Вальпроевая кислота (Депакин хроно, Энкорат хроно, Конвулекс, Вальпарин)

Показания

Вальпроевая кислота - это жирная кислота с разветвленной и короткой цепью, производное природной валериановой кислоты. Вальпроевая кислота в основном используется в качестве противосудорожного препарата, а также при мигрени, биполярном расстройстве, расстройствах настроения и тревожности. Недавняя работа также продемонстрировала ее эффективность в качестве вспомогательной терапии при ВИЧ, раке и нейродегенеративных заболеваниях благодаря свойству ингибирования гистондеацетилазы (HDAC). Вальпроевая кислота является широко используемой терапией детской эпилепсии из-за множества мишеней и приемлемого профиля безопасности. Сильно варьирующиеся требования к дозировке и взаимодействие с широким спектром лекарств требуют регулярного наблюдения за пациентами и мониторинга терапевтических препаратов. Однако клинические и побочные эффекты препарата плохо коррелируют с концентрациями препарата в сыворотке крови.

Благодаря своей характерной противосудорожной активности широкого спектра действия вальпроаты используются для лечения широкого спектра судорожных расстройств, таких как миоклоническая эпилепсия, абсансная эпилепсия, генерализованные судороги, парциальные припадки и эпилептический статус. Вальпроевая кислота также эффективен при лечении острых депрессивных эпизодов биполярного расстройства настроения и тяжелых маниакальных или смешанных эпизодов. За последние десятилетия ее использование значительно возросло в качестве стабилизатора настроения, а также замены лития. Однако ретроспективное когортное исследование пациентов с биполярным расстройством показало, что у пациентов, получавших литий, был более низкий риск попытки самоубийства и смерти от суицида, чем при лечении дивалпроексом натрия. Тем не менее, в рекомендациях Руководства APA 2002 года для лечения тяжелых маниакальных или смешанных эпизодов назначается литий или вальпроаты плюс атипичный нейролептик в качестве терапии первой линии.

Пациенты, у которых наблюдаются менее тяжелые события, могут проходить лечение дивалпроексом, литием или атипичным нейролептиком в качестве монотерапии. Ламотриджин - это современное противоэпилептическое средство, получившее одобрение для профилактики депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве. Фармакологические рекомендации по лечению биполярного расстройства остаются сложными и рекомендуют усиление приема ламотриджина пациентам, которые частично реагируют на комбинированную терапию литием и вальпроатами. Необходима осторожность, поскольку вальпроевая кислота увеличивает период полувыведения ламотриджина. Кроме того, вальпроевая кислота получила широкое признание как средство профилактики мигреней с тех пор, как была одобрена FDA по этому показанию в 1996 году. В педиатрической популяции вальпроевая кислота продемонстрировала многообещающую эффективность при лечении биполярного расстройства настроения и поведения, а также при устранении симптомов раздражительности, агрессии и импульсивности. Исследования по использованию вальпроевой кислоты в терапии рака все еще находятся в зачаточном состоянии и дают представление о новых областях ее применения. 

Механизм действия

Вальпроевая кислота проявляет свои фармакологические эффекты несколькими способами, например, воздействуя на уровни ГАМК (γ-аминомасляной кислоты) в ЦНС, блокируя ионные каналы, управляемые напряжением, и ингибируя гистондеацетилазу. Нарушение ГАМКергической ингибирующей активности является установленной патофизиологией инициации и распространения приступов, учитывая, что контроль этого пути является потенциальной мишенью для противоэпилептических препаратов. ГАМК синтезируется из α-кетоглутарата в цикле трикарбоновой кислоты (TCA) и метаболизируется в сукцинатсодержащий альдегид, а затем в сукцинат под действием ГАМК-трансаминазы и сукцинатсодержащей альдегиддегидрогеназы соответственно. Предыдущие исследования показали, что вальпроевая кислота ингибирует ГАМК-трансаминазу и сукцинатсемиальдегиддегидрогеназу, увеличивая концентрацию ГАМК за счет уменьшения ее распада.

Вальпроевая кислота может также оказывать противоэпилептическое действие, уменьшая высокочастотную активацию нейронов путем блокады натриевых, калиевых и кальциевых каналов, регулируемых напряжением. Вальпроевая кислота модулирует биохимический феномен ауры и влияет на ноцицепцию, модулируя ГАМК и / или глутамат-опосредованную нейротрансмиссию. При невропатической боли было продемонстрировано, что вальпроевая кислота блокирует нейрогенное воспаление путем ингибирования, опосредуемого ГАМК-рецептором. Недавно было показано, что вальпроевая кислота является ингибитором гистондеацетилазы (HDAC), в частности HDAC1, а также других HDAC. Ингибирование гистондеацетилазы потенциально повышает экспрессию генов, которые регулируют апоптоз и противоопухолевое действие.

