Аминазин (Хлорпромазин)
Аминазин — исторический обзор
Лечение хлорпромазином привлекло внимание к гетерогенности шизофрении с точки зрения чувствительности к лечению. К середине 1980-х годов было достаточно доказательств того, что устранение этой неоднородности является необходимым условием для разработки более эффективных методов лечения. Хлорпромазин сыграл важную роль в развитии нейропсихофармакологии, новой дисциплины, посвященной изучению психической патологии с использованием препаратов центрального действия.
Введение
Слово “психофармакология” впервые было использовано в 1920 году Дэвидом Махтом, американским фармакологом, в названии его статьи, описывающей влияние жаропонижающих средств, хинина и ацетилсалициловой кислоты, на нервно-мышечные координационные тесты. Тем не менее, до 1950-х годов не существовало такой научной дисциплины, как психофармакология, и не было эффективной лекарственной терапии психических заболеваний. В 1952 году хлорпромазин (аминазин) появился на психиатрической сцене в Париже. Он был более эффективен, чем любой из старых препаратов, включая комбинации морфина и скополамина (гиосцина), для контроля возбуждения, и он мог также облегчить психотические симптомы, такие как бред и галлюцинации.
Хотя психиатрическое учреждение отнеслось к CPZ с недоверием, для психиатров, работающих на передовой, это был чудодейственный препарат. Его эффективность отразилась на преобразовании палат для душевнобольных и психиатрической службы. Его коммерческий успех стимулировал разработку других психотропных препаратов.
Сегодня, более 50 лет спустя, психофармакология является устоявшейся дисциплиной, и у нас есть несколько эффективных препаратов для лечения широкого спектра психических расстройств.
От синтеза до внедрения
Хлорпромазин был синтезирован 11 декабря 1951 года Полем Шарпантье в лабораториях французской фармацевтической компании Rhône-Poulenc и выпущен для клинических исследований в мае 1952 года как возможный потенциатор общей анестезии.
Потенциальное применение аминазина в психиатрии впервые было признано Анри Лабори (1952), хирургом и физиологом французской армии, в ходе его исследования с искусственной гибернацией для предотвращения хирургического шока. В сотрудничестве с Гугенардом и Аллуомом он использовал препарат в качестве дополнения к хирургическим анестетикам (“анестезирующий коктейль”, "литический коктейль”) из-за его эффекта снижения температуры тела. Он обнаружил, что аминазин в дозировке от 50 до 100 мг, вводимая внутривенно, вызывала отсутствие интереса без потери сознания и лишь с небольшой тенденцией ко сну. Его первая статья о аминазине была опубликована в выпуске La Presse Médicale от 13 февраля 1952 года под названием “Новый вегетативный стабилизатор”..
Поскольку охлаждение водой использовалось во Франции для контроля возбуждения, Лаборит смог убедить Хамона, Парайра и Веллюза из психоневрологической службы Валь-де-Грас, военного госпиталя в Париже, попробовать аминазин при лечении одного из своих пациентов. Жак Л.Х., 24-летний сильно возбужденный психотический (маниакальный) мужчина, был первым психиатрическим пациентом, получившим аминазин; ему ввели 50 мг препарата внутривенно в 10 часов утра 19 января 1952 года. Успокаивающий эффект аминазина был немедленным, но поскольку он длился всего несколько часов, потребовалось несколько процедур, прежде чем удалось контролировать возбуждение пациента. Повторное введение препарата вызывало раздражение вен и перивенозную инфильтрацию. Следовательно, в нескольких случаях аминазином заменяли барбитуратами и электрошоком. Тем не менее, после 20 дней лечения, приняв в общей сложности 855 мг аминазина, пациент был готов “вернуться к нормальной жизни”. О воздействии аминазина на Жака Л. Х. было сообщено 22 февраля 1952 года полковником Парайром на заседании Медико-психологического общества в Париже, и, основываясь на этой презентации, первая статья о аминазине в психиатрии была опубликована в мартовском выпуске 1952 года Annales Médico-psychologiques, официальном журнале Общества.
