Роль никотина и никотиновой системы в тревожных расстройствах

1) Введение

Тревожные расстройства, такие как панические расстройства, фобии, генерализованное тревожное расстройство и посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), представляют собой группу тяжелых психических расстройств, поражающих 40 миллионов американцев с распространенностью 18% в течение 12 месяцев и 30% в течение жизни. Эти статистические данные свидетельствуют о том, что тревожные расстройства являются одним из наиболее распространенных психических расстройств. Эта группа расстройств связана с оценочными расходами на психиатрическое и непсихиатрическое лечение в размере 42,3 миллиарда долларов, косвенными расходами на рабочем месте, расходами, связанными со смертностью, и расходами на рецептурные препараты; это составляет примерно треть общего бюджета США на охрану психического здоровья . Более того, тревожные расстройства связаны с ухудшением производительности на рабочем месте и повышенным риском заболеваемости и смертности, связанных с сердечно–сосудистыми проблемами. Таким образом, в дополнение к разрушительным личным и социальным издержкам, тревожные расстройства ложатся значительным бременем на экономику и налогоплательщиков США.

Тревожные расстройства могут развиться после единичного травмирующего события или периода сильного стресса . Хотя различные расстройства под эгидой тревожного расстройства определяются разными симптомами, они часто характеризуются преувеличенной реакцией страха на сигналы и контексты, которые не являются опасными. Общие симптомы, характерные для большинства тревожных расстройств, включают повторное переживание (навязчивые воспоминания и ночные кошмары), избегание (избегание стимулов и воспоминаний, связанных с травмой), эмоциональное оцепенение (потеря интереса и межличностная отстраненность) и повышенное возбуждение (раздражительность, трудности с концентрацией внимания, повышенная бдительность, бессонница; ). Например, пациенты с ПТСР обычно повторно переживают травмирующее событие через навязчивые страшные воспоминания, ночные кошмары и флэшбеки, которые вызывают физиологический дистресс, возбуждение и реакции страха. Аналогичным образом, люди с паническим расстройством обычно испытывают эпизоды сильного страха даже в ситуациях, когда реальная опасность отсутствует. Наконец, пациенты со специфическими фобиями испытывают аналогичные физиологические реакции, связанные со страхом, на конкретные объекты или ситуации.

Учитывая центральную роль реакции страха при тревожных расстройствах, многие этиологические описания тревожных расстройств предполагают, что за развитие тревожных расстройств ответственны неисправные механизмы обусловливания по Павлову. Одна из первых версий была предложена Уотсоном и Рейнером в 1920 году в качестве объяснения фобий . В их основополагающем исследовании “Маленький Альберт” ребенку была представлена белая крыса, которая изначально не вызывала реакции страха, а также вызывающий страх громкий шум. Эти пары белая крыса - громкий шум привели к условной реакции страха на белую крысу, которая в конечном итоге распространилась на другие пушистые объекты. Эта ранняя попытка объяснить фобии предположила, что страх, вызванный громким шумом, был связан с другим нейтральным стимулом, присутствующим в то время (например, белой крысой), и, следовательно, страх перед крысой развился на основе этой павловской ассоциации.

Хотя тревога - это другой поведенческий результат, чем страх, основанный на тех же принципах, павловские ассоциации могут приводить к “усвоенной тревоге” в зависимости от условного сигнала или контекста. Эта “усвоенная тревога” может быть распространена на другие подобные объекты или обстановки, вызывающие тревогу. Объяснение обусловленности по Павлову также было принято для других тревожных расстройств. Например, более поздние теории ПТСР утверждают, что неконтролируемый стресс во время тяжелой травмы приводит к повторному переживанию симптомов, вызванных напоминаниями о травмирующем событии. Согласно этим отчетам, вызванная реакция на безусловный страх становится связанной с различными нейтральными сигналами и контекстами во время травмы, а после травмирующего события эти ранее нейтральные стимулы вызывают негативные эмоциональные реакции, такие как страх и беспокойство, напоминая человеку о травме. В подтверждение этих теорий данные исследований на животных свидетельствуют о том, что у животных, подвергшихся неконтролируемому и непредсказуемому удару электрическим током или социально превосходящему конспецифу, развиваются симптомы, подобные ПТСР, такие как повышенные реакции страха и тревожности на стимулы, связанные с этими переживаниями/

Одной из наиболее часто используемых моделей усвоенного страха на животных является обусловливание страхом, парадигма обусловливания по Павлову, включающая вызывающий отвращение безусловный стимул (например, легкий удар ногой) и нейтральный сигнал или контекст, сходный с дизайном, используемым Уотсоном и Рейнером. При обусловливании страхом нейтральный стимул сочетается с вызывающим отвращение НАМИ, что вызывает реакцию страха. После сочетаний ранее нейтральный стимул вызовет реакцию страха. Таким образом, обусловливание страхом моделирует кодирование и основанное на стимулах извлечение травматических воспоминаний. Аналогичным образом, существует несколько моделей врожденных симптомов, связанных с тревогой, на животных. Лабиринт с повышенным плюсом (EPM), разработанный Хэндли и Митани, является наиболее используемой животной моделью симптомов, связанных с тревожными расстройствами. EPM и такие вариации, как повышенный нулевой лабиринт  и повышенный Т-лабиринт, используют преимущества врожденного исследовательского поведения грызунов и их склонности избегать ярких открытых мест. Животных помещают в устройство с открытыми и закрытыми ручками, и им позволяют свободно исследовать устройство. Количество времени, проведенного в сомкнутых объятиях, является показателем тревожного поведения, а время, проведенное в разведенных объятиях, указывает на снижение тревожности. Данные, свидетельствующие о том, что классические противотревожные препараты, такие как бензодиазепины, сокращают время, проведенное в сомкнутых объятиях у грызунов, предполагают, что эти задачи оценивают тревожность. Другие модели тревожности у грызунов также используют врожденное поведение, свидетельствующее о тревожности, такое как закапывание в мрамор (увеличенная продолжительность закапывания предмета, например, стеклянных шариков) и социальная тревожность (тест на социальное взаимодействие; сокращение времени, проводимого парами самцов крыс в социальном взаимодействии; ). Однако важно отметить, что описанные выше парадигмы тревоги измеряют врожденную реакцию тревоги на новый контекст или конспецифичный в отличие от “выученной тревоги” . Тем не менее, модели тревоги на животных обычно используются для понимания механизмов, ответственных за реакцию тревоги независимо от компонента обучения, и, следовательно, предоставляют бесценную информацию о симптомах, связанных с тревогой при психологических расстройствах.

