Синдром отмены антидепрессантов СИОЗС

Поскольку менее трети пациентов с тяжелой депрессией достигают ремиссии при первоначальном исследовании антидепрессантов, для достижения симптоматической ремиссии часто требуются несколько последовательных исследований острой фазы (не менее 6-8 недель). После острой фазы могут потребоваться изменения в режиме приема антидепрессантов пациентом для устранения остаточных симптомов, стойких функциональных нарушений, потери первоначального терапевтического эффекта (тахифилаксия при приеме антидепрессантов), возникновения или предотвращения рецидива или повторения, побочных эффектов, доступности или предполагаемого лекарственного взаимодействия с лекарствами от других заболеваний. Кроме того, пациенты могут прекратить свое лечение из-за опасений по поводу побочных эффектов, которые характерны для антидепрессантов. Врачи могут также рекомендовать прекращение лечения пациентам, у которых отсутствуют или имеется небольшое количество факторов риска рецидива или повторных приступов, или по просьбе пациента, в соответствии с рекомендациями по лечению, от 6 до 9 месяцев продолжения фазы лечения после симптоматической ремиссии.

Рекомендации по лечению и этикетки с предписаниями управлением FDA США предупреждают о том, что при прекращении приема антидепрессантов могут появиться новые симптомы, и рекомендуют постепенное снижение дозы для предотвращения таких симптомов. Здесь мы обсуждаем различные симптоматические проявления, связанные с прекращением приема антидепрессантов, и некоторые потенциальные стратегии и тактики смягчения последствий. Мы ограничили сферу охвата этого отчета использованием СИОЗС, одобренных для лечения большого депрессивного расстройства. Чтобы представить более полную картину спектра симптомов отмены, мы также включили отчеты, в которых СИОЗС назначались по показаниям, отличным от большого депрессивного расстройства.

Каковы симптомы прекращения приема?

1. A. Насколько распространены симптомы отмены?
2. B. Как проявляются симптомы прекращения приема?
3. C. Каков дифференциальный диагноз симптомов прекращения приема?
4. D. Какова патофизиология симптомов прекращения приема?
5. 1. Когда возникают симптомы отмены и как долго они длятся?
6. 2. Кто подвержен риску появления симптомов отмены?
7. 3. Чем симптомы прекращения приема отличаются от рецидива?
8. 4. Каковы наилучшие стратегии для устранения симптомов прекращения приема?
9. 5. Каковы симптомы прекращения приема?

Симптомы отмены – это совокупность симптомов, которые начинаются вскоре после прекращения приема СИОЗС (симптоматическое прекращение приема), подобно другим психоактивным препаратам и антидепрессантам более старого поколения. В одном из первых сообщений о симптоматическом прекращении приема СИОЗС, Stoukides и Stoukides сообщили о развитии острой дистонической реакции, артериальной гипертензии, тахикардии, потоотделения и повышении мышечного тонуса в конечностях у мужчины, который внезапно прекратил прием флуоксетина после 6-месячного курса. В последующие годы сообщалось о большем количестве случаев новых физических симптомов после прекращения приема СИОЗС, особенно после того, как стали доступны СИОЗС с более коротким периодом полураспада, такие как сертралин и пароксетин. В то время как ранние сообщения были сосредоточены на физических симптомах, связанных с прекращением приема, Bloch et al. сообщили о появлении новых гипоманиакальных симптомов после прекращения приема пароксетина у двух здоровых мужчин, которые проходили лечение от заикания и не имели в анамнезе серьезных психических расстройств. Сообщалось также о появлении маниакальных симптомов при прекращении приема эсциталопрама. В результате этих отчетов были даны рекомендации обследовать пациентов на предмет синдрома отмены СИОЗС, который определялся как появление физических и нервно–психических симптомов в течение нескольких дней или недель после прекращения приема СИОЗС, которые приводили к значительному дистрессу и не были обусловлены другими причинами (такими как общее состояние здоровья или сопутствующие лекарства). Хотя это и выходит за рамки данного обзора, каждый восьмой случай симптомов отмены трамадола, болеутоляющего средства с серотонинергической активностью, напоминает симптоматическую отмену СИОЗС (с такими симптомами, как психоз, спутанность сознания, тревога / паника, онемение и покалывание в конечностях) и отличается от классической отмены опиоидов. Аналогичные симптоматические отмены происходят при приеме ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН)

Насколько распространены симптомы отмены?