Клинические исследования с помощью аминазина в больнице Святой Анны - на службе Пьера Деникера в отделении Жана Делея – в Париже начались 24 марта 1952 года. Поскольку считалось, что препарат действует, вызывая “искусственную спячку”, для усиления “охлаждения” использовались пакеты со льдом. Не потребовалось много времени, чтобы признать, что “охлаждение” не способствовало терапевтическому эффекту препарата. У большинства пациентов одной аминазина в суточной дозе 75 мг было достаточно для контроля поведения. Первые результаты с шизофренией в Сент-Энн были представлены 25 мая 1952 года на столетнем собрании Медико-психологического общества. Шесть публикаций Делея и Деникера в течение последующих шести месяце в подготовили почву для внедрения аминазина в психиатрию . Другие публикации в 1952 году включали отчет об успешном лечении агрессивного пациента с паранойей, страдающего шизофренией, в психиатрической больнице Монтобана во Франции; статья о 20 психиатрических пациентах, получавших аминазин в Падуе, Италия; и статья, посвященная использованию аминазина в психиатрии в Вене, Австрия.
CPZ стали отпускать по рецепту во Франции под фирменным названием Largactil, то есть "большой по действию", в ноябре 1952 года. Фирменное название было выбрано, чтобы отразить разнообразие фармакологических действий и потенциальных клинических показаний препарата. Впоследствии, в течение короткого периода в три года, с 1953 по 1955 год, лечение аминазином в психиатрии распространилось по всему миру. К концу 1955 года появились сообщения о воздействии аминазина на психиатрических пациентов из Швейцарии; Англии; Канады; Германии; Венгрии; Латинской Америки, Соединенные Штаты; Австралия; и СССР. Хайнц Леманн, канадский психиатр немецкого происхождения из протестантской больницы Вердена в Монреале, первым предположил, что аминазин избирательно подавляет аффективное влечение. Его статья, написанная в соавторстве с Ханраханом и опубликованная в Архивах неврологии и психиатрии (США), оказала большое влияние на внедрение аминазина в Северной Америке.
Первый международный коллоквиум по терапевтическому применению аминазина в психиатрии был проведен в больнице Святой Анны в Париже в октябре 1955 года с участием 257 участников из 19 стран (Австрия, Бельгия, Бразилия, Канада, Куба, Франция, Германия, Великобритания, Голландия, Люксембург, Перу, Португалия, Испания, Швеция, Швейцария, Турция, Соединенное Королевство, Соединенные Штаты и Венесуэла). Два года спустя, в 1957 году, важность аминазина была признана научным сообществом с вручением престижной премии Альберта Ласкера Американской ассоциации общественного здравоохранения трем ключевым участникам клинической разработки препарата: Анри Лабориту за первое использование аминазина в качестве терапевтического средства и признание его потенциала для психиатрии; Пьеру Деникеру за его ведущую роль во внедрении аминазина в психиатрию и демонстрации его влияния на клиническое течение психоза; и Хайнцу Леманну за то, что он в полной мере продемонстрировал практическое значение аминазина вниманию медицинского сообщества.
Ранняя фармакология
Фармакологический мост от “антигистаминных препаратов” к “нейролептикам” был проложен с помощью теста, который мог выявить центральное действие лекарств по увеличению времени, необходимого обученным крысам для подъема по вертикальной веревке за едой. Он был принят Симоной Курвуазье в лабораториях Рона-Пуленка для измерения центральных эффектов фенотиазинов и использовался позже в комбинации с другими поведенческими показателями – такими как снижение спонтанной двигательной активности, индукция каталептической неподвижности, противодействие вызванной апоморфином рвоте, ингибирование внутричерепной самостимуляции - при доклиническом скрининге препаратов с терапевтическим профилем, сходным с аминазином. Леонард Кук в фармакологических лабораториях Smith, Kline & French в Соединенных Штатах первым разработал поведенческий фармакологический тест, который отличал аминазин от барбитуратов и других старых седативных средств. Было установлено, что аминазин отличается от барбитуратов, поскольку он избирательно блокирует условную (поведенческую) реакцию избегания и оставляет без изменений безусловный (бегство) двигательный рефлекс. Использование теста Кука для скрининга на аминазин-подобные соединения привело в конце 1950-х годов к неуклонному увеличению числа антипсихотических препаратов.
