Донепезил (Алзепил, Яснал, Дементис, Алзер-Эйч)

Ацетилхолинэстераза — это фермент, который расщепляет ацетилхолин после его высвобождения из пресинапса. Обратимо связываясь с ацетилхолинэстеразой, донепезил ингибирует гидролиз ацетилхолина, тем самым увеличивая доступность ацетилхолина в синапсах и усиливая холинергическую передачу.

Показания к применению

Донепезила гидрохлорид является ингибитором ацетилхолинэстеразы, наиболее часто используемым для лечения болезни Альцгеймера.

Показания, одобренные FDA

Донепезил - это одобренный FDA препарат, используемый для лечения деменции при легкой, умеренной и тяжелой форме болезни Альцгеймера. Хотя в настоящее время нет доказательств того, что донепезил может изменять прогрессирование заболевания, он может улучшить когнитивные способности и поведение, тем самым облегчая определенные симптомы. В 2014 году FDA одобрило комбинацию донепезила и мемантина в фиксированных дозах для лечения деменции средней и тяжелой степени, связанной с болезнью Альцгеймера. Совсем недавно FDA одобрило систему трансдермальной доставки донепезила по тем же показаниям, предлагая преимущество легкого введения пациентам с затрудненным глотанием или проблемами с памятью, которым может быть сложно придерживаться ежедневной пероральной дозы донепезила.

Использование не по назначению

Деменция с тельцами Леви: Несколько исследований продемонстрировали положительное влияние донепезила на управление когнитивными и поведенческими симптомами у лиц с деменцией с тельцами Леви.

Черепно-мозговая травма: новые исследования показывают, что терапия донепезилом может улучшить нарушения памяти у пациентов с черепно-мозговой травмой.

Сосудистая деменция: Исследования показали, что донепезил может улучшать когнитивные способности у пациентов с сосудистой деменцией, хотя его влияние на общее глобальное функционирование представляется ограниченным.

Деменция, связанная с болезнью Паркинсона: определенные данные свидетельствуют о том, что донепезил может быть полезен в улучшении когнитивных функций, исполнительной функции и общего состояния у лиц с деменцией, связанной с болезнью Паркинсона.

Хотя исследователи проводили исследования по применению донепезила у пациентов с шизофренией, умеренными когнитивными нарушениями, синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), когнитивными нарушениями, связанными с рассеянным склерозом, когнитивными нарушениями после аортокоронарного шунтирования (АКШ), синдромом Дауна и церебральной аутосомно-доминантной артериопатией с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией (синдром КАДАСИЛА), никаких существенных преимуществ пока окончательно доказано не было.

Некоторые небольшие исследования показали, что применение донепезила потенциально может уменьшить седативный эффект, связанный с обезболивающим применением опиоидов. Кроме того, недавнее исследование предполагает, что лечение донепезилом может быть связано с улучшением исходов при бреде у лиц с ранее существовавшей деменцией и критическими заболеваниями. Тем не менее, важно провести обширные исследования, чтобы установить эффективность и безопасность донепезила для всех видов применения без маркировки.

Механизм действия

Гидрохлорид донепезила, производное пиперидина, является быстродействующим обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы центрального действия. Ацетилхолинэстераза - это фермент, который расщепляет ацетилхолин после его высвобождения из пресинапса. Донепезил обратимо связывается с ацетилхолинэстеразой, предотвращая гидролиз ацетилхолина, тем самым увеличивая доступность ацетилхолина в синапсах и усиливая холинергическую передачу. Данные In vitro свидетельствуют о том, что антихолинэстеразная активность донепезила относительно специфична для ацетилхолинэстеразы в головном мозге. Донепезил структурно не связан с другими антихолинэстеразными средствами, такими как такрин и физостигмин.

В дополнение к его холинергическим эффектам были предложены некоторые нехолинергические механизмы для донепезила. Примечательно, что препарат усиливает регуляцию никотиновых рецепторов в кортикальных нейронах, что может способствовать его нейропротекторным свойствам. Препарат также проявляет обратимое ингибирование натриевых токов, активируемых напряжением, и задержки выпрямительных калиевых токов и быстрых переходных калиевых токов. Однако эти действия с меньшей вероятностью вносят значительный вклад в его клинические эффекты.