В то время как описанные выше парадигмы на животных моделируют развитие и поддержание симптомов тревожного расстройства, исчезновение страха, парадигма обучения безопасности, является моделью для терапии тревожных расстройств, основанной на воздействии. Механизмы подавления условных реакций были впервые предложены Иваном Павловым в его основополагающей работе в 1920-х годах. Следуя Павлову, исследования как на животных, так и на людях показали, что повторяющиеся представления сигналов и контекстов, вызывающих страх, без вызывающих страх стимулов приводят к исчезновению негативной эмоциональной реакции в парадигмах обусловливания страхом. Важно отметить, что существует несколько исследований, предполагающих, что исчезновение страха нарушено у лиц с тревожными расстройствами . Поэтому, чтобы способствовать обучению угасанию, пациенту в экспозиционной терапии неоднократно проводят фактическое (воздействие in vivo) или воображаемое воздействие сигналов или контекстов, связанных с травмой, с последующим расслаблением, чтобы уменьшить негативную эмоциональную реакцию, вызываемую этими стимулами. Экспозиционная терапия успешно использовалась для лечения тревожных расстройств со времен работы Вольпе и его коллег в 1960-х годах, и они продолжают оставаться наиболее эффективным методом лечения различных тревожных расстройств. Важнейшей предпосылкой экспозиционной терапии является то, что воспоминания, связанные с травмой, должны быть реактивированы во время процесса для успешного исчезновения. В соответствии с важностью реактивации памяти в экспозиционной терапии данные исследований на животных свидетельствуют о том, что воспоминания о страхе становятся лабильными и могут быть изменены во время восстановления памяти, процесса, известного как реконсолидация, что приводит к снижению реакции страха в отсутствие вызывающего отвращение стимула. Хотя исчезновение отличается от процесса реконсолидации, модификация воспоминаний во время реконсолидации также может способствовать успеху экспозиционной терапии. Хотя экспозиционная терапия относительно успешна в лечении тревожных расстройств, рецидив симптомов после успешной экспозиционной терапии является распространенным явлением (19%-62%). Ослабление симптомов может произойти из-за того, что угасание является активным тормозящим процессом обучения, который не стирает первоначальные воспоминания о страхе, и, следовательно, реакция страха возникает в контекстах, отличных от контекста угасания (возобновление), или просто по прошествии определенного периода времени.

В целом, существует множество параллелей между симптомами тревожного расстройства и обучением страху, что позволяет предположить, что некоторые симптомы тревожных расстройств возникают из-за сбоев в процессах обучения и памяти. Было показано, что на механизмы, ответственные за формирование, консолидацию и извлечение воспоминаний о страхе, а также тревожноподобное поведение, влияют многие факторы, начиная от нейробиологических механизмов, таких как синтез белка, и заканчивая внешними факторами, такими как стресс. Многочисленные исследования показывают, что обучение, связанное со страхом и тревогой, и, следовательно, тревожные расстройства, особенно уязвимы к воздействию наркотиков, которыми злоупотребляют, таких как никотин. В соответствии с этой идеей было показано, что никотиновая зависимость критически влияет на тяжесть симптомов тревожных расстройств. Поэтому данный обзор посвящен взаимосвязи между курением и тревожными расстройствами, основанной на данных исследований на людях, а также исследованиях, в которых сообщается о влиянии воздействия никотина на поведение, связанное со страхом и тревогой, на животных моделях тревожных расстройств.

2) Сопутствующая патология никотиновых и тревожных расстройств

Пациенты с тревожными расстройствами подвержены нездоровому поведению, такому как злоупотребление наркотиками, что приводит к увеличению затрат на здравоохранение, снижению качества жизни  и плохому поведению в отношении здоровья . Пациенты с тревожным расстройством демонстрируют особенно высокий уровень сопутствующей патологии с никотиновой зависимостью. В частности, было показано, что показатели никотиновой зависимости значительно выше в популяции с тревожными расстройствами (45,3%) по сравнению со здоровыми людьми (22,5%), кроме того, тревожные расстройства более распространены среди курящих людей (22%), чем среди некурящих (11,1%). В соответствии с высокой сопутствующей заболеваемостью, наблюдаемой между курением и тревожными расстройствами, было обнаружено, что предшествующий анамнез курения является предиктором повышенной уязвимости к развитию ПТСР  и панического расстройства после травматического опыта. Более того, было показано, что как начало курения, так и ежедневные показатели курения увеличиваются после травмы  и у пациентов с социальной фобией. Пациенты с ПТСР демонстрируют более низкие показатели успешного отказа от курения  и более высокие показатели рецидива курения, чем у неклинической популяции, что может быть связано с более серьезными симптомами отмены, которые они испытывают. Эти результаты свидетельствуют о сильной двунаправленной взаимосвязи между тревожными расстройствами и никотиновой зависимостью.

В соответствии со связью между тревожными расстройствами и курением многочисленные исследования выявили значительную связь между курением и симптомами тревожного расстройства, такими как повторное переживание, избегание, эмоциональное оцепенение и повышенное возбуждение. Эти результаты свидетельствуют о том, что поведение при курении может быть модулятором симптомов тревожного расстройства. Например, несколько исследований показали, что чрезмерное курение у пациентов с ПТСР положительно коррелировало с тяжестью симптомов ПТСР. Важно отметить, что, хотя курение положительно коррелирует с симптомами ПТСР, имеются также данные, свидетельствующие о том, что курящие пациенты с ПТСР испытывают более тяжелые симптомы отмены никотина, когда сталкиваются со стимулами, связанными с травмой, чем не курящие с ПТСР. Кроме того, пациенты с ПТСР, которые курят, испытывают симптомы тяги к курению при воздействии стимулов, вызывающих тревогу. Эти исследования показывают, что, хотя курение увеличивает шансы развития ПТСР и у пациентов с ПТСР, которые курят, наблюдается повышенная интенсивность симптомов ПТСР по сравнению с некурящими пациентами с ПТСР, курение может служить средством облегчения некоторых симптомов ПТСР. Гипотеза злоупотребления наркотиками “самолечением” является хорошо поддерживаемой теорией, которая может объяснить высокий уровень сопутствующей заболеваемости курением и тревожным расстройством. Согласно гипотезе самолечения, пациент с тревожным расстройством приобретает расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, чтобы облегчить симптомы тревоги. В подтверждение можно сказать, что специфические симптомы ПТСР также связаны с самолечением посредством курения. Например, было показано, что эмоциональное оцепенение в значительной степени связано с курением, что согласуется с данными, показывающими, что индукция позитивного настроения более успешна после приема никотина у курильщиков, которые испытывают ангедонию, отсутствие удовольствия от естественных подкреплений. Аналогичным образом, симптом повышенной возбудимости также сильно коррелирует с никотиновой зависимостью, что может быть связано с тем, что никотин может уменьшать симптомы, подобные тревоге, у людей, а никотиновая абстиненция может усиливать симптомы ПТСР. Эти результаты свидетельствуют о том, что никотин опосредует специфические симптомы, связанные с тревожными расстройствами, поскольку никотин обеспечивает кратковременное уменьшение этих симптомов, но приводит к увеличению исходной тяжести симптомов тревожного расстройства.

