Кровотечение при приёме СИОЗС

Систематические, тиражируемые исследования подтверждают, что лечение СИОЗС связано с повышенным риском кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (UGI), особенно у пожилых людей, и внутримозгового кровоизлияния. У пациентов, принимающих СИОЗС, частота кровотечений UGI выше по сравнению с аналогичными контрольными субъектами. В пятнадцати исследованиях изучалась связь между кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта и применением СИОЗС или СИОЗСН. Все они показали повышенный относительный риск (ПР) кровотечения при UGI, связанного с приемом лекарств, по сравнению с неиспользованием, причем у пациентов, получавших СИОЗС, вероятность возникновения кровотечения при UGI была в 1,7 раза выше по сравнению с пациентами, не принимавшими СИОЗС.

В клинических условиях частой проблемой является назначение препаратов, которые, как известно, усиливают кровотечение, таких как ацетилсалициловая кислота (АСК) или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), перед инвазивной плановой процедурой. Следует ли включать СИОЗС в это обсуждение? В этом документе будут рассмотрены данные о влиянии СИОЗС на оперативные процедуры и предложены рекомендации по клиническому ведению. Поиск по PUBMED и Medline был выполнен по всем статьям на английском языке за 1990-2016 годы с ключевыми словами депрессия, антидепрессанты, кровотечение, тромбоциты и операция.

Тромбоциты и серотонин

Тромбоциты поглощают и хранят в плотных гранулах серотонин, синтезируемый энтерохромаффинными клетками в кишечнике через транспортер серотонина, расположенный в мембране . Серотонин необходим для нормальной функции тромбоцитов. Критическим компонентом активации тромбоцитов является секреция серотонина, которая обладает рядом различных эффектов, включая: 1) сильные вазоактивные свойства за счет прямого воздействия на серотониновые рецепторы и выработку оксида азота, 2) потенцирование агрегации, индуцируемой аденозиндифосфатом, адреналином и коллагеном, и 3) усиление образования фибрина.

Функция тромбоцитов при депрессии Пациенты с депрессией подвергаются повышенному риску развития как коронарных, так и церебральных сосудистых заболеваний. Тромбоциты являются основным фактором, определяющим степень образования тромба после разрыва бляшки в коронарной артерии, а у пациентов с ишемической болезнью сердца повышенная реактивность тромбоцитов является фактором риска последующих ишемических сердечных событий. Многочисленные данные свидетельствуют о том, что у пациентов с депрессией повышена активность тромбоцитов по сравнению с контрольной группой. У пациентов с депрессией повышается секреция тромбоцитами прокоагуляторных пептидов, тромбоциты сильнее агрегируются на данный стимул, повышается реактивность тромбоцитов на умеренный стресс и наблюдается большая плотность 2-рецепторов . Постулируется, что состояние “гиперкоагуляции”, вторичное по отношению к повышенной активации тромбоцитов у пациентов с депрессией, является одним из механизмов, объясняющих повышенный риск ишемической болезни сосудов, связанной с диагнозом "большая депрессия".

Влияние СИОЗС на тромбоциты

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина блокируют транспортер серотонина, что приводит к ингибированию захвата серотонина тромбоцитами. Исследования лечения СИОЗС показывают, что после нескольких недель приема СИОЗС наблюдается последовательное и значительное снижение содержания серотонина в тромбоцитах, которое находится в диапазоне 65-90% по сравнению с контрольной группой. Изучение последствий снижения уровня серотонина для активации тромбоцитов, времени кровотечения и свертывания крови является сложной задачей, которая очень чувствительна к методологическим факторам. Возможно, в результате данные, представленные в таких исследованиях, неоднозначны, но в целом представляется, что снижение содержания серотонина в тромбоцитах значительно снижает как секреторную реакцию тромбоцитов, так и агрегацию тромбоцитов, что приводит к уменьшению образования тромбоцитарной пробки. В грубом приближении можно считать, что СИОЗС обладают “антитромбоцитарным” эффектом, сходным по величине с аспирином.

Антитромбоцитарный эффект СИОЗС, по-видимому, не связан с эффектом антидепрессантов и наблюдается как у тех, кто реагирует на прием препарата, так и у тех, кто на него не реагирует. В исследовании, в котором сравнивали пароксетин (СИОЗС) с нортриптилином (ТЦА, который является относительно слабым ингибитором обратного захвата серотонина), исходные показатели активности тромбоцитов, в частности тромбоцитарного фактора 4 и бета-тиреоглобулина, были повышены у пациентов с депрессией и ишемической болезнью сердца (ИБС) по сравнению с пациентами без депрессии с ИБС или нормальным контролем. Лечение пароксетином нормализовало активность тромбоцитов. Этот эффект наблюдался при низких дозах пароксетина и до появления какого-либо заметного антидепрессивного эффекта препарата. Хотя в этом исследовании нортриптилин был очень эффективным антидепрессантом, у пациентов, получавших нортриптилин, не наблюдалось снижения активности тромбоцитов.