От аминазина к другим нейролептикам
Быстро растущее число нейролептиков нашло отражение в докладах, сделанных на первом конгрессе Международной коллегии нейропсихофармакологов (CINP) в Риме, Италия, в 1958 году. Фрэнк Айд, американский психиатр из Балтимора, штат Мэриленд, сообщил о клинических результатах 25 пациентов, а Гиппиус и Селбах из Берлина, Германия, сообщили о клинических результатах 12 пациентов. Подчеркнув, что клиническое применение этих препаратов должно основываться на взаимосвязи между их терапевтической эффективностью и соматическими побочными эффектами без каких-либо теоретических предубеждений, Ханнс Гиппиус открыл путь для развития, которое привело от аминазина к клозапину. Также на Римском конгрессе Пьер Ламберт из Лиона, Франция, впервые представил классификацию Лионского комитета, в которой антипсихотические фенотиазины были разделены на седативные препараты типа хлорпромазина, которые являются менее сильнодействующими в дозе мг на кг, вызывая сонливость и вялость с относительно небольшим количеством экстрапирамидных признаков (EPS), и препараты типа прохлорперазина, которые являются более сильнодействующими в дозе мг на кг и вызывают атараксию без сонливости, но с частыми и выраженными ЭПС. В 1960 году на 2-м конгрессе CINP в Базеле, Швейцария, опровергая распространенное мнение о том, что острые нейролептики также более эффективны при лечении шизофрении, чем седативные нейролептики, Фриц Фрейхан, американский психиатр немецкого происхождения, утверждал, что между этими двумя типами лекарств нет разницы в терапевтической эффективности.
Влияние на нейрофармакологию Одновременно с развитием аминазина произошел сдвиг в понимании природы синаптической передачи от чисто электрической к химически опосредованному событию; и к концу 1950-х годов в центральной нервной системе были идентифицированы шесть нейротрансмиттеров: ацетилхолин, дофамин, γ-аминомасляная кислота, норадреналин, серотонин и вещество Р. Признание химического посредничества в месте расположения синапса в сочетании с внедрением спектрофотофлуориметра, инструмента, который позволил проводить химический анализ соединений, которые встречаются в небольших количествах в мозге, таких как моноамины и их метаболиты, вызвало развитие нейрофармакологии в середине 1950-х годов. Были большие надежды на то, что аминазина в сочетании со спектрофотофлуориметрией откроют прекрасный путь к пониманию патофизиологии шизофрении. Также надеялись, что от клинических психофармакологов к нейрофармакологам поступит обратная связь, которая поможет разработать клинически более селективные и, следовательно, более эффективные фармакологические методы лечения.
В 1955 году Ласло Дьермек, фармаколог венгерского происхождения, первым сообщил о мощном антисеротониновом действии аминазина. Год спустя он продемонстрировал взаимосвязь между седативным и антисеротониновым эффектами фенотиазинов. Эти результаты противоречили ожиданиям, учитывая, что в 1954 году, до доклада Дьермека, было обнаружено, что психотомиметическое вещество ЛСД25 обладает мощным антисеротониновым действием. Тем не менее, до начала 1960-х годов антисеротониновые эффекты воспринимались как неотъемлемая часть механизма действия антипсихотических препаратов.