Тем не менее, степень воздействия никотина на симптомы тревожного расстройства варьируется в зависимости от конкретных подтипов тревожного расстройства. Например, в то время как паническое расстройство имеет самую высокую распространенность курения среди тревожных расстройств, и показано, что курение увеличивает риск возникновения и поддержания панических атак, пациенты с ОКР демонстрируют самые низкие показатели курения, и проспективные исследования не смогли обнаружить какой-либо прогностической силы курения в отношении развития ОКР. Таким образом, разные нервные пути могут быть вовлечены в различные подтипы тревожных расстройств, и влияние никотина на эти пути может различаться. В следующем разделе рассматриваются нейронные основы страха, тревоги и других симптомов, характерных для подтипов тревожных расстройств.

3) Нейробиология тревожных расстройств

Нейробиологические механизмы, лежащие в основе симптоматики тревожных расстройств, сложны, поскольку они включают несколько различных систем, включая пути, ответственные за эмоциональную обработку, а также различные нейроэндокринные и нейромедиаторные сигнальные пути. Центральная гипотеза, объясняющая общие проблемы с эмоциональной обработкой, наблюдаемые у пациентов с тревожными расстройствами, заключается в том, что после травматического события или периода сильного стресса баланс между когнитивным и эмоциональным контролем надповедением смещается в сторону эмоционального контроля. Лимбическая кора, которая является основным путем, ответственным за эмоциональную обработку, и префронтальная  кора (PFC), которая контролирует когнитивные способности более высокого уровня (например, принятие решений, исполнительный контроль), взаимосвязаны и конкурируют за функциональный контроль поведения. С одной стороны, лимбические области коры головного мозга, включая миндалину и гиппокамп, обрабатывают и интегрируют сенсорную и эмоциональную информацию для управления внутренними реакциями организма посредством модуляции гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковой оси (HPA), нейроэндокринной системы, ответственной за реакцию на стресс . В частности, гиппокамп берет на себя контроль над осью HPA, формируя петлю отрицательной обратной связи и регулируя чувствительность системы HPA к кортикостероидам. С другой стороны, вентромедиальный PFC отвечает за модуляцию висцеральных эмоциональных реакций. Например, было показано, что медиальный PFC уменьшает реакцию страха на ранее вызывавший страх стимул во время угасания путем подавления активности в миндалине. Аналогичным образом, в то время как прелимбический субрегион медиального PFC снижает частоту спонтанного срабатывания в присутствии вызывающего страх стимула параллельно с повышенной активностью нейронов в миндалине, было показано, что поражения инфралимбического субрегиона медиального PFC предотвращают исчезновение воспоминаний о страхе. Кроме того, было показано, что повреждения передней поясной извилины коры головного мозга (ACC) усиливают реакцию страха на условный стимул. В совокупности эти результаты указывают на то, что взаимодействие между префронтальными областями и лимбической корой определяет поведенческий результат ранее усвоенных эмоциональных ассоциаций.

Ось гипоталамо–гипофизарно-надпочечниковая (HPA) находится под прямым влиянием миндалины и гиппокампа, тогда как префронтальная кора косвенно модулирует активность оси HPA посредством своего ингибирующего контроля над миндалиной.

В соответствии с гипотезой, предполагающей, что баланс между лимбической и префронтальной областями нарушен у пациентов с тревожными расстройствами, имеются данные, свидетельствующие о том, что паттерны активации нескольких префронтальных и лимбических структур изменены у пациентов с тревожными расстройствами. Например, миндалина, лимбическая область, отвечающая за обучение страху и регуляцию, гиперактивна у пациентов с ПТСР, что приводит к дальнейшим трудностям в успешном лечении. Кроме того, было показано, что активация миндалины коррелирует с тяжестью симптомов ПТСР. Хотя есть свидетельства повышенной активности в структурах, связанных с обучением страху, Брайант и др.  показали, что объем рострального АКК у пациентов с ПТСР предсказывает успех экспозиционной терапии. Следовательно, снижение функции префронтальной коры может быть связано с нарушением обучения угасанию, наблюдаемым у пациентов с ПТСР. Кроме того, Morey et al.  показали, что активация вентромедиального ПФУ положительно коррелировала с тяжестью симптомов у ветеранов войны в Ираке с ПТСР и что пациенты с ПТСР проявляли повышенную активность вентромедиального ПФУ в ответ на стимулы, связанные с боем. Повышенная активность PFC может быть прямым ответом на гиперактивную активность лимбической коры, вызванную стимулами, связанными с травмой. В то время как в исследованиях визуализации пациентов с ПТСР обычно используются задания, связанные со страхом, у пациентов с генерализованным тревожным расстройством (GAD) используются задания, связанные с тревогой. Как и при ПТСР, пациенты с GAD демонстрировали повышенную активность в лимбической сети, особенно в миндалине и островке . Также подобно пациентам с ПТСР, пациенты с ГТР демонстрировали повышенную активность правой миндалины при просмотре сердитых лиц; эта активность отрицательно коррелировала с активностью вентролатерального ПФК. Наконец, изменения в префронтально-лимбической активности могут модулировать симптомы панического расстройства. По сравнению со здоровыми людьми, у пациентов с паническим расстройством наблюдалось снижение PFC и повышение активности поясной извилины и миндалины после введения стимулятора дыхания доксапрама, который вызывает приступы паники. Эти результаты ясно свидетельствуют о том, что взаимосвязь между ПФК и миндалиной определяет симптомы тревожного расстройства.