Недавние результаты свидетельствуют о том, что нейровоспаление играет жизненно важную роль в патофизиологии нейродегенеративных заболеваний. Примечательно, что было обнаружено, что донепезил оказывает значительное влияние на подавление нейровоспалительных реакций, включая активацию микроглии и астроцитов, которые связаны с болезнью Альцгеймера.

Фармакокинетика

Всасывание: Донепезил эффективно всасывается в организме и демонстрирует относительную биодоступность при приеме внутрь 100%. Препарат достигает максимальной концентрации в плазме крови в течение 3-4 часов. Донепезил демонстрирует линейную фармакокинетику в диапазоне доз от 1 до 10 мг. Примечательно, что скорость и степень всасывания не зависят от приема пищи или времени приема препарата. Исследование относительной биодоступности показало, что воздействие донепезила при трансдермальном приеме 10 мг донепезила раз в неделю в день эквивалентно ежедневному приему таблеток донепезила по 10 мг в день. После введения нескольких доз достижение устойчивого состояния занимает примерно 15 дней. Объем распределения в равновесном состоянии составляет 12 л / кг.

Распределение: примерно 96% донепезила связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумином (около 75%) и альфа-1-кислым гликопротеином (21%). Примечательно, что препарат легко проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм: Донепезил в основном метаболизируется в печени через 3 пути: CYP2D6, CYP3A4 и глюкуронидацию. В результате этого процесса образуются 4 основных метаболита, 2 из которых являются активными, наряду с несколькими второстепенными метаболитами. Примечательно, что период полураспада донепезила составляет около 70 часов.

Выведение: Основным путем выведения донепезила и его метаболитов являются почки, при этом около 17% препарата выводится в неизмененном виде с мочой. Примечательно, что известно, что 2 из этих метаболитов являются активными. Кроме того, примерно 15-20% донепезила выводится с калом.

Режим дозирования и форма выпуска

Донепезила гидрохлорид выпускается в различных формах, включая таблетки, покрытые пленочной оболочкой, для приема внутрь по 5 мг, 10 мг и 23 мг, все в виде расслаивающихся при приеме внутрь таблеток по 5 мг и 10 мг. Кроме того, трансдермальный донепезил также доступен в дозах 5 мг и 10 мг.

Дозировка

Для лечения слабоумия легкой и умеренной степени начальная рекомендуемая доза донепезила составляет 5 мг в день. Эту дозу можно постепенно увеличивать до 10 мг в день в течение 4-6 недель.

Для лечения деменции средней и тяжелой степени назначенную дозу донепезила можно постепенно увеличивать до 23 мг в день только после того, как пациент будет принимать начальную суточную дозу 10 мг донепезила в течение как минимум 3 месяцев. Таблетку по 23 мг следует принимать целиком, а не измельчать, разжевывать или дробить, поскольку это может привести к увеличению скорости всасывания. Донепезил обычно вводят в виде дозы один раз в день, и на его всасывание не влияет прием пищи или время приема.

Трансдермальная система предназначена для нанесения на кожу один раз в неделю. Трансдермальный донепезил доступен в виде пластыря по 5 мг в день, и при необходимости дозу можно увеличить до 10 мг в день. Эта система обеспечивает непрерывную доставку донепезила через кожу, обеспечивая постоянный уровень лекарства, необходимый для эффективного лечения. Пациенты, в настоящее время принимающие перорально донепезил в дозе 5 мг в день, могут быть безопасно переведены на трансдермальный прием донепезила в дозе 5 мг в день раз в неделю. Аналогичным образом, пациенты, получающие перорально донепезил в дозе 10 мг в день, могут быть переведены на трансдермальный прием донепезила в дозе 10 мг в день раз в неделю. Кроме того, если пациент уже принимал 5 мг перорального донепезила в течение, по крайней мере, 4-6 недель, врач может рассмотреть возможность перехода на трансдермальную систему в дозе 10 мг в день раз в неделю.

Резкое прекращение приема донепезила может усугубить симптомы и тяжесть заболевания; рекомендуется постепенное снижение дозы.

Конкретные группы пациентов

Пациент с нарушением функции печени: Пациентам с нарушением функции печени, включая пациентов с компенсированным циррозом печени, не требуется коррекции дозы донепезила.