В середине 1960-х обнаружили, что введение аминазина и галоперидола, первого бутирофенонового нейролептика, стимулировало обмен катехоламинов в мозге мышей. Они приписали свои результаты компенсаторному повышению активности тирозингидроксилазы и выдвинули гипотезу, что препараты блокируют рецепторы катехоламинов. Постулирование Арвидом Карлссоном возможной взаимосвязи между блокадой дофаминовых–рецепторов и антипсихотическими эффектами сместило интерес с антисеротониновых эффектов на антидопаминовые и привело к введению серии тестов, основанных на антагонизме к агонистам DA, например, антагонизме к стереотипам, вызванным амфетамином, при фармакологическом скрининге антипсихотических препаратов. Это также послужило обоснованием для исследований, которые привели к демонстрации с использованием анализов связывания с рецепторами, что антипсихотические препараты блокируют дофаминовые-рецепторы.
Фармакотерапия шизофрении
Введение аминазина привлекло внимание к гетерогенности шизофрении с точки зрения чувствительности к лечению. Была ли разница в чувствительности обусловлена индивидуальными особенностями реакции на нейролептики или различиями в биологии различных форм заболевания? Чтобы ответить на этот вопрос Фрэнк Фиш, британский профессор психиатрии, исследовал профиль терапевтического ответа нейролептиков при различных формах шизофрении, используя классификацию Карла Леонхарда, немецкого профессора психиатрии. Значительные различия, которые он обнаружил в реакции на нейролептики между некоторыми группами, не могли быть объяснены особыми индивидуальными вариациями реакции на лекарства. Различия были настолько велики, что в одной группе (аффективная парафрения, одна из трех форм бессистемной шизофрении по классификации Леонарда) более 4 из 5 пациентов заметно или умеренно отреагировали на лечение, тогда как в другой группе (систематическая гебефрения, одна из трех категорий систематической шизофрении) менее 1 из 4 отреагировали. Фиш опубликовал свои результаты в 1964 году во французском журнале Encephale, но в результате его безвременной кончины в сочетании с оговорками в отношении классификации Леонарда его результаты остались изолированными от основного потока. Тем не менее, к концу 1960-х годов стало ясно, что игнорирование гетерогенности шизофрении лишает нейрофармакологию необходимой обратной связи для разработки клинически более избирательных и, следовательно, более эффективных методов лечения. Кроме того, к середине 1980-х годов было достаточно доказательств для заключения о том, что устранение гетерогенности шизофрении является важной предпосылкой для прогресса в понимании биологии различных заболеваний, объединенных в диагностической концепции шизофрении.
Заключительные замечания
С момента введения аминазина прошло более 50 лет; и фармакотерапия стала основным методом лечения в психиатрии. Терапевтический успех аминазина сыграл важную роль в воссоединении психиатрии с другими медицинскими дисциплинами. Он превратил психиатров из сиделок в полноценных врачей, которые могут помогать своим пациентам, а не только выслушивать их проблемы.
Внедрение аминазина также сыграло важную роль в развитии нейропсихофармакологии, новой дисциплины, которая предоставила психиатрии необходимую методологию для изучения и изменения ее теоретических рамок. К концу 20-го века утверждение Вильгельма Гризингера о том, что психическое заболевание является симптомом заболевания мозга стало общепринятой реальностью, а видение Джозефа Моро де Тура о понимании психической патологии путем изучения эффекта лекарств центрального действия - общепринятой методологией в психиатрии. Но, несмотря на весь прогресс, достигнутый в понимании передачи сигналов в мозге и разработке лекарств, которые подходят как ключи к своим замкам, ни одно из новых антипсихотических средств не превзошло эффективность аминазина. Следовательно, если возбужденный и агрессивный пациент с психозом в критической ситуации не реагирует на некоторые из превосходных новых лекарств, которые могут предложить явные преимущества с точки зрения того или иного побочного эффекта, не следует колебаться в назначении старого доброго аминазина, который даже спустя 50 лет остается одним из самых надежных антипсихотических препаратов.