Истинную частоту симптомов отмены трудно установить, поскольку они систематически не оцениваются в клинической практике и обычно не оцениваются у пациентов, которые прекращают лечение. На основе сообщений о спонтанных нежелательных явлениях при приеме СИОЗС Прайс и др. оценили частоту прекращения приема в диапазоне от 0,002 (для флуоксетина) до 0,3 (для пароксетина) сообщений на 1000 назначений. В недавнем систематическом обзоре клинических испытаний Fava и соавт. обнаружили, что до 40% пациентов сообщали о появлении новых симптомов после резкого прекращения приема СИОЗС. У пароксетина самые высокие показатели симптоматического прекращения приема по сравнению с другими СИОЗС, включая сертралин, циталопрам, эсциталопрам и флуоксетин. Хотя резкое прекращение приема флуоксетина, как правило, хорошо переносится, в отчетах о случаях зафиксировано развитие делирия после прекращения приема.

Как проявляются симптомы прекращения приема?

Бербер предложил мнемоническое “ЗАВЕРШЕНИЕ” симптомов отмены: “гриппоподобные симптомы, бессонница, тошнота, дисбаланс, сенсорные нарушения и повышенное возбуждение (тревога / ажитация)”. Более чем у 60% пациентов прекращение приема СИОЗС не будет связано с какими-либо значимыми симптомами. При их наличии симптомы отмены могут быть легкими, хотя они также могут быть умеренной или тяжелой интенсивности, а в некоторых случаях затрагивают системы нескольких органов. В помощь клиницистам мы разработали целенаправленный обзор систем, включающий признаки и симптомы прекращения приема, описанные в литературе.

Каков дифференциальный диагноз симптомов прекращения приема?

При рассмотрении симптомов, вызванных прекращением приема СИОЗС, разумно исключить другие причины симптомов. Причинные общие медицинские состояния включают вирусные или бактериальные инфекции дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, заболевания пищевого происхождения, вызванные загрязненной пищей или напитками, сезонные или другие аллергии, а также инсульт или другие неврологические состояния. Кроме того, изменения в сопутствующих лекарствах, включая прекращение приема других психоактивных препаратов, могут быть причиной появления симптомов отмены. В случаях переключения или перекрестного уменьшения дозы лекарств, когда прием одного лекарства прекращается, в то время как назначается другое, симптомы прекращения приема могут быть спутаны с возникающими при лечении симптомами, связанными с депрессией, такими как раздражительность, беспокойство, паника и мания или гипомания. Как правило, о роли отмены СИОЗС можно догадаться на основании сроков (от нескольких дней до недели после прекращения приема препарата) и типов симптомов.

Какова патофизиология симптомов прекращения приема?

Большая распространенность симптомов после прекращения приема СИОЗС с более коротким периодом полураспада предполагает определенную роль снижения доступности серотонина в центральной нервной системе при снижении уровня СИОЗС. При применении нескольких СИОЗС Майкельсон и др. обнаружили, что большее снижение сывороточных уровней СИОЗС и их активных метаболитов при прекращении приема было связано с более высокой частотой симптомов отмены. Генри и др. обнаружили, что более высокие уровни пароксетина в головном мозге до прекращения приема (несмотря на ту же пероральную дозировку 20 мг / сут; N= 4) были связаны с более высоким уровнем симптомов после прекращения приема; для флуоксетина такой связи не наблюдалось. В доклинических исследованиях хроническое, но не острое применение СИОЗС было связано с понижающей регуляцией ауторецепторов и переносчика серотонина, которая может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения приема. Модуляция серотониновых рецепторов и переносчиков в течение нескольких недель лечения СИОЗС может объяснять, почему симптомы не проявляются после прекращения приема СИОЗС всего на 1-2 недели.

Возможно, наиболее убедительным доказательством фармакологического механизма является быстрое устранение симптомов отмены при повторном приеме СИОЗС-препаратов или, когда симптомы появляются при снижении дозы, при увеличении дозы. Это подтверждается исследованиями на животных, в которых прекращение хронического лечения СИОЗС было связано с повышенным обменом серотонина и снижением уровня внеклеточного серотонина наряду с усилением звукового рефлекса испуга, что позволяет предположить, что снижение уровня серотонина может быть причиной симптомов прекращения приема, похожих на тревогу.

Множество областей симптомов предполагает, что системы нейротрансмиссии, на которые влияет прекращение приема СИОЗС, выходят за рамки серотонина. Фактически, симптомы прекращения приема частично объясняются усилением глутаматергической нейротрансмиссии, которая корректируется приемом антагониста рецепторов N-метил-D аспартата. Также постулировалось, что прекращение приема СИОЗС влияет на нейротрансмиссию дофамина, а также на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось.

Когда возникают симптомы отмены и как долго они длятся?