Гиппокамп, являясь модулятором оси HPA и благодаря своим прочным связям как с PFC, так и с миндалиной, по-видимому, играет особенно важную роль в модуляции симптомов тревожного расстройства. Исследования показывают, что у пациентов с ПТСР активность гиппокампа повышена, и эта активность положительно коррелирует с симптомами ПТСР.. Более того, было обнаружено, что объем гиппокампа уменьшен у пациентов с ПТСР,  а размер гиппокампа отрицательно коррелировал с тяжестью симптомов. Эти результаты свидетельствуют о том, что дисфункция гиппокампа способствует развитию симптоматики ПТСР. Аномалии гиппокампа также были связаны с паническим расстройством. Таким образом, гиппокамп может модулировать взаимодействия префронтальной коры и миндалины, а изменения в связности между этими областями и функции этих областей могут определять симптоматику тревожных расстройств. Следовательно, возможно, что действие никотина на эти области мозга в значительной степени способствует изменениям тревожных расстройств, связанным с курением.

4) Нейробиология никотина и никотиновых рецепторов

Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR) представляют собой пентамерные лиганд-зависимые ионные каналы с семнадцатью известными комбинациями субъединиц, экспрессирующиеся в центральной и периферической нервной системах. Никотиновые рецепторы либо содержат только α–субъединицы (α7–α10), либо комбинацию α (α2–α6) и β (β2–β4) субъединиц. В центральной нервной системе α7 и α4β2* nAChRs (* обозначает потенциальную дополнительную субъединицу) являются наиболее часто экспрессируемыми nAChR . Важно отметить, что с точки зрения их сходства, функциональных изменений и локализации α7 и α4β2 * nAChR проявляют разные характеристики. Например, α4β2 * nAChR проявляют более высокое сродство к никотину, снижают чувствительность относительно медленно, но повышающая регуляция этих рецепторов длится долго, тогда как α7 nAChR проявляют более низкое сродство к никотину, но снижают чувствительность быстро. Кроме того, α7 и α4β2 * nAChRs демонстрируют дифференциальную клеточную локализацию. В то время как α7 nAChR в основном экспрессируются в гранулярных и пирамидных клетках гиппокампа, а также в других областях лимбической системы, таких как миндалина и гипоталамус, α4β2 * nAChR расположены в зубчатой извилине и подобластях CA1 гиппокампа. Следовательно, из-за их различных характеристик α7 и α4β2 * nAChR могут играть разные роли в модуляции поведения.

В то время как nAChRs выводят натрий и / или кальций (Ca2+), они также могут стимулировать высвобождение нейротрансмиттеров, включая ацетилхолин, серотонин, ГАМК, дофамин, норадреналин и глутамат. Пре- и постсинаптические расположения на нейронах увеличивают функциональное разнообразие эффектов nAChR. Например, в то время как nAChR, расположенные на глутаматергических нейронах, модулируют схемы возбуждения, те, что расположены на ГАМКергических нейронах, опосредуют тормозные процессы. Аналогичным образом, nAChR, экспрессируемые в пресинаптических нейронах, запускают высвобождение нейротрансмиттеров, тогда как nAChR в постсинаптических нейронах способствуют деполяризации и активации вторичных систем передачи сообщений. Активируя вторичные системы обмена сообщениями и каскады клеточной сигнализации, nAChR могут быть критически вовлечены в процессы, лежащие в основе синаптической пластичности и формирования долговременной памяти. Например, активация nAChR может непосредственно индуцировать долгосрочное потенцирование (LTP), форму синаптической пластичности, которая, как считается, лежит в основе формирования долговременных воспоминаний. LTP возникает путем одновременной активации пре- и постсинаптических рецепторов N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA). В поддержку роли NMDA-зависимой синаптической пластичности в обучении страху существуют многочисленные исследования, показывающие, что ингибирование NMDA-рецепторов предотвращает формирование долговременных воспоминаний о страхе. В результате активации NMDA–рецептора Ca2+ поступает в клетку, что вызывает деполяризацию, а также изменения в активации белка, синтезе мРНК и трансляции белка. В частности, Ca2+ активирует множество различных клеточных сигнальных каскадов. Одним из первичных каскадов, активируемых в процессе LTP, является CREB-зависимый путь транскрипции гена, который инициируется превращением внутриклеточного аденозиндифосфата (ADP) в циклический аденозинмонофосфат (cAMP). В свою очередь, ЦАМФ фосфорилирует протеинкиназу A (PKA), которая может активировать белок, связывающий элементы ЦАМФ-ответа (CREB), прямо или косвенно посредством активации митоген-активируемых протеинкиназ (MAPKs; например, внеклеточно-регулируемой киназы 1/2; ERK1 / 2). Активация CREB приводит к синтезу белка, который играет решающую роль в индукции LTP и формировании долговременной памяти..

