Сибутрамин (Редуксин)

Аннотация

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Долгосрочные эффекты лечения сибутрамином на частоту сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистую смерть среди пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском не установлены.

МЕТОДЫ

Мы включили в наше исследование 10 744 пациента с избыточным весом или ожирением в возрасте 55 лет и старше, с уже существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом 2 типа или обоими для оценки сердечно-сосудистых последствий снижения веса с помощью сибутрамина и без него у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых событий. Все пациенты получали сибутрамин в дополнение к участию в программе снижения веса в течение 6-недельного периода однократного слепого введения, после чего 9804 пациента были случайным образом назначены двойным слепым методом сибутрамину (4906 пациентов) или плацебо (4898 пациентов).). Первичной конечной точкой было время от рандомизации до первого наступления первичного исхода (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, реанимация после остановки сердца или сердечно-сосудистая смерть).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Средняя продолжительность лечения составила 3,4 года. Средняя потеря веса за период введения составила 2,6 кг; после рандомизации пациенты в группе сибутрамина достигли и поддерживали дальнейшее снижение веса (в среднем 1,7 кг). Среднее артериальное давление снизилось в обеих группах, причем в группе плацебо снижение было большим, чем в группе сибутрамина (разница в среднем составила 1,2/1,4 мм рт. ст.). Риск первичного исхода составил 11,4% в группе сибутрамина по сравнению с 10,0% в группе плацебо.. Частота нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта составила 4,1% и 2,6% в группе сибутрамина и 3,2% и 1,9% в группе плацебо соответственно (отношение рисков нефатального инфаркта миокарда 1,28;; отношение рисков нефатального инсульта 1,36;. Показатели сердечно-сосудистой смертности и смерти от любой причины не были увеличены.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ И ПОПУЛЯЦИЯ

Исследование SCOUT было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, многоцентровым исследованием, которое проводилось с января 2003 по март 2009 года в 298 центрах в 16 странах Европы, Центральной Америки, Южной Америки и Австралии. Протокол исследования был описан в другом месте.

К участию в исследовании были допущены мужчины и женщины в возрасте 55 лет и старше с индексом массы тела (ИМТ; вес в килограммах, деленный на квадрат роста в метрах) не менее 27 и не более 45; также к участию допускались субъекты с ИМТ не менее 25 и не более 27 и окружностью талии не менее 102 см у мужчин или 88 см у женщин. Субъекты должны были иметь в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания (определяемые как ишемическая болезнь сердца, инсульт или окклюзионное заболевание периферических артерий), сахарный диабет 2 типа с по крайней мере одним другим фактором сердечно-сосудистого риска (гипертония, дислипидемия, курение в настоящее время или диабетическая нефропатия) или и то, и другое. Пациенты, которые были включены в исследование, были отнесены к одной из трех заранее определенных групп сердечно-сосудистого риска: только диабет (группа, относящаяся только к СД), только сердечно-сосудистые заболевания (группа, относящаяся только к ССЗ) или оба (группа, относящаяся к ССЗ–СД). Критериями исключения были симптомы сердечной недостаточности выше II функционального класса Нью-Йоркской ассоциации сердца, артериальное давление выше 160/100 мм рт. ст., частота пульса более 100 ударов в минуту, плановая операция на сердце или коронарная ангиопластика или потеря веса более чем на 3 кг в течение предыдущих 3 месяцев.

Все пациенты прошли 6-недельный вводный период с однократным ослеплением (испытуемых), в течение которого они получали сибутрамин в дозе 10 мг в день, а также рекомендации относительно диеты и физических упражнений, чтобы можно было выявить пациентов с ранним и стойким повышением артериального давления или частоты пульса и исключить их из рандомизации. После этого подготовительного периода подходящие пациенты были рандомизированы двойным слепым методом для приема сибутрамина в дозе 10 мг в день или плацебо в соотношении 1: 1; увеличение дозы сибутрамина до 15 мг в день разрешалось в соответствии с решением исследователя, если потеря веса была недостаточной. Все пациенты соблюдали индивидуальную кардиопротекторную диету и программы физических упражнений, которые были разработаны таким образом, чтобы привести к снижению калорийности на 600 ккал в день. Врачам было поручено обеспечить, чтобы пациенты получали оптимальное лечение таких заболеваний, как диабет, гипертония или дислипидемия, в соответствии с национальными рекомендациями. Были получены антропометрические измерения и оценены жизненно важные показатели ежемесячно в течение первых 3 месяцев и каждые 3 месяца после этого в случае пациентов, принимающих исследуемый препарат, и ежегодно в случае пациентов, прекративших прием исследуемого препарата. Всем пациентам каждые 3 месяца проводились оценки для установления заболевания и смерти, а лабораторные исследования и электрокардиография проводились ежегодно.