Симптомы отмены обычно проявляются через 1-10 дней после резкого прекращения приема или заметного снижения дозы СИОЗС. При приеме пароксетина симптомы отмены могут также возникнуть, если дозы пропущены на несколько дней. Симптомы отмены обычно проходят спонтанно в течение 2-3 недель. Повторное введение другого СИОЗС или оригинального СИОЗС приводит к улучшению симптомов в течение 2-3 дней. Однако в некоторых отчетах зафиксировано сохранение симптомов на срок до 1 года.

Кто подвержен риску появления симптомов отмены?

Любой пациент, который либо прекращает прием антидепрессантов, либо заметно снижает их дозировку, подвержен риску появления симптомов отмены. Возможно, потребуется принимать антидепрессанты в течение по крайней мере 4-6 недель, прежде чем проявятся симптомы прекращения приема. У пациенток с предменструальным дисфорическим расстройством прекращение приема СИОЗС после 2 недель ежедневного приема не было связано с каким-либо усилением симптомов по сравнению с плацебо. Пациенты, принимающие СИОЗС с самым коротким периодом полувыведения - пароксетин, — подвергаются наибольшему риску появления симптомов отмены. Факторы, связанные с более высокой вероятностью появления симптомов отмены, включают более ранний возраст начала депрессии, сопутствующие заболевания, такие как паническое расстройство, и наличие симптомов отмены в прошлом. К факторам, которые, как показано, не могут предсказать развитие симптомов отмены, относятся продолжительность терапии СИОЗС более чем за 4-6 недель до прекращения приема и длительность прекращения приема лекарств.

Чем симптомы прекращения приема отличаются от рецидива?

Сроки и типы симптомов отличают симптомы отмены от рецидива. У большинства пациентов течение тяжелой депрессии либо хроническое, либо рецидивирующее. Как и ожидалось при других хронических заболеваниях, прекращение эффективного лечения антидепрессантами часто связано либо с возвращением первоначальных симптомов депрессии, либо с дальнейшим ухудшением симптомов. Возвращение первоначальных симптомов депрессии после прекращения приема СИОЗС может быть быстрым (от нескольких часов до нескольких дней), что напоминает феномен рикошета, который быстро проходит при повторном приеме СИОЗС. Эта симптоматическая траектория отличается от более коварного возвращения депрессивных симптомов в течение недель или месяцев после периода симптоматической ремиссии (рецидива) или выздоровления (рецидива). Рецидив или повторение действительно происходит у пациентов, у которых не было симптомов отмены СИОЗС сразу после прекращения приема СИОЗС. Таким образом, появление симптомов, затрагивающих различные системы органов, сразу после прекращения приема (1-10 дней) СИОЗС, наводит на мысль о симптомах прекращения приема. Рецидив или повторение может быть установлено путем сравнения симптомов отмены (влияющих на несколько систем) с исходными симптомами депрессии (которые могут включать печальное или подавленное настроение, ангедонию, нарушение сна, изменения веса или аппетита, плохую концентрацию внимания или нарушение процесса принятия решений, усталость или упадок сил, пессимизм или чрезмерное чувство вины, психомоторное возбуждение или заторможенность и мысли о самоубийстве). Кроме того, хотя симптомы отмены обычно проходят при повторном назначении СИОЗС, достижение ремиссии после рецидива может занять несколько недель или не наступить вообще.

Каковы наилучшие стратегии для устранения симптомов прекращения приема?

С симптомами прекращения приема можно справиться как с помощью стратегий профилактики, так и лечения. Профилактические стратегии включают шаги, которые необходимо предпринять до появления симптомов прекращения приема. Они включают просвещение пациентов относительно необходимости продолжения лечения антидепрессантами и поддержания приверженности. Кроме того, пациентов следует предупредить о том, что непреднамеренное пропуск приема СИОЗС в течение нескольких дней, особенно при приеме пароксетина, может привести к появлению симптомов отмены. Поскольку изменения в текущем лечении СИОЗС могут быть вызваны частичным ответом, отсутствием реакции, тахифилаксией или невыносимыми побочными эффектами, шаги по минимизации риска симптомов отмены включают 1) увеличение дозы текущего СИОЗС до максимально переносимой; 2) переход на другой СИОЗС или СИОЗСН; 3) использование флуоксетина в качестве связующего звена с несеротонинергическим антидепрессантом; 4) усиление СИОЗС атипичным нейролептиком, литием, буспироном или лиотиронином; 5) добавление психотерапии, светотерапии и / или физических упражнений; и / или 6) рассмотрение методов лечения, специфичных для депрессии, устойчивой к лечению, - повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция, стимуляция блуждающего нерва, электросудорожная терапия и внутривенное введение кетамина. Однако, поскольку депрессия является хроническим заболеванием, мы рекомендуем продолжать лечение, возможно, на неопределенный срок, для снижения риска рецидива у пациентов, депрессия у которых носит часто повторяющийся или хронический характер, трудно поддается лечению и сопровождается другими психиатрическими и медицинскими состояниями. Нежелательные явления также могут быть уменьшены или смягчены использованием альтернативных методов лечения, седативные средства или когнитивно-поведенческая терапия при бессоннице, физические упражнения и изменение диеты при увеличении веса). Использование биомаркеров перед началом лечения, таких как С-реактивный белок, может позволить индивидуальный подбор начального антидепрессанта. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы продемонстрировать полезность биомаркеров в снижении необходимости смены лечения, что уменьшило бы риск появления симптомов отмены. Доступны комбинаторные фармакогеномные наборы, которые тестируют генетические варианты нескольких фармакокинетических генов и показали определенные перспективы в прогнозировании побочных эффектов, возникающих при лечении. Однако их полезность в прогнозировании риска появления симптомов отмены остается неясной.