Как описано выше, активация nAChR также может приводить к притоку Ca2+ в клетку, который может модулировать активацию PKA и ERK1 / 2 . Таким образом, nAChR обладают способностью запускать CREB-зависимый путь транскрипции генов и модулировать синаптическую пластичность. В нескольких исследованиях сообщалось, что активация nAChRs с помощью никотина и других агонистов может усиливать или непосредственно индуцировать LTP гиппокампа . В частности, Мацуяма и Мацумото  показали, что как никотин, так и агонист α4β2 * nAChR эпибатидин индуцировали LTP в зубчатой извилине мыши, тогда как активация α7 nAChR требовалась для того, чтобы индуцированный эпибатидином LTP достиг размера индуцированного никотином LTP. Кроме того, было показано, что как острый, так и хронический никотин усиливают индукцию LTP, в то время как острое введение никотина в срезы гиппокампа, которые постоянно обрабатывались никотином, приводило к дальнейшему усилению LTP. Отказ от хронического употребления никотина привел к отмене вызванного никотином снижения порога LTP . Также Mann & Greenfield  показали, что применение никотина в срезах гиппокампа снижало порог индукции LTP, и этот эффект был обращен вспять α7-специфическим антагонистом nAChR α-bungarotoxin, но не α4β2 * антагонистом nAChR дигидро-β-эритроидином (DHΒ) или неспецифическим никотиновым антагонистом мекамиламином. Напротив, Fujii et al.  показали, что ингибирование α7 nAChR способствует индукции LTP в срезах гиппокампа, не обработанных никотином, что позволяет предположить, что α7 и не-α7 nAChR могут играть противоположные роли в индуцированном никотином усилении LTP. В частности, в то время как активация α4β2 * nAChR усиливала LTP, активация α7 nAChR снижала индукцию LTP. Кроме того, nAChR, по-видимому, модулируют процесс LTP через NMDA-рецепторы (NMDAR), поскольку имеются данные, свидетельствующие о том, что холинергические поражения нарушали LTP, а никотин восстанавливал нарушение LTP, способствуя активности NMDAR . Также имеются данные, свидетельствующие о том, что агонисты nAChR никотин и эпибатидин могут обращать вспять ГАМКергическое ингибирование LTP в субрегионе CA1 гиппокампа. Аналогичным образом, активация α4β2 * nAChRs с помощью эпибатидина также может обратить вспять вызванное β-белком амилоидом подавление LTP гиппокампа. Интересно, что никотин может дестабилизировать уже консолидированный LTP , что указывает на дифференциальные эффекты никотина при приеме до или после консолидации памяти. Эти результаты ясно показывают, что никотин оказывает модулирующее действие на LTP, и в процесс могут быть вовлечены несколько подтипов nAChR.

5) Участие никотина и nAChR в модуляции страха и обучении безопасности: данные исследований на животных

Модулируя высвобождение нейротрансмиттеров и активацию каскада клеточной сигнализации, nAChR могут оказывать прямое влияние на поведение, такое как обучение и память. Существует несколько моделей на животных, используемых для изучения влияния никотина и других агонистов / антагонистов nAChR на симптомы, связанные со страхом, наблюдаемые при тревожных расстройствах. В частности, обусловливание страхом широко использовалось в качестве трансляционной модели для изучения травматического опыта, а парадигмы обучения безопасности, такие как исчезновение страха, использовались для моделирования экспозиционной терапии. Исследования по нейробиологии обусловливания страха выявили различные типы воспоминаний о страхе, опосредованных различными областями мозга; т. е. зависящее от гиппокампа контекстуальное и следовое обусловливание страха и независимое от гиппокампа обусловливание страха сигналами. Используя эти парадигмы на животных, было широко изучено влияние никотина на формирование страха. Эти исследования неоднократно показывали, что у мышей острое введение никотина усиливало контекстуальную зависимость от гиппокампа  и следовую обусловливание страха, но не влияло на независимое от гиппокампа обусловливание страха или на общее поведение замораживания. Хотя эти результаты показывают, что активация nAChR необходима для усиления зависящего от гиппокампа формирования страха, Гулд и Хиггинс  также показали, что неспецифический антагонист nAChR мекамиламин не влиял на контекстуальное формирование страха. Это указывает на то, что активация nAChR не является критической для нормального контекстуального обучения страху. Эти исследования показывают, что острое введение никотина, которое моделирует начальные эффекты курения, может усилить воспоминания о страхе и потенциально усугубить симптомы тревожного расстройства, связанные со страхом, такие как навязчивые воспоминания. Многочисленные исследования также свидетельствуют о том, что усиливающее воздействие острого никотина на память, зависящую от гиппокампа, опосредовано β2-содержащими nAChR. В частности, исследования показывают, что системное введение антагониста α4β2 * nAChR, DHß, обратило вспять острое никотиново-индуцированное усиление контекстуального обусловливания страха, в то время как низкоаффинный антагонист α7 nAChR, метилликаконитин (MLA), не оказал эффекта. В соответствии с этим исследованием, исследования также показали, что острый никотин не оказывал влияния на контекстуальное и следовое  обусловливание страха у мышей с нокаутом (KO), у которых отсутствуют β2-содержащие nAChR. Эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что β2-содержащие nAChR необходимы для усиления воздействия острого никотина на обучение, зависящее от гиппокампа.

Хотя острый никотин, по-видимому, оказывает глубокое воздействие на память о страхе, многие из пациентов с тревожным расстройством, которые курят, являются заядлыми курильщиками с установленной никотиновой зависимостью. Хронические эффекты никотина могут быть смоделированы на мышах при непрерывном подкожном (s.c.) введении никотина с помощью осмотических мини-насосов. Используя эту модель, в нескольких исследованиях изучалось влияние как хронического никотина, так и отмены от хронического никотина на формирование страха у мышей. Эти исследования показали, что, хотя хронический никотин не влиял на формирование страха, отказ от хронического никотина приводил к дефициту контекстуального и следового формирования страха. Существует несколько изменений, происходящих в мозге во время хронического приема никотина и отмены, которые могут быть ответственны за эти эффекты. Во–первых, во время хронического приема никотина NACHR гиппокампа снижают чувствительность и усиливают регуляцию. Поэтому предполагается, что в отсутствие никотина во время отмены повышенная чувствительность nAChRs повышается, что приводит к гиперчувствительной холинергической системе и дефициту обучения, зависящего от гиппокампа. Эта гипотеза была подтверждена выводами Gould et al.  о том, что продолжительность дефицита абстиненции при обусловливании страхом соответствовала продолжительности усиления регуляции nAChR в гиппокампе. Более того, в поддержку гиперчувствительной холинергической системы во время отмены Уилкинсон и Гулд  обнаружили, что острое введение никотина во время отмены никотина приводило к еще большему усилению контекстуального обусловливания страха по сравнению с острым введением никотина у мышей, не употреблявших никотин. Наконец, Gould et al.  показали, что для развития толерантности к воздействию никотина на контекстуальное формирование страха требуется меньшая продолжительность хронического воздействия никотина, чем эффекты отмены никотина, и что во время переносимости nAChRs существенно не повышаются. Таким образом, возможно, что десенсибилизация nAChR, которая происходит быстрее, чем активация рецепторов, лежит в основе толерантности, тогда как медленно развивающаяся активация nAChR необходима для отмены.