Кроме того, вальпроевая кислота влияет на сигнальные системы, такие как пути Wnt / бета-катенина и ERK, которые аналогичным образом влияют на метаболизм инозитола и арахидоната. Использование вальпроатов играет роль в экспрессии множества генов, участвующих в выживании клеток, регуляции транскрипции, гомеостазе ионов, передаче сигналов и модификациях цитоскелета. Как немедленный биохимический эффект, так и влияние на геном в качестве долгосрочного эффекта могут объяснить основное действие вальпроевой кислоты при лечении всех трех показаний, перечисленных выше.

Применение

Вальпроевую кислоту вводят перорально в форме таблеток и рассыпок или капсул. Таблетки выпускаются в форме замедленного высвобождения 125 мг, 250 мг и 500 мг или в форме пролонгированного высвобождения 250 мг и 500 мг. Капсулы выпускаются в количестве 125 мг.

Для лечения эпилепсии

• Вальпроевая кислота может использоваться в качестве монотерапии или в качестве дополнительной терапии при сложных парциальных припадках. Дозировка обычно начинается с 10-15 мг / кг / сут, но не должна превышать 60 мг / кг / сут. Если суточные дозы превышают 250 мг, ее вводят разделенными дозами.

Для лечения мании

• Начальная доза для лечения мании составляет 250 мг 3 раза в день;
• Для ER-формы начальная доза составляет 25 мг /кг один раз в день с быстрым увеличением до 60 мг /кг / день в попытке достичь желаемого клинического эффекта.

Для профилактики мигрени

• Начальная доза вальпроевой кислоты, указанная для профилактики мигрени, составляет 250 мг два раза в день в течение одной недели;
• Прием неотложной формы можно начинать с 500 мг один раз в день в течение одной недели. При необходимости дозу можно увеличить до 1000 мг / сут.

Терапевтический ассортимент

• При эпилепсии: от 50 до 100 мкг / мл общего количества вальпроата;
• Мания: от 50 до 125 мкг / мл общего количества вальпроата;
• Для достижения максимальной концентрации вальпроевой кислоте требуется около 14 дней.

Изменения дозы

• Нарушение функции почек: коррекция не требуется;
• Нарушение функции печени: назначать с осторожностью и в более низких дозах. Вальпроевая кислота противопоказана в случаях тяжелой печеночной недостаточности.

Побочные эффекты

Серьезные реакции

Вальпроевая кислота вызывает множество серьезных побочных реакций, таких как гепатотоксичность, галлюцинации, суицидальность, психоз, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивена Джонсона, анафилаксия, гипонатриемия, SIADH, панкреатит, тромбоцитопения, панцитопения, гипераммониемия, миелосупрессия, гипотермия, апластическая анемия, кровотечение, мультиформная эритема, синдром поликистозных яичников, церебральный псевдо атрофия, энцефалопатия и кома. Резкое прекращение приема препарата может вызвать приступы отмены.

Общие реакции

Более распространенными реакциями, о которых сообщалось у пациентов, принимающих вальпроевую кислоту, являются головная боль, боль в животе, сонливость, головокружение, тромбоцитопения, астения, тошнота и рвота, диарея, головокружение, тремор, изменения веса, алопеция, запор, эмоциональная лабильность, бессонница, петехии и экхимозы, депрессия, сыпь, нервозность, изменения аппетита, повышение уровня АЛТ и АСТ, шум в ушах, нечеткость зрения, нистагм, светочувствительность, миалгия и одышка.

Противопоказания

Вальпроевая кислота противопоказана пациентам с нарушениями функции печени, значительной печеночной недостаточностью, повышенной чувствительностью к компонентам препарата и классу препарата, нарушениями цикла мочевины, митохондриальными нарушениями или предполагаемыми нарушениями у пациентов в возрасте до 2 лет и беременностью (для профилактики мигрени используйте вальпроевую кислоту).

Кроме того, применение вальпроевой кислоты требует осторожности у пациентов младше двух лет, детей, пожилых людей, с нарушением функции почек, органическими заболеваниями головного мозга, травмой головы, умственной отсталостью с судорожными расстройствами, врожденными нарушениями обмена веществ, наследственными митохондриальными нарушениями, множественным лечением противосудорожными препаратами, миелосупрессией, уменьшением времени прохождения по желудочно-кишечному тракту, заболеваниями печени, активной депрессией или депрессией в анамнезе и риском кровотечения.