетин, может повышать уровень сертиндола в сыворотке крови, тогда как одновременное применение с карбамазепином и фенитоином может снижать уровень. Возраст, пол, раса или нарушение функции почек, по-видимому, не оказывают существенного влияния на фармакокинетику. Однако нарушение функции печени может потребовать пересчета доз.

Клиническая эффективность

Эффективность сертиндола изучалась в шести рандомизированных двойных слепых многоцентровых исследованиях, одном плацебо-контролируемом исследовании с варьированием доз, трех сравнениях с галоперидолом и двух сравнениях с рисперидоном. Было доказано, что сертиндол эффективен при лечении пациентов с шизофренией, чувствительных к нейролептикам, и в плацебо-контролируемом исследовании с варьированием доз. Значительно большие улучшения по сравнению с исходным уровнем по краткой шкале психиатрических оценок (BPRS) и PANSS были приведены общие показатели для пациентов, получавших сертиндол в дозе 20 мг/сут по сравнению с плацебо. В трех исследованиях, в которых сертиндол сравнивали с галоперидолом, значительное улучшение, измеренное с помощью BPRS и PANSS, наблюдалось как для сертиндола, так и для галоперидола по сравнению с плацебо после 8 недель лечения. Два прямых сравнения с рисперидоном показали, что сертиндол был по меньшей мере столь же эффективен, как и рисперидон. Что касается негативных симптомов, одно исследование не показало различий между соединениями и еще одно исследование показало значительную разницу в пользу сертиндола.

В отличие от некоторых других антипсихотических препаратов, сертиндол не был связан с когнитивными нарушениями и может фактически улучшать когнитивные функции. Это может отражать тот факт, что сертиндол не обладает седативным действием. Однако документация по имеющимся исследованиям слабая, а сравнения затруднены из-за проблемы ограничения диапазона.

Диапазон клинически эффективных доз составляет 12-20 мг/сут; однако некоторым пациентам может потребоваться немного больше (24 мг/сут). Вводят один раз в день; начальная доза составляет 4 мг / сут, увеличиваясь на 4 мг в течение 4-5 дней до 12-20 мг, в зависимости от клинического ответа. Пациентам пожилого возраста рекомендуется более медленное увеличение дозы из-за риска развития постуральной гипотензии.

Безопасность и переносимость

В двойном слепом контролируемом исследовании сертиндола в сравнении с рисперидоном оба соединения хорошо переносились. Общее количество нежелательных явлений было одинаковым в обеих группах: 87% в группе сертиндола и 81% в группе рисперидона сообщили по крайней мере об одном нежелательном явлении. Значительно у большего числа пациентов, получавших сертиндол, наблюдалось удлинение интервала QT, а также меньший объем эякуляции, чем у пациентов, получавших рисперидон. Седативный эффект был необычным в обеих группах. Меньшее количество пациентов, принимавших сертиндол, сообщали о побочных эффектах, связанных с ЭПС. Наиболее распространенными побочными эффектами сертиндола во II и III фазах клинических исследований были заложенность носа, снижение объема эякуляции, головокружение и сухость во рту. Эти побочные эффекты, по-видимому, не зависят от дозы. Адренергические побочные эффекты, такие как постуральная гипотензия и синусовая тахикардия, если они присутствуют, уменьшаются при продолжении терапии. Уровни пролактина у пациентов, получавших сертиндол, оставались в пределах нормы, как в краткосрочных исследованиях, так и во время длительного лечения (1 год), и у некоторых пациентов наблюдалось повышение уровней сывороточной глутамино-пировиноградной трансаминазы/аланинаминотрансферазы [76]. Клинически значимое повышение уровня глюкозы в сыворотке крови наблюдалось у 4% пациентов, получавших сертиндол [83]. В одном исследовании наблюдалось среднее повышение уровня холестерина в плазме. Что касается изменения веса, долгосрочные исследования сертиндола показывают увеличение массы тела на ∼ 5%, что больше, чем у плацебо, но аналогичен таковому, связанному с рисперидоном.

Кокрейновский обзор частоты возникновения ЭПС (включая акатизию), связанных с этим событий или использования лекарств для предотвращения ЭПС пришел к выводу, что не было статистически значимой разницы между сертиндолом (8, 12 или 20 мг) и плацебо и значительно меньшее количество случаев по сравнению с галоперидолом. После 6 недель лечения либо сертиндолом, либо галоперидолом, независимо от дозы, в исследовании оставалось то же количество пациентов. Через 1 год больше участников, принимавших галоперидол, покинули исследование либо из-за несоблюдения, либо по любой другой причине, что свидетельствует о лучшем соблюдении режима приема сертиндола по сравнению с участниками, принимавшими галоперидол.

Сертиндол противопоказан в комбинации с препаратами, которые, как известно, удлиняют интервал QT, такими как тиоридазин, хинидин, прокаинамид, соталол, трициклические и тетрациклические антидепрессанты. Сертиндол также противопоказан пациентам со значительными заболеваниями сердца, гипопотензией плазмы, значительными нарушениями функции печени, а также беременным и кормящим женщинам.

Выводы

Шизофрения связана с повышенной смертностью по двум причинам: сердечно-сосудистые заболевания и самоубийства. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, вероятно, отражает образ жизни пациентов с шизофренией, а также высокую частоту диабета 2 типа среди таких пациентов. Сертиндол удлиняет интервал QT, но недавние крупные эпидемиологические исследования действительно демонстрируют, что смертность от всех причин после лечения сертиндолом не отличается от других нейролептиков. Однако из-за проблемы с QTc лечение сертиндолом потребует мониторинга ЭКГ на исходном этапе, когда состояние стабильное достигается (через 3-4 недели после приема полной дозы), а затем каждые три месяца при длительном лечении. Обязательное мониторирование ЭКГ не обязательно должно рассматриваться как негативное, но должно рассматриваться как надлежащая медицинская практика. Несмотря на высокую частоту сердечно-сосудистых проблем среди шизофреников, мало кто обращается за помощью и мало кто получает помощь от системы лечения. Рутинный мониторинг ЭКГ - это дешевый, неинвазивный метод выявления пациентов с невыявленным сердечно-сосудистым заболеванием, не вызывающий у пациента беспокойства. Сертиндол вызывает лишь умеренное увеличение массы тела (по сравнению с оланзапином и клозапином), и отсутствие у него седативного эффекта может улучшить здоровье за счет повышения физической активности пациентов. Таким образом, один отрицательный признак (удлинение QT) может быть уравновешен положительными эффектами (небольшое увеличение веса, регулярные проверки работы сердца, большая физическая активность) и означать, что нет эмпирической разницы в смертности от сердечных заболеваний по сравнению с другими антипсихотическими соединениями.

Помочь Вам готовы более 40 опытных специалистов центра «Эмпатия». Получить эффективную помощь наших психиатров, психотерапевтов, психологов и эндокринолога можно на очном приёме в Москве и Реутове, а также в формате онлайн-консультации в любой точке мира. Отметим, что выписка рецептов по итогам онлайн-приёма возможна!