Пациенты, продолжавшие участие в исследовании, находились под наблюдением до последнего визита, который состоялся в период с ноября 2008 по март 2009 года; в случае пациентов, прекративших прием исследуемого препарата, данные о последующем наблюдении были получены до марта 2009 года. Продолжительность индивидуального лечения рассчитывалась как время от рандомизации до последнего визита.

Результаты

ПАЦИЕНТЫ

Демографические и клинические характеристики пациентов при скрининге в зависимости от лечения и группы сердечно-сосудистого риска.

В общей сложности 9804 из 10 744 пациентов (91,3%) завершили подготовительный период, были случайным образом распределены в группу и получили исследуемый препарат; 4906 пациентов получали сибутрамин и 4898 плацебо. Средний возраст пациентов составил 63,2 года (диапазон от 51 до 88). Исходно демографические и другие характеристики были в целом схожими в группах сибутрамина и плацебо, а также среди групп сердечно-сосудистого риска.

Средняя продолжительность исследуемого лечения после рандомизации составила 3,4 года (межквартильный интервал от 2,1 до 4,7), в течение которого 40,2% пациентов в группе сибутрамина и 42,3% пациентов в группе плацебо навсегда прекратили прием исследуемого препарата. В общей сложности было собрано 41 408 человеко-лет данных по первичным исходам (20 626 в группе сибутрамина и 20 782 в группе плацебо). В конце исследования статус в отношении смерти был неизвестен у 95 пациентов (1,0%), а статус в отношении нефатальных первичных исходов был неизвестен у 397 пациентов (4,0%).

ИЗМЕНЕНИЯ ВЕСА, АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И ПУЛЬСА

Средний вес, артериальное давление и частота пульса с момента начала приема до последнего визита.

В течение 6-недельного периода подготовки, когда все пациенты получали сибутрамин, в когорте, которая впоследствии подверглась рандомизации, наблюдалась средняя потеря веса на 2,6 кг. После рандомизации наблюдалось дальнейшее снижение веса в группе сибутрамина (максимальная средняя дополнительная потеря веса - 1,7 кг за 12 месяцев) и среднее увеличение веса в группе плацебо (0,7 кг к 12 месяцу). После этого в обеих группах наблюдалось ограниченное увеличение среднего веса.. Аналогичные профили изменения средней массы тела наблюдались при анализе пациентов в соответствии с группами сердечно-сосудистого риска.

В течение периода введения наблюдалось среднее снижение артериального давления (снижение на 4,7 мм рт. ст. систолического и 1,7 мм рт. ст. диастолического). Среднее артериальное давление оставалось ниже исходных значений в обеих группах на протяжении всего периода лечения, но было стабильно выше в группе сибутрамина, чем в группе плацебо, со средними различиями между группами в пределах от -0,3 до 1,2 мм рт. ст. систолического и от 0,6 до 1,4 мм рт. ст. диастолического. Частота пульса также была стабильно выше в группе сибутрамина, чем в группе плацебо, при этом средние различия между группами составляли от 2,2 до 3,7 ударов в минуту.. Аналогичные изменения и различия наблюдались при анализе пациентов в соответствии с группами сердечно-сосудистого риска.

ПЕРВИЧНЫЕ ИСХОДЫ И СМЕРТЬ ОТ ЛЮБОЙ ПРИЧИНЫ

Соотношение рисков в общей когорте и трех группах сердечно-сосудистого риска.

Риск первичного исхода был повышен на 16% в группе сибутрамина по сравнению с группой плацебо, при этом общая частота случаев составила 11,4% и 10,0% в двух группах соответственно. Индивидуальные показатели нефатального инфаркта миокарда и инсульта, которые были компонентами первичного исхода, также были повышены в группе сибутрамина (отношение рисков нефатального инфаркта миокарда 1,28; отношение рисков нефатального инсульта 1,36;). Не наблюдалось существенных различий между группами в отношении сердечно-сосудистой смертности (отношение рисков 0,99). Реанимация после остановки сердца произошла у 0,2% или менее пациентов в каждой группе. Не наблюдалось существенной разницы между исследуемыми группами в отношении смертности от любой причины (отношение рисков при применении сибутрамина 1,04;). Анализ чувствительности, который был ограничен периодом, в течение которого пациенты получали исследуемый препарат, показал аналогичные результаты в отношении первичных исходов (отношение рисков при применении сибутрамина 1,17;)

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Серьезные побочные явления и побочные явления, приводящие к постоянной отмене исследуемого препарата, оценивались независимо от того, были ли они квалифицированы как сердечно-сосудистые исходы. Нежелательные явления, приведшие к отмене исследуемого препарата, имели место у 13,6% пациентов в группе сибутрамина и у 12,4% пациентов в группе плацебо. Наиболее частым нежелательным событием в обеих группах был инфаркт миокарда. Серьезные побочные эффекты были зарегистрированы у 42,1% пациентов в группе сибутрамина и у 40,5% в группе плацебо. Нежелательные явления с частотой не менее 0,5% или со значительными различиями между группами- это те, о которых сообщают исследователи, и они не обязательно отражают признанные первичными исходы. Обзор серьезных нежелательных явлений показал, что было значительно больше сообщений об ишемии миокарда и ишемическом инсульте у пациентов, принимавших сибутрамин, чем у пациентов, принимавших плацебо, и значительно больше сообщений о атриовентрикулярной блокаде второй степени и остром панкреатите у пациентов, принимавших плацебо, чем у пациентов, принимавших сибутрамин.