Пациент с почечной недостаточностью: Пациентам с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени коррекция дозы донепезила не требуется. Однако для пациентов, находящихся на гемодиализе, начальная доза донепезила снижается до 2,5 мг в день, которая может быть увеличена до 5 мг в день в зависимости от клинического состояния пациента.

Рекомендации по применению при беременности: донепезил классифицируется как препарат для беременных категории C. Имеется недостаточно данных относительно применения донепезила гидрохлорида беременными женщинами и потенциального риска аномалий развития.

Особенности грудного вскармливания: Выведение донепезила или его метаболитов с грудным молоком в настоящее время неизвестно.

Пациенты-педиатры: Безопасность и эффективность лечения донепезилом у детей остаются неопределенными, и никакие педиатрические показания к его применению не утверждены.

Пожилые пациенты: из-за увеличения стационарного объема распределения по всему организму период полувыведения донепезила у пожилых пациентов увеличивается (примерно на 100 часов). Однако для пожилых пациентов коррекция дозы не требуется, поскольку клиренс в стабильном состоянии остается одинаковым во всех возрастных группах.

Побочные эффекты

Наиболее распространенными побочными эффектами донепезила являются желудочно-кишечные (ЖКТ), которые могут включать тошноту, диарею и рвоту. Кроме того, при приеме более высоких доз донепезила чаще сообщалось о других распространенных побочных эффектах, таких как бессонница, мышечные спазмы, усталость и анорексия. Однако у большинства пациентов эти побочные эффекты обычно незначительны и преходящи, длятся до 3 недель и обычно проходят даже при продолжении приема препарата.

Благодаря своим ваготоническим свойствам донепезил может приводить к брадикардии и блокаде сердца даже у пациентов с известными нарушениями сердечной проводимости или без них. Кроме того, поступали сообщения о синкопальных эпизодах, связанных с приемом донепезила.

Другие нечастые побочные эффекты донепезила на сердечно-сосудистую систему включают гипертонию, отеки, нарушения электрокардиограммы (ЭКГ) и гипотензию.

Донепезил может вызывать потерю веса примерно у 5% пациентов, причем более высокая частота наблюдается при более высоких дозах.

Подобно другим ингибиторам холинэстеразы, донепезил может вызывать ночные кошмары из-за усиленной активации коры зрительных ассоциаций во время быстрого сна (REM). Однако прием донепезила по утрам может помочь снизить частоту ночных кошмаров.

В некоторых редких случаях применение донепезила было связано со случаями злокачественного нейролептического синдрома.

Несмотря на редкость, сообщалось о рабдомиолизе как нежелательном явлении при применении донепезила.

Лекарственно-индуцированное повреждение печени (DILI), связанное с донепезилом, обычно возникает в течение 1-6 недель после начала лечения. Характер повышения уровня сывороточных ферментов часто холестатический или смешанный. Гепатотоксичность, вероятно, обусловлена особыми механизмами, включающими токсичные иммуногенные метаболиты. Течение гепатотоксичности может быть тяжелым, приводящим к длительной желтухе, но зарегистрированные случаи летального исхода редки.

Лекарственные взаимодействия

Донепезил проявляет синергические эффекты в сочетании с другими препаратами, блокирующими холинэстеразу, такими как неостигмин и физостигмин.

Донепезил потенциально может продлить действие деполяризующих нервно-мышечных блокаторов, таких как суксаметоний.

Донепезил может повышать риск развития брадикардии при одновременном применении с бета-блокаторами, такими как карведилол, метопролол, атенолол и пропранолол.

Индукторы CYP2D6 и CYP3A4, такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин и дексаметазон, обладают потенциалом снижения уровня донепезила за счет увеличения скорости их выведения.

Теоретически ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6, такие как кетоконазол и хинидин, потенциально могут ингибировать метаболизм донепезила. Однако клиническое значение этого взаимодействия в настоящее время неизвестно и требует дальнейшего изучения.

Противопоказания

Донепезил противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к гидрохлориду донепезила или производным пиперидина.

