Амисульпирид (Солиан, Лимипранил)

Два из них также показали небольшие преимущества в лечении негативных симптомов. Однако эти препараты были исследованы только для лечения остро больных пациентов. Поэтому неясно, относится ли превосходство к первичным негативным симптомам или просто к вторичным негативным симптомам. Исследования с участием пациентов, страдающих преимущественно от стойких негативных симптомов, были бы более подходящими для оценки этого вопроса. Подобные исследования проводились с амисульпридом — замещенным бензамидом, который используется в качестве антипсихотика во Франции более 10 лет. Хотя этот антипсихотик вообще не блокирует рецепторы серотонина, но является высокоаффинным и высокоселективным антагонистом D 3 / D2 рецепторов, говорят, что он также обладает атипичными свойствами. Считается, что его избирательное сродство к дофаминовым рецепторам в лимбических структурах, но не в полосатом теле, приводит к низкому риску экстрапирамидных побочных эффектов. Исследования на животных показали, что в низких дозах он преимущественно блокирует пресинаптические ауторецепторы допамина; эта блокировка облегчает дофаминергическую передачу и, таким образом, может сделать амисульприд эффективным при негативных симптомах. Для дальнейшего изучения различных фармакологических моделей атипичности мы провели мета-анализ эффективности и безопасности амисульприда. Это было сопоставлено с обновленным нашим предыдущим мета-анализом антагонистов 5-НТ 2/D2.

С момента открытия, что клозапин вызывает меньше экстрапирамидных побочных эффектов и является более эффективным, чем обычные нейролептики для лечения шизофрении, психофармакологические исследования были сосредоточены на разработке препаратов, которые блокируют центральные 5-НТ2 рецепторы в большей степени, чем D2 рецепторы. Комбинированный антагонизм 5-НТ 2/D2 рецепторов является наиболее современным объяснением так называемого “атипичного” профиля некоторых нейролептиков . Хотя это понятие трудно определить и его лучше понимать как континуум, наиболее частыми требованиями к нетипичности являются низкий риск экстрапирамидных побочных эффектов и большая эффективность при негативных симптомах. Этот мета-анализ показал, что высокоселективный антагонист дофамина, не оказывающий воздействия на серотонинергические рецепторы, обладает атипичными свойствами. Амисульприд является хорошо изученным препаратом (18 рандомизированных контролируемых исследований) и неизменно превосходил обычные нейролептики для остро больных пациентов. Хотя график воронки предполагает, что нельзя исключить предвзятость публикации, дальнейших испытаний, по словам производителя, не существует, и также маловероятно, что они изменят общий эффект.

Эффективность амисульприда при негативных симптомах изучалась больше, чем эффективность антагонистов 5-НТ2/D2 рецепторов. Это не означает, что амисульприд более эффективен, чем другие атипичные препараты, но небольшое и спорное превосходство последнего над типичными нейролептиками было получено только из исследований остро больных пациентов. Такие исследования не позволяют судить о том, относится ли превосходство только к вторичным или также к первичным негативным симптомам. Анализ патогенеза – это статистический метод, который использовался для исключения влияния экстрапирамидных побочных эффектов, депрессии и положительных симптомов на негативные симптомы, но исследования пациентов, страдающих преимущественно стойкими негативными симптомами, являются более подходящими. Сравнение плацебо четко показало, что амисульприд является эффективным средством для лечения негативных симптомов. Однако средняя величина эффекта (r = 0,26) относительно невелика, поэтому возможно, что у многих пациентов не будет замечено существенных улучшений. Кроме того, несколько сравнений с типичными препаратами, в которых участвовали недостаточно большие исследовательские группы, не показали значительного превосходства амисульприда. Аналогичные предварительные результаты были представлены для исследования, сравнивающего кветиапин с обычным нейролептиком. Дальнейшие крупные рандомизированные контролируемые исследования необходимы для выяснения, действительно ли новые нейролептики более эффективны для лечения первичных негативных симптомов.

Наиболее последовательной характеристикой нетипичности является низкий риск экстрапирамидных побочных эффектов. Подобно антагонистам 5-НТ2/D2 рецепторов, амисульприд вызывал явно меньшее двигательное расстройство, чем типичные нейролептики. Для всех новых нейролептиков было бы желательно проводить больше сравнений с препаратами, которые имеют меньше экстрапирамидных побочных эффектов, чем галоперидол. Этот мета-анализ может помочь косвенно сравнить новые нейролептики, поскольку прямых сравнений мало. Предполагается, что риск экстрапирамидных побочных эффектов амисульприда находится между рисками оланзапина, кветиапина и сертиндола, с одной стороны, и рисперидона - с другой. Когда рассматриваются только оптимальные дозы рисперидона (4-8 мг / сут), его эффект по величине аналогичен эффекту амисульприда. Это также было показано в многоцентровом исследовании, в котором рисперидон в дозе 8 мг / сут и амисульприд в дозе 800 мг / сут показали сходные проявления экстрапирамидных побочных эффектов. Необходимы более прямые сравнения атипичных нейролептиков, чтобы уточнить их риски экстрапирамидных побочных эффектов. Кроме того, как и у рисперидона, риск экстрапирамидных побочных эффектов амисульприда зависит от дозы, и в исследовании по подбору дозы, проведенном Puech et al. не было выявлено существенной разницы в показателях пациентов, получавших противопаркинсонические препараты, между субъектами, принимавшими галоперидол в дозе 16 мг/ сут. и теми, кто принимал амисульприд в дозе 1200 мг/сут. Мы не оценивали побочные эффекты, кроме экстрапирамидных, но глобальным показателем переносимости амисульприда является тот факт, что значительно меньше пациентов досрочно прекратили исследования из-за побочных эффектов, чем в исследованиях с обычными препаратами. Основной проблемой при применении амисульприда является индукция существенного повышения уровня пролактина, хотя неясно, приводит ли это к более высокой частоте побочных эндокринных явлений, чем при применении других нейролептиков. Увеличение веса является проблемой антагонистов 5-НТ 2/D2. Эллисон и др. оценили среднее увеличение веса при приеме оланзапина, рисперидона и сертиндола в 3,5 кг, 2,0 кг и 2,5 кг в течение 10 недель. Амисульприд не был включен в этот мета-анализ. Амисульприд был связан с относительно низким средним увеличением веса в краткосрочных исследованиях (4-12 недель) и долгосрочных исследованиях (6-12 месяцев), т.е. на 0,7 кг (SD = 3,1) и 1,2 кг (SD = 6,5) соответственно.