Обсуждение

В исследовании SCOUT оценивалось долгосрочное воздействие сибутрамина по сравнению с плацебо на частоту сердечно-сосудистых заболеваний и смертность среди субъектов высокого риска, которые соблюдали диету и занимались физическими упражнениями. Было показано, что преднамеренное умеренное снижение веса снижает тяжесть заболеваний, связанных с ожирением, и связанных с ними факторов сердечно-сосудистого риска. Однако на сегодняшний день не было показано, что длительное снижение веса снижает заболеваемость или смертность, за исключением случаев после бариатрической операции.

В исследовании SCOUT частота событий в группе сибутрамина была ниже, чем ожидалось, и группа сибутрамина потеряла больше веса, чем группа плацебо, и сохранила потерю веса. Однако риск первичного исхода был повышен на 16% в группе сибутрамина по сравнению с группой плацебо (Р=0,02). Это увеличение было обусловлено более высокой частотой нефатальных событий (инфаркт миокарда и инсульт), при этом между исследуемыми группами не было существенной разницы в частоте сердечно-сосудистой смерти или смерти от какой-либо причины. Анализ трех групп сердечно-сосудистого риска показал, что риск нефатальных событий был повышен среди пациентов, получавших сибутрамин, у которых ранее имелись сердечно-сосудистые заболевания (т. е. группы только С СС и СД С СС), но не был очевиден в группе только С СД, в которой пациенты не имели сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе. Анализ эффекта лечения не выявил существенных различий между тремя группами риска.

Возможные объяснения избытка нефатальных событий у пациентов, получающих сибутрамин, включают признанный эффект повышения артериального давления на сердечно-сосудистые исходы и комбинированные периферические и центральные симпатомиметические эффекты сибутрамина. Несмотря на снижение среднего артериального давления в обеих исследуемых группах в течение подготовительного периода, среднее артериальное давление после рандомизации пациентов оставалось стабильно и значительно выше у пациентов, принимавших сибутрамин, чем у пациентов, принимавших плацебо, хотя разница в среднем была небольшой (1-2 мм рт. ст.). Средняя частота пульса также была стабильно выше в группе сибутрамина, чем в группе плацебо, в течение периода лечения, а повышенная частота пульса в состоянии покоя является независимым предиктором сердечно-сосудистого риска Повышенное кровяное давление или частота пульса обычно ассоциировались с увеличением числа как нефатальных, так и фатальных событий; избирательный эффект на нефатальные события наблюдался ранее.

Потеря веса, которая была достигнута в обеих группах исследования в течение периода подготовки, в значительной степени сохранялась в течение всего исследования (средняя продолжительность 3,4 года). Длительное поддержание сниженного веса у пациентов, получавших плацебо, необычно, но может быть связано с тем фактом, что наша группа была старше, чем группы, участвовавшие в большинстве исследований по борьбе с ожирением; известно, что вес имеет тенденцию к стабилизации у пациентов старше 60 лет, в то время как более молодые пациенты набирают около 1 кг в год.

В течение 6-летнего периода исследования в исследовании SCOUT частота сердечно-сосудистых заболеваний была снижена в большинстве стран Европы и Австралии, и наблюдались улучшения в медицинском лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, на протяжении всего исследования неоднократно подчеркивалась необходимость оптимального медицинского контроля артериального давления, уровня глюкозы в крови и липидов. Первоначальное ожидание ежегодного уровня заболеваемости в 7,0% в группе плацебо было основано на данных, которые были доступны почти десять лет назад, когда первоначально планировалось исследование. Несмотря на то, что мы выборочно набирали пациентов с самым высоким сердечно–сосудистым риском (в результате чего 60% пациентов были в группе СС-СД) и продлили период исследования, произошло менее половины прогнозируемых событий первичного исхода. Решение не продлевать исследование дальше, чтобы накопить больше первичных исходов, было принято потому, что примерно 40% пациентов прекратили лечение, а дальнейшие прекращения могли подорвать валидность исследования.

