Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

ЗНС был связан практически со всеми нейролептическими средствами, но чаще всего сообщалось о типичных нейролептиках, таких как галоперидол и флуфеназин. Классические клинические характеристики включают изменения психического статуса, лихорадку, ригидность мышц и вегетативную нестабильность. Несмотря на редкость, ЗНС остается важной частью дифференциальной диагностики лихорадки и изменений психического статуса, поскольку требует ранней диагностики и лечения для предотвращения значительной смертности. Лечение включает немедленную отмену возбудителя, агрессивную поддерживающую терапию для лечения и предотвращения осложнений и фармакологическую терапию в тяжелых случаях. Эмпирические препараты, наиболее часто используемые при рефрактерном ЗНС, включают мезилат бромокриптина, агонист дофамина, и дантролен натрия, миорелаксант. Если синдром вызван быстрой отменой дофаминергических препаратов, быстрое возобновление приема лекарств может улучшить симптомы.

Причины возникновения

Основным триггером для ЗНС является блокада дофаминовых рецепторов, чаще всего из-за антипсихотического средства. ЗНС обычно ассоциируется с высокоэффективными нейролептиками первого поколения, но также может быть вызван низкоэффективными и атипичными нейролептиками, противорвотными средствами, трициклическими антидепрессантами и литием. Быстрая отмена дофаминергических препаратов, наиболее часто используемых для лечения паркинсонических заболеваний, таких как леводопа и амантадин, также может вызвать этот синдром. Быстрое переключение с одного лекарства от Паркинсона на другое также связано с развитием ЗНС.

Лекарства, связанные со злокачественным нейролептическим синдромом

Типичные нейролептики

• Галоперидол;
• Хлорпромазин;
• Флуфеназин;
• Тиоридазин;
• Трифтордазин;
• Тиотиксен;
• Локсапин;
• Бромперидол;
• Промазин;
• Клопентиксол.

Атипичные нейролептики

• Оланзапин;
• Клозапин;
• Рисперидон;
• Кветиапин;
• Зипразидон;
• Арипипразол;
• Зотепин;
• Амисульприд.

Противорвотные средства

• Дроперидол;
• Домперидон;
• Метоклопрамид;
• Прометазин;
• Прохлорперазин.

Прочее

• Тетрабеназин;
• Резерпин;
• Амоксапин;
• Диатризоат;
• Литий;
• Фенелзин;
• Досулепин;
• Тримипрамин;
• Дезипрамин.

Дофаминергические средства (отмена)

• Леводопа;
• Амантадин;
• Толкапоне;
• Агонисты дофамина.

Распространенность

Показатели заболеваемости варьируются от 0,01% до 3,2% пациентов, принимающих нейролептические препараты. Заболеваемость снижается благодаря новым препаратам, которые с меньшей вероятностью вызывают ЗНС, и повышению осведомленности об этом заболевании. Большинство случаев происходит у молодых людей, но это, скорее всего, потому, что это возраст первого воздействия нейролептических препаратов, а не возрастной риск. Мужчин больше, чем женщин 2: 1, что также связано с вероятностью контакта с возбудителем. Заболеваемость из-за отмены дофаминергических препаратов более вероятна в пожилом возрасте, исходя из вероятности воздействия провоцирующей причины.

Проявление

Патофизиология ЗНС сложна и до конца не изучена. Большинство симптомов связано с внезапным снижением центральной дофаминергической активности из-за блокады D2-рецептора или резкого прекращения стимуляции D2-рецептора. Это объясняет характерную ригидность мышц, гипертермию и изменения психического статуса. Задействованы другие нейротрансмиттеры, и ЗНС имеет признаки, указывающие на нарушение работы симпатической нервной системы. Другие теории предполагают опосредованное кальцием нарушение опорно-двигательного аппарата, патофизиологически сходное со злокачественной гипертермией. Семейные группы пациентов с ЗНС и генетическое тестирование предполагают предрасположенность к развитию ЗНС у определенных лиц.