Донепезил потенциально может вызывать удлинение интервала QT; поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов с риском длительной реполяризации сердца. Кроме того, рекомендуется соблюдать осторожность пациентам с симптоматической брадикардией, синдромом слабого синусового узла или нарушениями сердечной проводимости, поскольку донепезил может вызывать брадикардию и / или блокаду сердца.

Донепезил и другие холиномиметические средства потенциально могут вызывать судороги. Поэтому врачам следует соблюдать осторожность при назначении его пациентам с судорожными расстройствами в анамнезе.

Холиномиметические средства, включая донепезил, потенциально могут вызывать или усугублять обструкцию оттока из мочевого пузыря. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении этих препаратов пациентам с гиперплазией предстательной железы в анамнезе.

Ингибиторы холинэстеразы, включая донепезил, могут приводить к повышенной секреции желудочной кислоты. Следовательно, следует соблюдать осторожность при назначении этих препаратов пациентам с риском развития язвенной болезни. Кроме того, необходим мониторинг симптомов желудочно-кишечного кровотечения.

Донепезил может усиливать расслабление мышц, вызванное сукцинилхолином во время анестезии.

Донепезил следует с осторожностью назначать пациентам с астмой или обструктивным заболеванием легких в анамнезе из-за его холиномиметических свойств.

Донепезил следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития рабдомиолиза. Факторы риска включают мышечные расстройства в анамнезе, неконтролируемый гипотиреоз и одновременный прием лекарств, связанных с рабдомиолизом.

Трансдермальный донепезил противопоказан пациентам с аллергическим контактным дерматитом в анамнезе на трансдермальную систему донепезила.

Мониторинг

Некоторые данные свидетельствуют о том, что терапевтический мониторинг лекарственных средств может повысить эффективность лечения донепезилом. Однако рутинный мониторинг уровня донепезила в крови обычно не рекомендуется и не показан. Перед началом терапии донепезилом следует провести комплексную базовую оценку деменции. Впоследствии все последующие назначения должны включать регулярную оценку когнитивных функций и поведения для оценки эффективности лечения. Скрининговые шкалы, такие как шкала оценки болезни Альцгеймера-когнитивная субшкала (ADAS-Cog) и Монреальская когнитивная оценка (MoCA), могут быть использованы для выявления и мониторинга легких когнитивных нарушений (MCI) и болезни Альцгеймера.

По данным Американской академии неврологии, важно проводить скрининг пациентов и надлежащим образом управлять их состояниями, включая MCI, депрессию, апноэ во сне, побочные эффекты лекарств (например, антихолинергических средств и бензодиазепинов) и другие медицинские заболевания.

Токсичность

Общие поддерживающие меры имеют решающее значение при передозировке донепезила, и врач должен немедленно связаться с токсикологическим центром. Передозировка донепезила может спровоцировать холинергический криз, приводящий к тяжелым симптомам, таким как тошнота, рвота, повышенное потоотделение и слюноотделение. Кроме того, брадикардия, гипотензия, угнетение дыхания, коллапс и судороги являются потенциальными проявлениями передозировки.

Передозировка донепезила может привести к усилению мышечной слабости и даже может привести к смерти в тяжелых случаях, связанных с дыхательными мышцами. В некоторых зарегистрированных случаях передозировки также наблюдалась гепатотоксичность. Как и в случае с другими токсичными ингибиторами антихолинэстеразы, третичные антихолинергические средства, такие как атропин, могут быть использованы в качестве противоядия при передозировке донепезила. Дозу атропина для внутривенного введения следует титровать в зависимости от клинической реакции пациента. В настоящее время информация о том, можно ли вывести донепезил или его метаболиты с помощью гемодиализа, перитонеального диализа или гемофильтрации, неизвестна.

Клиницисты должны знать, что клинические проявления токсичности донепезила могут напоминать передозировку бета-блокаторов. Поэтому крайне важно пересмотреть диагноз, если пациент не реагирует ожидаемым образом на стандартную терапию.

Помочь Вам готовы более 40 опытных специалистов центра «Эмпатия». Получить эффективную помощь наших психиатров, психотерапевтов, психологов и эндокринолога можно на очном приёме в Москве и Реутове, а также в формате онлайн-консультации в любой точке мира. Отметим, что выписка рецептов по итогам онлайн-приёма возможна!