В целом, исследования, изучающие эффекты острого, хронического никотина и отмены от хронического никотина, демонстрируют, что, в то время как острый никотин усиливает обучение, зависящее от гиппокампа, страху, абстиненция приводит к нарушению обучения страху, а хронический никотин не оказывает никакого эффекта. Таким образом, хотя отмена никотина, по-видимому, приводит к уменьшению усвоения страха, это не означает, что это полезно с точки зрения симптомов тревожного расстройства. Это связано с тем, что никотиновая абстиненция также связана со многими другими психологическими симптомами, такими как раздражительность, депрессия, беспокойство, бессонница, тревога, голод и плохая концентрация , а пациенты с тревожным расстройством, которые курят, испытывают более серьезные симптомы отмены никотина, когда сталкиваются со стимулами, связанными с травмой, чем курильщики без тревожных расстройств . Следовательно, как обсуждалось ранее, пациенты с тревожными расстройствами демонстрируют более низкие показатели успешного отказа от курения  и повышенный уровень рецидива курения, чем курильщики без тревожных расстройств. Хотя повторное начало курения может помочь пациентам с тревожными расстройствами уменьшить симптомы отмены, Уилкинсон и Гулд  результаты показывают, что повышенная чувствительность холинергической системы во время отмены может усилить усвоение страха во время рецидива употребления никотина, что может ухудшить состояние пациента.

Было показано, что β2-содержащие nAChR, подобно их роли в остром воздействии никотина на обучение, зависящее от гиппокампа, также необходимы для эффектов отмены. Например, Portugal et al.  продемонстрировали, что животные KO, у которых отсутствует β2-подтип nAChRs, не демонстрировали дефицита отмены при контекстуальном обусловливании страхом. Кроме того, имеются данные, свидетельствующие о том, что введение антагониста α4β2 nAChR DHΒ в дорсальный гиппокамп вызывало дефицит контекстуального  и следового  обусловливания страха у мышей, которых хронически лечили никотином. Важно отметить, что участие β2-содержащих nAChR может также повысить трансляционную ценность исследований обусловливания страха на животных. Это связано с тем, что β2-содержащие nAChR, как было установлено, играют решающую роль в симптоматике тревожных расстройств у людей. В частности, используя радиотрейсер [123I] 5-IA-85380 и однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ), Чермак и др.  исследовали взаимосвязь между nAChRs и ПТСР и обнаружили, что по сравнению с некурящими здоровыми людьми у некурящих пациентов с ПТСР наблюдалась значительно более высокая плотность β2 nAChRs в мезотемпоральной коре, включая миндалину и гиппокамп, областях, ранее связанных с патогенезом ПТСР. Кроме того, в том же исследовании также было обнаружено, что плотность β2 nAChR в таламусе и мезиотемпоральной коре значительно коррелировала с симптомами ПТСР, такими как повторное переживание. Это говорит о том, что β2-содержащие nAChR, которые в значительной степени ответственны за воздействие никотина на обучение и память, зависящие от страха, зависящие от гиппокампа, уже активированы у пациентов с ПТСР, и они могут быть ответственны за некоторые симптомы ПТСР. Следовательно, дальнейшее усиление регуляции этих рецепторов при курении может ухудшить симптомы, связанные со страхом. Если это правда, то это предлагает нейробиологический механизм, связывающий исследования на животных, показывающие, что никотин усиливает реакции, связанные со страхом, и исследования на людях, предполагающие, что курение ухудшает симптомы тревожных расстройств. Вместе с исследованиями, показывающими, что β2 nAChR повышаются в ответ на хронический никотин, Czermak et al.  результаты показывают, что повышающая регуляция β2-содержащих nAChR может быть ответственна за связанное с курением обострение симптомов ПТСР.

В дополнение к приобретению, консолидации и извлечению воспоминаний о страхе, в нескольких исследованиях изучалось влияние никотина на обучение технике безопасности, что может быть информативным для процессов экспозиционной терапии у людей. Например, Элиас и др.  исследовали влияние острого никотина на подавление вызванного страха и контекстуальную модуляцию процесса подавления. Результаты этого исследования показали, что острый никотин, введенный во время угасания, усиливал вызванное угасание и уменьшал возобновление вызванного страха в новом контексте, что является показателем ослабленного контекстуального контроля над воспоминаниями об угасании. Кроме того, в том же исследовании было обнаружено, что когда никотин вводили как во время обучения, так и во время угасания, это ухудшало угасание и усиливало возобновление. Хотя Элиас и соавторы  изучали участие острого никотина в контекстуальном контроле над подавлением сигнала, Кутлу и Гулд  непосредственно проверили влияние острого никотина на подавление контекстуального страха, которое также зависит от гиппокампа. Наше исследование продемонстрировало, что острый никотин, введенный во время экстинкции, нарушал контекстуальное исчезновение страха, не влияя на общее поведение замораживания. Кроме того, Тянь и др.  обнаружили, что предшествующее хроническое введение никотина нарушало последующее подавление страха, вызванного сигналом, но не контекстуальным. Однако введение никотина, использованное Tian et al., было введено за 2 недели до фаз обучения и исчезновения, и поэтому результаты этого исследования вряд ли будут обусловлены прямым воздействием никотина.

Используя другую парадигму обучения технике безопасности, мы также исследовали влияние острого никотина на контекстуальную дискриминацию в области безопасности. Результат этого исследования показал, что острый никотин также нарушал эту форму обучения безопасности. В целом, эти результаты свидетельствуют о том, что никотин дифференцированно модулирует угасание и обучение безопасности в зависимости от времени введения никотина. Критически важно, что в нескольких эпидемиологических отчетах о тревожных расстройствах развитие этих расстройств объясняется нарушением обучения технике безопасности. В подтверждение многочисленные исследования показали, что у пациентов с ПТСР нарушено кодирование и извлечение воспоминаний об исчезновении страха. Например, Milad et al.  обнаружили, что, хотя у пациентов с ПТСР не было измененных показателей угасания, у лиц с ПТСР было нарушено восстановление воспоминаний об угасании. Аналогичным образом, Гарфинкель и др.  показали, что пациенты с ПТСР демонстрировали повышенную реакцию страха и повышенную активность миндалины во время поиска исчезновения в “безопасном” контексте. В отличие от результатов, свидетельствующих о том, что пациенты с ПТСР демонстрируют нормальную эффективность обучения исчезновению, существуют исследования, показывающие нарушение обучения исчезновению страха с помощью подсказок и контекста у пациентов с ПТСР . Кроме того, Майкл и др.  продемонстрировали, что люди с паническим расстройством проявляли устойчивость к исчезновению страха. Кроме того, в серии экспериментов Йованович и коллеги продемонстрировали, что у пациентов с ПТСР также наблюдалось снижение способности различать безопасность, когда реакция испуга, вызванная страхом, у лиц с ПТСР усиливалась во время сигнала безопасности. Таким образом, наши результаты, показывающие нарушение контекстуального подавления страха и различения безопасности в результате острого приема никотина, предполагают, что курение может еще больше нарушить и без того нарушенное обучение безопасности у пациентов с тревожными расстройствами и потенциально продлить течение расстройства. В подтверждение этого имеются данные исследований на людях, показывающие, что у пациентов с ПТСР наблюдалась измененная обработка контекстуальной информации во время угасания. Кроме того, Калхун и др.  показали, что преувеличенная реакция страха на травматический контекст, наблюдаемая у пациентов с ПТСР, усугублялась курением. Хотя лежащие в основе нейробиологические механизмы воздействия никотина на обучение технике безопасности неизвестны, дальнейшее изучение этих механизмов поможет понять влияние курения на процессы экспозиционной терапии, используемые при лечении тревожных расстройств.