Диагностические критерии

Основным фактором риска развития ЗНС является начало приема или увеличение дозы нейролептических препаратов. Наибольший риск представляют высокоэффективные и длительно стареющие формы нервно-мышечных депо. Одновременное применение нескольких нейролептических средств или лития также увеличивает риск. Резкая отмена дофаминергических средств является менее распространенной, но важной причиной ЗНС. Симптомы ЗНС развиваются в течение одного-трех дней и включают отличительные клинические признаки: лихорадку, ригидность мышц, изменения психического статуса и вегетативную ригидность.

Критерии DSM-V для диагностики ЗНС следующие:

Основные критерии (все обязательные)

• Воздействие препарата, блокирующего допамин;
• Сильная ригидность мышц;
• Лихорадка.

Другие критерии (требуется не менее двух)

• Потоотделение;
• Дисфагия;
• Тремор;
• Недержание мочи;
• Измененный уровень сознания;
• Мутизм;
• Тахикардия;
• Повышенное или лабильное кровяное давление;
• Лейкоцитоз;
• Повышенный уровень креатинфосфокиназы.

Оценка состояния

Оценка должна включать всестороннюю метаболическую панель, включающую электролиты и креатинин сыворотки, уровень креатинфосфокиназы, анализ мочи на миоглобинурию и газовый анализ артериальной или венозной крови для выявления метаболического ацидоза. Диагноз может быть поставлен клинически, но вспомогательная лабораторная работа обычно согласуется с рабдомиолизом с повышенным уровнем КФК и острым снижением функции почек. Повышенный уровень КФК может быть глубоким и обычно коррелирует с тяжестью заболевания. Лейкоцитоз является распространенным заболеванием, при котором количество лейкоцитов колеблется от 10,00 до 40,000 мм3 со сдвигом влево. Трансаминазы также могут быть слегка повышены. У пациентов, у которых диагноз менее ясен, может потребоваться нейровизуализация и люмбальная пункция, чтобы исключить структурный и инфекционный диагноз из дифференциальной диагностики. В отдельных случаях могут быть полезны дополнительные лабораторные исследования, такие как определение уровня лития и скрининг на злоупотребление наркотиками.

Терапия злокачественного нейролептического синдрома

ЗНС — это неотложная неврологическая помощь, и задержки в диагностике и лечении могут привести к значительной заболеваемости или смерти. Первостепенное значение имеет прекращение приема возбудителя с последующей поддерживающей терапией. Это включает агрессивное охлаждение и коррекцию дефицита объема и любого электролитного дисбаланса. Пациенты склонны к нарушениям сердечного ритма и дыхательной недостаточности из-за ригидности грудной стенки. При необходимости проводят лечение антиаритмическими средствами и искусственную вентиляцию легких. В более тяжелых случаях проводится эмпирическая фармакологическая терапия. Метаанализы и отчеты о случаях предполагают, что они могут сократить течение и снизить заболеваемость и смертность. Бромокриптин, агонист дофамина, вводимый перорально или через желудочный зонд, используется для устранения гиподопаминергического состояния. Дантролен, миорелаксант, может вводиться внутривенно или перорально в менее тяжелых случаях. Бензодиазепины также могут быть полезны для контроля возбуждения. Если синдром обусловлен быстрой отменой дофаминергических средств, повторный прием препарата может уменьшить симптомы. Сообщается, что электросудорожная терапия также была эффективна в рефрактерных случаях. Пациенты должны быть помещены для тщательного наблюдения в отделение интенсивной терапии.