Наше исследование имеет некоторые ограничения. Во-первых, поскольку общая частота событий была ниже, чем первоначально предполагалось, статистическая достоверность исследования, особенно для анализа потенциальных подгрупп, была снижена. Во-вторых, по этическим и практическим соображениям в исследование не была включена настоящая группа плацебо (т.е. группа, которая вообще не получала лечения). Соображения безопасности также требовали, чтобы все пациенты прошли начальный 6-недельный курс лечения сибутрамином в дополнение к рекомендациям по изменению образа жизни, чтобы исключить из рандомизации пациентов, у которых была чувствительность к сибутрамину; таким образом, изменения веса, которые наблюдались в группе плацебо после рандомизации, могли быть результатом первоначального воздействия сибутрамина, а не только диеты и физических упражнений. Для сравнения отсутствуют данные о фоновых событиях в аналогичных группах населения, которые не получали активного контроля веса или начального лечения сибутрамином. В-третьих, для достижения основной цели исследования SCOUT были выборочно отобраны субъекты высокого риска; подавляющее большинство не соответствовало критериям лечения, указанным на текущей этикетке сибутрамина. Только пациенты из группы высокого риска, которые переносили сибутрамин в течение 6-недельного подготовительного периода и соответствовали дополнительным критериям рандомизации, имели право на долгосрочное лечение в исследовании; исключение пациентов из группы высокого риска, возможно, свело к минимуму различия в результатах между исследуемыми группами. В-четвертых, пациенты в исследовании SCOUT продолжали получать терапию в течение 6 лет, независимо от достигнутого ими снижения веса, чтобы свести к минимуму число пациентов, прекративших прием исследуемого препарата, и это могло изменить соотношение риска и пользы сибутрамина. Показатели прекращения приема сибутрамина в 40 и 42% случаев соответственно в группах плацебо и сибутрамина, хотя и меньше, чем прогнозировалось на основе предыдущих исследований по ожирению, но превысили показатели, описанные в исследованиях сердечно-сосудистых исходов у пациентов без ожирения и, возможно, привели к некоторому сближению двух групп. Наконец, неоднократное усиление индивидуальной кардиопротекторной диеты и программ физических упражнений и наблюдаемое поддержание снижения веса в обеих группах, возможно, также ограничили различия в лечении. Несмотря на эти ограничения, исследование позволило нам оценить влияние преднамеренного умеренного снижения веса с помощью сибутрамина на риски сердечно-сосудистых событий и смерти при обычном подходе "Намерение лечить" среди пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.

В заключение, исследование SCOUT показало, что среди пациентов, получавших длительное лечение сибутрамином, у пациентов с ранее существовавшими сердечно-сосудистыми заболеваниями был повышенный риск нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта, но не сердечно-сосудистой смерти или смерти от какой-либо причины. На основании этих результатов сибутрамин следует по-прежнему исключить из применения пациентам с уже существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

ВЫВОДЫ

Пациенты с ранее существовавшими сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые получали длительное лечение сибутрамином, имели повышенный риск нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта, но не сердечно-сосудистой смерти или смерти от какой-либо причины.

Ожирение и избыточный вес обостряют проблемы общественного здравоохранения, поскольку они увеличивают распространенность сопутствующих заболеваний, таких как сахарный диабет, и риск преждевременной смерти. Более 80% даже высоко мотивированных пациентов не могут добиться снижения веса только с помощью изменения рациона питания и образа жизни.

Сибутрамин является ингибитором обратного захвата норэпинефрина и серотонина, который был одобрен для контроля веса у пациентов, которые не могут похудеть с помощью одной только диеты и физических упражнений. Сибутрамин вызывает чувство сытости (что приводит к уменьшению потребления пищи) и увеличению расхода энергии. У некоторых пациентов сибутрамин повышает кровяное давление, частоту пульса или и то, и другое вместе, благодаря своим симпатомиметическим эффектам. Сибутрамин не показан пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе; в противном случае лечение сибутрамином рекомендуется в течение не более 1-2 лет пациентам, которые добились снижения веса на 5%. В исследовании Sibutramine Cardiovascular Outcomes (SCOUT) оценивалось долгосрочное влияние лечения сибутрамином в сочетании с диетой и физическими упражнениями на частоту сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистую смерть среди пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.

Таким образом, применение сибутрамина для похудения оказались относительно безопасным для медицинского применения. Но и как любой препарат, сибутрамин имеет четкие медицинские показания, и должен применяться под наблюдением врача.

В нашем центре психического здоровья и психологической помощи "Эмпатия", в шаговой доступности от метро Электрозаводская (г. Москва) и метро Новокосино (г. Реутов), работают специалисты, которые имеют большой опыт лечения психических расстройств. Мы используем самые современные и передовые методики, руководствуемся принципами доказательной медицины. Эффективная помощь и конфиденциальность сведений, составляющих врачебную тайну, гарантированы.