В целом, в соответствии с исследованиями на людях, предполагающими, что курение и абстиненция оказывают существенное влияние на симптоматику тревожных расстройств, данные исследований на животных также свидетельствуют о том, что острое, хроническое употребление никотина и отказ от него оказывают различное воздействие на гиппокампозависимое и гиппокампозависимое усвоение страха, а также на исчезновение дискриминации в области безопасности. Кроме того, исследования на людях и животных сходятся во мнении о потенциальном участии β2-содержащих nAChR в гиппокампе в воздействии никотина на симптомы ПТСР. Кроме того, имеются фактические данные, свидетельствующие о том, что никотин может ухудшать процессы лечения тревожных расстройств, блокируя обучение технике безопасности. Таким образом, трансляционное исследование, изучающее нейробиологические механизмы, участвующие в никотиновой модуляции обучения страху, даст информацию о потенциальных механизмах лечения для смягчения негативного воздействия никотина на тревожные расстройства.

6) Участие никотина и nAChR в модуляции тревоги: данные исследований на животных

В то время как парадигмы обусловливания страха у животных отражают усвоенные симптомы страха при тревожных расстройствах, модели тревожноподобного поведения у грызунов широко использовались для нейробиологических и фармакологических исследований врожденных симптомов тревоги. Как упоминалось, эти поведенческие модели обычно используют преимущества врожденного тревожного поведения грызунов, такого как избегание открытых пространств, и моделируют симптомы тревожного расстройства, такие как повышенное возбуждение. Таким образом, модели тревожности на грызунах уже давно используются для понимания воздействия никотина на тревожность, а также участия конкретных NACHR в этом поведении. Однако эффекты никотина и других никотиновых агонистов / антагонистов на тревожноподобное поведение у грызунов менее ясны, чем эффекты никотина на формирование страха. Например, имеются данные, свидетельствующие о том, что подкожные инъекции острого никотина (0,1 мг / кг) за 30 минут до EPM усиливали тревожноподобное поведение. Также имеются доказательства острого тревожного действия никотина при более высоких дозах (0,5 и 1 мг / кг) при внутрибрюшинном введении. Интересно, что Ирвин и соавт.  также показали, что повторяющиеся s.c. инъекции никотина, аналогичные хроническому введению, за 5 минут до тестирования EPM оказывали противотревожный, а эффект через 7 дней приема, тогда как тот же режим повторного введения приводил к усилению тревоги, когда тестирование проводилось во время отмены через 24 часа после последней инъекции. Было показано, что этот тревожный эффект отмены никотина устраняется никотиновым вызовом. Кроме того, Ирвин и соавт.  ранее показали, что острые инъекции никотина за 5 минут до поведенческого теста снижали социальное взаимодействие, что является его тревожным эффектом. Однако то же исследование также показало, что инъекции никотина за 30 минут до выполнения задания усиливают социальное взаимодействие, оказывая противотревожный эффект. Более того, используя задачу социального взаимодействия, File et al.  обнаружили, что в то время как более низкие дозы острого никотина (0,01 и 0,1 мг / кг) снижали тревожность, более высокие дозы (0,5 и 1,0 мг / кг) повышали тревожность. Таким образом, острый никотин оказывает различное воздействие на поведение, подобное тревоге, что может быть связано с вовлечением различных нейробиологических субстратов в зависимости от задачи и способа доставки никотина. В поддержку File et al.  обнаружили, что, хотя локальное введение никотина как в дорсальный гиппокамп, так и в латеральную перегородку приводило к усиливающим тревогу эффектам в тесте социального взаимодействия, в EPM никотин оказывал усиливающее тревогу действие только при введении в латеральную перегородку, но не при введении в дорсальный гиппокамп.

Поскольку более низкие дозы снижают тревожноподобное поведение в задаче социального взаимодействия, но не в EPM, возможно, что эти парадигмы обладают разной чувствительностью к воздействию никотина и / или измеряют разные аспекты тревожности. В соответствии с повышенной чувствительностью EPM к усиливающим тревогу эффектам острого никотина, Elliot et al. [ обнаружили, что пероральные инъекции как низких, так и высоких доз никотина (0,1, 0,5 и 1,0 мг / кг) приводили к уменьшению продолжительности открытой руки, усиливающим тревогу эффекту, при EPM. Интересно, что исследования с использованием EPM также свидетельствуют о том, что как внутривенные, так и пероральные инъекции никотина снижали тревожность. Тем не менее, противоречивые результаты, показывающие различное воздействие острого никотина на EPM, могут быть объяснены различными видами и штаммами крыс, использованными в исследованиях. В частности, Ирвин и др.  и Уагаззал и др.  продемонстрировали противотревожные эффекты острого никотина на крысах Lister с капюшоном, тогда как исследования, показывающие противотревожные эффекты никотина, использовали крыс Wistar и мышей CD1. Это предполагает, что штаммы / генетические различия способствуют влиянию никотина на тревожность. В подтверждение были задокументированы различия в поведении, подобном тревоге, между крысами линии Вистар и листером в капюшоне. Эти исследования показывают, что, хотя никотин может использоваться как средство для самолечения симптомов, связанных с тревогой, при тревожных расстройствах, его воздействие на тревогу может зависеть от множества факторов, включая источник или тип тревоги, которую испытывает пациент, и генетический фон. Следовательно, возможно, что самолечение на основе никотина может быть эффективным только для некоторых людей с определенными типами тревожности и / или специфическими генотипами. В подтверждение имеются данные, показывающие, что распространенность самолечения алкоголем и другими наркотиками среди различных подтипов тревожных расстройств варьируется от 3,3% при специфических фобиях и паническом расстройстве до 18,3% при генерализованном тревожном расстройстве.