Дифференциальный диагноз

ЗНС относится к группе острых дизавтономий, связанных с приемом лекарств, с общими признаками лихорадки, ригидности и вегетативной дисфункции. Серотониновый синдром имеет сходные признаки с ЗНС и его легче всего отличить по возбудителю, чаще всего по специфическим ингибиторам обратного захвата серотонина. Гипертермия и ригидность мышц обычно менее выражены при серотониновом синдроме, чем при ЗНС; кроме того, серотониновый синдром чаще ассоциируется с желудочно-кишечными симптомами, гиперрефлексией и миоклонусом. Злокачественная гипертермия почти клинически неотличима от ЗНС, но история воздействия деполяризующих миорелаксантов, чаще всего сукцинилхолина, или ингаляционных анестетиков в большинстве случаев делает различие четким. Злокачественная кататония может проявляться лихорадкой, ригидностью, акинезией и изменением психического статуса. Важно отличать его от ЗНС, потому что злокачественная кататония демонстрирует устойчивую реакцию - отчеты показывают полное выздоровление до 80% пациентов - при быстром назначении бензодиазепинов и электросудорожной терапии. Отличительные особенности злокачественной кататонии включают усиление положительных симптомов по сравнению с ЗНС и поведенческий продром автоматизмов, возбуждения или психоза.

Множество других заболеваний могут имитировать ЗНС, что упрощает ошибочный диагноз. Наиболее распространенными имитациями являются инфекции центральной нервной системы (ЦНС), такие как менингит или энцефалит, тепловой удар, возбужденный бред, токсические энцефалопатии, синдромы отмены, нарушения обмена веществ и эпилептический статус без судорог.

У пациентов с лихорадкой и изменениями психического статуса необходимо исключить острый энцефалит, менингит или абсцесс головного мозга, чтобы избежать задержки в лечении инфекции ЦНС. В некоторых случаях проводится люмбальная пункция для анализа спинномозговой жидкости и нейровизуализации. Пациенты, принимающие антипсихотические препараты, предрасположены к заболеваниям, связанным с высокой температурой, которые могут напоминать ЗНС. Острая интоксикация многими рекреационными наркотиками, такими как кокаин, МДМА, амфетамины, метамфетамины и фенциклидин, может иметь сходные признаки. Злоупотребление рекреационными наркотиками может возникать на фоне медикаментозной терапии нейролептиками, что делает клиническую картину неоднозначной. Некоторые синдромы отмены могут проявляться признаками, сходными с ЗНС, особенно синдромом отмены после приема миорелаксантов; возникновение синдрома отмены после приема таких средств, как баклофен, лучше всего купировать с помощью восстановительной терапии или бензодиазепинов. Синдром отмены алкоголя и бензодиазепинов также имеет общие черты с ЗНС, как и синдромы отмены других седативных и снотворных средств. Тиреотоксикоз и феохромоцитома также имеют общие с ЗНС перекрывающиеся проявления.

Прогноз

Ранние сообщения о смертности при ЗНС превышали 30%; однако повышенная осведомленность, более раннее выявление и лучшая поддерживающая терапия снизили смертность до менее чем 10%. При раннем выявлении и агрессивном лечении большинство пациентов полностью выздоравливают через 2-14 дней. Несвоевременное лечение может привести к значительным осложнениям, таким как остаточная кататония, паркинсонизм, почечные или сердечно-легочные осложнения. В случае летального исхода смерть обычно наступает из-за нарушений сердечного ритма, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, дыхательной недостаточности или почечной недостаточности. Многие пациенты могут успешно возобновить прием нейролептических препаратов, но у некоторых развиваются рецидивирующие симптомы. Рекомендации по повторному началу нейролептической терапии рекомендуют подождать не менее двух недель после исчезновения симптомов, использовать препараты меньшей эффективности, начиная с низких доз и медленно титруя до достижения эффекта, и избегать приема лития в сочетании с нейролептиками. Пациенты должны быть проинструктированы избегать обезвоживания и находиться под тщательным наблюдением на предмет любых симптомов рецидива ЗНС.

В нашем центре психического здоровья и психологической помощи "Эмпатия", в шаговой доступности от метро Электрозаводская (г. Москва) и метро Новокосино (г. Реутов), работают специалисты, которые имеют большой опыт лечения психических расстройств. Мы используем самые современные и передовые методики, руководствуемся принципами доказательной медицины. Эффективная помощь и конфиденциальность сведений, составляющих врачебную тайну, гарантированы.