Стратегии лечения, направленные на устранение симптомов прекращения приема СИОЗС, зависят от последствий прекращения приема СИОЗС. При прекращении приема СИОЗС следует проводить активное наблюдение с целенаправленным обзором систем. Даже если развиваются симптомы отмены, активное наблюдение можно продолжать при более легких симптомах. Используя парадигму лечения, основанную на измерениях, систематическая оценка частоты, интенсивности и тяжести симптомов прекращения приема антидепрессантов, можно определить стратегию лечения на следующем этапе. Если симптомы отмены являются обременительными, возобновление приема оригинальных препаратов СИОЗС, как правило, быстро устраняет симптомы. Если причиной отмены СИОЗС является начало другого лечения, перекрестное титрование с другим СИОЗС или СИОЗСН может уменьшить тяжесть симптомов отмены. Краткое исследование флуоксетина может быть использовано, если альтернативным планируемым лечением является несеротонинергический антидепрессант. Если целью отмены СИОЗС является прекращение всего лечения антидепрессантами, постепенное уменьшение дозы может уменьшить тяжесть симптомов отмены по сравнению с резким прекращением. При использовании жидких составов можно обойтись без меньших доз лекарств. Доступны жидкие препараты для циталопрама (10 мг / 5 мл), эсциталопрама (5 мг / 5 мл) , пароксетина (10 мг / 5 мл), флуоксетина (20 мг / 5 мл) и сертралина (100 мг / 5 мл). Аптечные рецептуры могут использоваться и для приготовления жидких препаратов в очень низких дозах. Симптоматическое лечение, такое как применение антигистаминных препаратов при острой дистонической реакции, бензодиазепинов при тревоге или возбуждении и нейролептиков при галлюцинациях, может быть кратковременным, если симптомы прекращения приема являются серьезными или возобновление приема СИОЗС нецелесообразно.

Рекомендации

Хотя дискуссия о симптомах отмены и смешении наличия симптомов прекращения приема с аддиктивным потенциалом СИОЗС не нова, в последнее время она привлекла внимание средств массовой информации. Поскольку СИОЗС являются психотропными препаратами, развитие новых симптомов или ухудшение предыдущих симптомов после прекращения приема неудивительно. Серьезное депрессивное расстройство — это хроническое заболевание, требующее планов лечения, которые эффективно обеспечивают оптимальный контроль симптомов, минимизируют функциональные нарушения и снижают нагрузку, связанную с методами лечения. В этом контексте развитие симптомов отмены следует рассматривать таким же образом, как и побочные явления, возникающие при лечении. Развитие рецидива или новых симптомов и ухудшение клинического течения при прекращении приема СИОЗС характерны не только для них; они присущи методам лечения других хронических состояний, таким как бета-блокаторы при гипертонии и гипогликемические средства при диабете. Следовательно, как и при этих других хронических состояниях, клиницистам, лечащим пациентов с тяжелой депрессией, необходимо улучшать совместное принятие решений путем обучения пациентов, а также активно учитывать и обсуждать потенциальный риск появления симптомов прекращения приема при принятии решений о лечении. Наконец, важно убедиться, что имеющиеся симптомы не связаны с повторным возникновением депрессивного эпизода, что потребовало бы иной стратегии ведения.

Помочь Вам готовы более 40 опытных специалистов центра «Эмпатия». Получить эффективную помощь наших психиатров, психотерапевтов, психологов и эндокринолога можно на очном приёме в Москве и Реутове, а также в формате онлайн-консультации в любой точке мира. Отметим, что выписка рецептов по итогам онлайн-приёма возможна!