Конкретные NACHR, по-видимому, играют различную роль в воздействии никотина на тревожность. Подобно роли высокоаффинных α4β2 nAChR в воздействии никотина на гиппокампозависимое формирование страха, эти подтипы nAChR также играют модулирующую роль в поведении, подобном тревоге. Например, было показано, что ABT-418, агонист α4β2 nAChR, оказывает противотревожное действие при EPM, в то время как было показано, что как ABT-418, так и частичный агонист α4β2 nAChR, ABT-089, обращают вспять противотревожные эффекты, наблюдаемые во время отмены никотина. Кроме того, Brioni и соавт.  показали, что противотревожные эффекты ABT-418 могут быть отменены инъекциями неспецифического антагониста nAChR мекамиламина. В дополнение к исследованиям с использованием агонистов α4β2 nAChR, Макгранахан и коллеги  показали, что селективное удаление α4β2 nAChR, расположенных на дофаминергических нейронах, также обратило противотревожные эффекты никотина. Однако исследования показали, что мыши KO, у которых отсутствовал β2-подтип nAChRs, демонстрировали нормальный уровень тревожности при EPM, а также при выполнении заданий со светлым / темным ящиком и зеркальной камерой, что позволяет предположить, что β2-содержащие nAChR могут потребоваться для воздействия никотина на тревожность, но могут не быть непосредственно вовлечены в тревожность. Напротив, имеются данные, показывающие, что α4 KO и гетерозиготные мыши демонстрировали повышенную тревожность в парадигме EPM . Это показывает, что α4-содержащие nAChR могут модулировать тревожность.

Пейлор и др. обнаружено, что в отличие от мышей с α4 KO, мыши с α7 KO демонстрировали снижение тревожности при EPM . В соответствии с результатами Paylor et al.  Пандья и Якель  продемонстрировали, что α7-селективный агонист PNU-282987 усиливал тревожноподобное поведение в парадигме открытого поля. Наконец, Yohn et al.  обнаружили, что частичный агонист α7 nAChR, ABT-107, который снижает чувствительность и эффективно ингибирует дальнейшую активацию α7 nAChR, устраняет противотревожные эффекты отмены никотина в парадигме гипофагии, вызванной новизной, парадигме тревоги, измеряющей снижение пищевого поведения, вызванное новизной. Также в этой задаче Yohn et al.  обнаружили, что частичный агонист α4β2 nAChR, ABT-089, приводил к отмене тревоги, связанной с абстиненцией, но вызывал противотревожные эффекты у животных, не употребляющих никотин. Таким образом, эти результаты показывают, что α4β2 и α7 nAChR дифференциально опосредуют как тревожность, так и влияние никотина на тревожность. В целом, в то время как устранение или ингибирование α4β2 nAChRs устраняет противотревожные эффекты никотина, агонисты на этих рецепторах приводят к снижению противотревожного поведения. Напротив, активация α7 nAChRs приводит к противотревожному эффекту, в то время как ингибирование активации α7 устраняет противотревожные эффекты отмены никотина. Учитывая, что никотин по-разному связывается с этими двумя классами nAChR, фармакологические различия между α7 и α4β2 nAChR могут определять результат приема никотина с точки зрения его противотревожного и возбуждающего эффектов.

7) Заключение: К пониманию взаимосвязи между никотином и тревожными расстройствами

В целом, рассмотренные здесь исследования предполагают тесную взаимосвязь между никотином и тревогой и обучением страху, которые лежат в основе некоторых из наиболее распространенных симптомов тревожных расстройств. Исследования на людях показывают, что, хотя курение может быть попыткой самолечения, оно также коррелирует с тяжестью симптомов. В соответствии с этими результатами, исследования на животных показывают, что острый никотин усиливает зависящее от гиппокампа обучение страху у животных, которые наивны к никотину, и этот эффект сильнее у животных, не употребляющих хронический никотин. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что усиливающее воздействие никотина на гиппокампозависимое обучение страху модулируется β2-содержащими nAChR в гиппокампе. Более того, эти исследования также предполагают, что никотин ухудшает контекстуальное исчезновение страха и контекстуальное обучение безопасности, что позволяет предположить, что никотин может снизить эффективность экспозиционной терапии и продлить течение расстройства. Вместе с исследованиями на людях, предполагающими положительную корреляцию между курением и тяжестью симптомов тревожного расстройства, и данными, показывающими, что контекстуальный страх усиливается при курении, эти результаты ясно указывают на то, что никотин может ухудшать симптомы тревожных расстройств, связанные со страхом. Этот эффект может быть в основном опосредован высокоаффинными NACHR в гиппокампе. Хотя влияние никотина на усвоенный страх относительно ясно, влияние никотина на другие симптомы тревоги различно. Эти эффекты зависят как от α7, так и от α4 подтипов nAChRs. Исследования на животных с использованием моделей тревоги предполагают, что острый никотин может оказывать как противотревожное, так и усиливающее тревогу действие действие в разных дозах в зависимости от типа тревоги (вызванной новизной или социальной тревогой) и, возможно, генетического фона. Это может объяснить различные показатели распространенности самолечения, наблюдаемые при подтипах тревожных расстройств. Дальнейшая работа в этой области может помочь в разработке поведенческих и фармакологических вмешательств при тревожных расстройствах и никотиновой зависимости.

В нашем центре психического здоровья и психологической помощи "Эмпатия", в шаговой доступности от метро Электрозаводская (г. Москва) и метро Новокосино (г. Реутов), работают специалисты, которые имеют большой опыт лечения психических расстройств. Мы используем самые современные и передовые методики, руководствуемся принципами доказательной медицины. Эффективная помощь и конфиденциальность сведений, составляющих врачебную тайну, гарантированы.