Результаты этого мета-анализа следует рассматривать в свете нескольких методологических проблем. Небольшие различия в средних значениях эффекта для эффективности не следует рассматривать как реальные различия. Формальное статистическое сравнение средних величин эффекта не проводилось. Несмотря на сходство исследований по новым нейролептикам, определенные различия в дизайне исследований, такие как несколько отличающиеся критерии включения, продолжительность исследования, компараторы или режимы дозирования (например, титрование дозы по сравнению с фиксированными дозами), сделали бы такую статистику неуместной. Это указывает на общую проблему метаанализа, который является элегантным подходом для объединения данных нескольких исследований, но неадекватен для рассмотрения особенностей отдельных исследований. Кроме того, такие различия в дизайне касаются интервалов измерения и методов анализа, того, что подразумевалось под “намерением лечить”, и того, как решались проблемы, связанные с отсевом. Использование непрерывных показателей результатов проблематично, поскольку невозможно с абсолютной уверенностью гарантировать нормальное распределение. Анализ частоты ответов был невозможен из-за высокой вариабельности критериев в рамках исследований одного нового антипсихотика и между исследованиями разных новых антипсихотиков (например, снижение показателя BPRS на 20%, 40% или 50%) и потому, что было бы невозможно изучить негативные симптомы. За исключением некоторых данных в самых старых исследованиях, которые не могли быть получены из-за смены владельца, для мета-анализа был доступен полный набор данных по амисульприду, тогда как для обновления других препаратов были получены не все данные, несмотря на наши запросы. Эти данные могли привести к небольшим изменениям, но не повлияли бы на глобальные результаты, т. е. то, что амисульприд приводит к клиническим эффектам, аналогичным эффектам других атипичных нейролептиков. Недавний анализ 163 рандомизированных контролируемых исследований (18 585 пациентов), включенных в Кокрейновские обзоры по традиционным и новым нейролептикам, показал постоянное увеличение показателей отсева с 1950-х годов по настоящее время. В краткосрочных исследованиях амисульприда, рисперидона, оланзапина, кветиапина и сертиндола глобальные показатели отсева 22%, 30%, 43%, 46%, и было обнаружено 47%. Следует иметь в виду, что чем выше процент отсева, тем сложнее интерпретировать данные, поскольку должны быть сделаны предположения, такие как модель с переносом последнего наблюдения. В этой модели, когда пациент покидает исследование до завершения, в статистике используются данные его или ее последнего обследования. Учитывая, что обычные нейролептики обычно менее переносимы, пациенты, принимающие эти препараты, раньше выбывают из исследований. В конечном итоге это может создать ложное впечатление, что атипичный антипсихотик более эффективен, чем обычный. В мета-регрессии 52 исследований Геддес и др. показали, что преимущества с точки зрения эффективности и отсева от атипичных нейролептиков исчезают при применении доз галоперидола (или эквивалента) ниже 12 мг / сут. Наконец, у многих пациентов, включенных в исследования, ранее наблюдался частичный ответ на обычные нейролептики, и поэтому многие из тех, кто в группах получал новые нейролептики, возможно, просто выиграли от перехода на соединение с другим профилем связывания с рецепторами. Эти ограничения следует иметь в виду при рассмотрении любого превосходства в эффективности новых нейролептиков, выявленного в этом мета-анализе.

Основной вывод этого мета-анализа заключается в том, что комбинированный антагонизм 5-НТ2/D2 рецепторов является не единственным механизмом, который делает антипсихотик атипичным. Мезолимбическая селективность блокады дофаминовых рецепторов является другим объяснением низкого риска экстрапирамидных побочных эффектов, связанных с некоторыми нейролептиками. Такая селективность была описана не только для амисульприда, но и для сертиндола, оланзапина и кветиапина. В то время как высокая эффективность низких доз амисульприда при негативных симптомах объясняется его действием на пресинаптические дофаминергические ауторецепторы, ингибирование 5-НТ2 рецепторов другими атипичными препаратами приводит к усиленному высвобождению дофамина в лобной доле и, возможно, уменьшению негативных симптомов. В настоящее время изучаются некоторые другие модели селективного сродства к D4 рецепторам, селективного сродства к D3 рецепторам, частичного агонизма дофамина и мультирецепторных эффектов, сходных с эффектами клозапина.