СИОЗС у пациентов с депрессией и ишемической болезнью сердца

Тромбоциты играют важную роль в патогенезе острой ишемической болезни, способствуя образованию тромба после разрыва бляшки в коронарной артерии. После инфаркта миокарда (ИМ) или инвазивного коронарного вмешательства повышенная реактивность тромбоцитов является фактором риска последующих сердечных событий. Антитромбоцитарные вмешательства являются фундаментальным компонентом лечения острой и хронической ишемической болезни сердца.

“Антитромбоцитарный” эффект СИОЗС может быть одним из механизмов, с помощью которых лечение СИОЗС снижает сердечный риск у пациентов с депрессией. Хорошо установлено, что у пациентов с депрессией после ИМ частота сердечной смертности значительно выше, чем у сравнительно больных пациентов после ИМ, у которых нет депрессии. В двух исследованиях лечения депрессии после ИМ у пациентов, получавших СИОЗС, наблюдалось снижение числа событий, связанных с ишемией, и частоты сердечной смертности по сравнению с пациентами, которые не получали СИОЗС. Кроме того, антитромбоцитарный эффект СИОЗС может снизить риск первого ишемического сердечно-сосудистого события. У пациентов высокого риска, получающих СИОЗС, частота ИМ значительно ниже, чем у пациентов, не получающих СИОЗС. Эта более низкая частота ИМ, по-видимому, не является результатом уменьшения психиатрических симптомов; например, у пациентов, у которых тревожность снижается с помощью анксиолитических препаратов, частота ИМ не снижается.

СИОЗС, кровотечение и хирургия

Вопрос, рассматриваемый в этом обзоре, заключается в том, достаточны ли данные для того, чтобы СИОЗС рассматривались как “антитромбоцитарные” препараты и, по возможности, были прекращены до плановой процедуры, которая вызовет кровотечение. Как описано выше, обзор литературы показывает, что влияние СИОЗС на функцию тромбоцитов хорошо установлено, а данные достоверны. Данные о повышенном риске кровотечения, связанном с хирургическим вмешательством, получены из 19 исследований послеоперационных осложнений. Хотя эти исследования не являются рандомизированными и не могут контролировать многие другие потенциально значимые переменные, на основе влияния СИОЗС только на функцию тромбоцитов этот вопрос заслуживает рассмотрения.

СИОЗС и периоперационное или послеродовое кровотечение

На сегодняшний день проведено 19 исследований, в которых рассматривался вопрос о том, связано ли лечение СИОЗС с повышенным риском кровотечения во время или после хирургической процедуры или родов (Таблица 1). Исследования, которые различаются с точки зрения методологии и типов операций, включают: семь ортопедических, четыре операции аортокоронарного шунтирования (АКШ), одно лечение рака молочной железы, одно косметическое лечение молочной железы, одну подтяжку лица, два послеродовых, одно стоматологическое, одно чрескожное эндоскопическая биопсия и одно большое исследование всех оперативных вмешательств в стационаре.

Таблица 1

Список включенных тематических исследований.

Что касается методологии, то ни одно из исследований не является проспективным и, конечно, ни одно из них не является рандомизированным. Прежде всего, в исследованиях используется ретроспективный обзор диаграммы и группа сравнения "случай-контроль" для определения частоты оперативных осложнений после отнесения пациента к группе пользователей СИОЗС или к группе, не использующей СИОЗС, на основе самоотчета или аптечных записей. Порог тяжести осложнения также варьируется в разных исследованиях, начиная от интраоперационной кровопотери и заканчивая необходимостью повторной операции из-за кровотечения.

Исследования перечислены в таблице 1, включая автора, тип операции, N СИОЗС и группу сравнения, первичный показатель исхода и статистический результат. Отмечены следующие характерные характеристики:

1. Из семи исследований ортопедических операций – пяти на бедрах, одного для всех ортопедических процедур и одного для спондилодеза − в 6 из 7 сообщается о значительно более высоких показателях интраоперационной кровопотери или необходимости переливания крови у пользователей СИОЗС по сравнению с теми, кто не использует СИОЗС.
2. Из четырех исследований АКШ в трех не сообщалось об увеличении кровотечений у пациентов, получавших СИОЗС, а в одном сообщалось о повышенной потребности в переливании крови у пациентов, получавших СИОЗС, но не об увеличении частоты повторных операций из-за кровотечения. Следует отметить, что как СИОЗС, так и пациенты, не входящие в группу, получали антитромбоцитарные препараты в периоперационный период. Кроме того, в одном из исследований сравнивали пользователей СИОЗС с пациентами, принимающими другие антидепрессанты, в первую очередь ТЦА, и не обнаружили различий в риске кровотечения. Однако ТЦА, такие как амитриптилин и имипрамин, также блокируют обратный захват серотонина, и поэтому не следует ожидать увидеть разницу между СИОЗС и группой сравнения. Наконец, в одном исследовании, в котором сообщалось об отсутствии влияния СИОЗС на кровотечение, использование СИОЗС определялось как прием препарата в течение 90 дней после операции. Как обсуждалось ранее, после прекращения СИОЗС требуется всего 10-14 дней для выработки новых эффективных тромбоцитов.
3. В обоих исследованиях по хирургии молочной железы сообщалось о значительном увеличении частоты повторных операций из-за кровотечения у пациентов, получавших СИОЗС, вплоть до четырехкратного увеличения. В одном исследовании по подтяжке лица в качестве интересующего осложнения использовалась повышенная частота гематом, при этом не было увеличения числа пользователей СИОЗС.
4. В одном исследовании послеродовых кровотечений не сообщалось об увеличении числа случаев применения СИОЗС, но в этом исследовании пациентки были отнесены к категории принимающих СИОЗС, если они получали препарат в любое время в течение 90 дней после родов. Во втором исследовании был выявлен повышенный риск послеродового кровотечения у нынешних пользователей SSI, но не у пользователей в прошлом.
5. Исследование стоматологических процедур, в первую очередь экстракций, не выявило более высокой частоты осложнений с кровотечением у пользователей СИОЗС.
6. В исследовании чрескожной эндоскопической биопсии действительно сообщалось об увеличении частоты кровотечений при УЗИ у пациентов, получавших СИОЗС.

Возможно, наиболее важным исследованием на сегодняшний день является исследование Ауэрбаха и соавт., которые изучали всех пациентов старше 18 лет, перенесших серьезную операцию в период с 1 января 2006 года по 31 декабря 2008 года в 375 больницах США. В ходе исследования было выявлено 530 416 пациентов, из которых 72 450 получали СИОЗС в периоперационном периоде, что подтверждается больничными аптечными записями. Пациенты, получавшие СИОЗС, имели больший риск кровотечения количество необходимых для нанесения вреда 424) и более высокий уровень смертности (скорректированный, количество необходимых для нанесения вреда 839), чем пациенты, которые не получали СИОЗС. Кроме того, 23 395 пациентов принимали препараты SNRI, и, как и ожидалось, у них были те же результаты, что и у пациентов, получавших СИОЗС. Цифры, необходимые для нанесения вреда, хотя и кажутся большими, клинически значимы, учитывая количество пациентов, которым ежегодно проводится операция, и частоту назначения СИОЗС СИОЗСН-препаратов взрослым.

Таким образом, масса фактических данных подтверждает вывод о том, что применение СИОЗС увеличивает риск осложнений кровотечения во время и сразу после операции. Однако из-за неоднородности исследований в отношении критериев, используемых для определения осложнения кровотечения, от необходимости переливания крови до необходимости повторной операции для контроля кровотечения и диапазона оперативных вмешательств, трудно количественно оценить клиническую величину повышенного риска. Риск существует, но, учитывая ограниченные данные, мы не можем оценить риск для конкретного пациента, перенесшего данную процедуру.

Клинические рекомендации относительно применения СИОЗС перед плановыми хирургическими вмешательствами

Критический вопрос в отношении клинического ведения заключается в том, каково соотношение риска и пользы от прекращения приема СИОЗС перед плановой операцией? Рисками прекращения СИОЗС являются 1) синдром отмены и 2) рецидив симптомов БДР.

Симптомы синдрома прекращения приема включают раздражительность, беспокойство, возбуждение, тошноту, нарушение сна и гриппоподобные боли в мышцах, а также снижение энергии и могут возникать до 20% людей, которые резко прекращают лечение СИОЗС, хотя у многих могут наблюдаться только легкие или умеренные симптомы. Однако не экстренное вмешательство позволяет уменьшить дозу СИОЗС, и это может снизить риск и тяжесть синдрома отмены. Чем медленнее снижение дозы, предположительно, тем меньше риск синдрома отмены, но медленное снижение увеличивает время, в течение которого пациент не будет принимать терапевтическую дозу лекарства. В дополнение к времени, необходимому для постепенной отмены и зависящему от дозы, при условии 24-часового периода полувыведения и минимальных активных метаболитов, прием СИОЗС следует прекратить по крайней мере за две недели до операции, чтобы обеспечить образование новых тромбоцитов. Таким образом, в некоторых случаях пациенту может не назначаться терапевтическая поддерживающая доза СИОЗС в течение целых 6 недель до операции. Если пациент принимает такой препарат, как флуоксетин, который имеет длительный период полувыведения (72 часа), как и активный метаболит норфлуоксетин, это время может быть значительно больше.

Как скоро после операции можно будет возобновить прием СИОЗС, будет зависеть от характера процедуры и хода выздоровления. Продолжительность перерыва в приеме лекарств увеличивает риск возобновления симптомов и рецидива MDD. Анализ 27 двойных слепых исследований, в которых пациенты либо продолжали принимать лекарства, либо переходили на плацебо по крайней мере после одного года поддерживающего лечения, показал, что частота рецидивов в месяц составляла 1,8% у пациентов, продолжавших принимать лекарства, по сравнению с 6,2% у пациентов, перешедших на плацебо. Таким образом, риски прекращения приема СИОЗС в отношении синдрома отмены или рецидива могут быть количественно оценены.

Возможно, наиболее важными данными для оценки риска прекращения приема лекарств являются история болезни пациента, тяжесть ее течения и ответ на лечение. Для облегчения задачи оценки риска может быть полезно классифицировать пациентов: (хотя используемые примеры сопоставимы с депрессией, категории могут быть разработаны для тревожных расстройств, ПТСР и т.д.)

• Пациенты с тяжелым заболеванием или с трудом поддающиеся лечению. В эту группу можно включить пациентов с рецидивирующей депрессией, у которых были попытки самоубийства и / или потребовалась госпитализация, или пациентов, которым потребовалось много испытаний лекарств и много месяцев для достижения терапевтического эффекта;
• Пациенты с рецидивирующим, но менее тяжелым и более чувствительным к лечению заболеванием;
• Пациенты по крайней мере после 4 месяцев продолжения лечения в связи с первым эпизодом;
• Пациент, которому лечение СИОЗС было продолжено без четких показаний. В этом случае предстоящая операция может послужить толчком к запоздалой отмене лекарства.

Для многих пациентов категории 1 риск отмены СИОЗС может перевешивать риски периоперационного кровотечения, в то время как риск кровотечения может быть более актуальным для пациентов категорий 3 и 4. Пациенты категории 2 находятся где-то посередине. Во всех случаях необходимо обсуждение между психиатром, пациентом и хирургом для определения оптимального баланса между рисками и преимуществами отмены СИОЗС. Другой важной переменной, которую следует учитывать при оценке риска рецидива, является глубина терапевтических отношений между врачом и пациентом и система социальной поддержки пациента.

Назначающий врач должен сопоставить эти риски с пользой от уменьшения послеоперационного кровотечения. Как уже обсуждалось, проблема заключается в том, что количественная оценка пользы, основанная на фактических данных, пока невозможна, учитывая ограниченность данных, оценивающих риск и последствия кровотечения при различных процедурах. Переливание еще 1 единицы крови может представлять минимальный риск, но повторная операция из-за кровотечения, очевидно, является серьезным побочным эффектом. Существует настоятельная необходимость в систематических исследованиях пациентов, принимающих СИОЗС в течение 1 недели после операции, которые документируют ряд связанных с кровотечением исходов при различных оперативных вмешательствах с одновременным изменением таких переменных, как возраст, другие лекарства и т.д.

Тем не менее, как врачи первичной медико-санитарной помощи, так и психиатры, наиболее часто назначающие антидепрессанты, должны осознавать и брать на себя ответственность за то, чтобы обсудить эту потенциальную проблему и рассмотреть возможные варианты. За этот вопрос также должен отвечать врач, выполняющий процедуру, но часто именно назначающий врач предупреждает хирурга о потенциальном риске кровотечения, связанном с СИОЗС. Если процедура является плановой, есть время для обсуждения между врачом, назначающим лечение, и хирургом, чтобы взвесить риски и преимущества и прийти к совместной и аргументированной рекомендации пациенту. Прежде всего, пациенту необходимо участвовать в процессе принятия решений, начиная с информирования пациента о проблеме при первом назначении лекарства, чтобы он предупредил назначающего врача, если рассматривается возможность проведения плановой процедуры. Пациент, назначающий лечение врач и хирург должны сотрудничать, чтобы принять решение, основанное на данных, и иногда процессу принятия решения будет способствовать включение людей, которые составляют ядро системы социальной поддержки пациентов.

В нашем центре психического здоровья и психологической помощи "Эмпатия", в шаговой доступности от метро Электрозаводская (г. Москва) и метро Новокосино (г. Реутов), работают специалисты, которые имеют большой опыт лечения психических расстройств. Мы используем самые современные и передовые методики, руководствуемся принципами доказательной медицины. Эффективная помощь и конфиденциальность сведений, составляющих врачебную тайну, гарантированы.