Ингибиторы ацетилхолинэстеразы

К ним относятся:

• Третичные амины – галантамин, ипидакрин;
• Четвертичный амин – неостигмина метилсульфат, пиридостигмина бромид.
• М-холиноблокаторы:
• М-холиноблокаторы растительного происхождения – атропин, платифиллин;
• Синтетические м-холиноблокаторы – тропикамид, метоциния йодид, ипратропия бромид, тиотропия бромид, умеклидиния бромид, пирензепин, оксибутинин, троспия хлорид.

Показания

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы также имеют следующие названия: ингибиторы ацетилхолинэстеразы (AChE) или антиацетилхолинэстеразы. Они представляют собой группу препаратов, которые блокируют нормальное расщепление ацетилхолина (ACh) на ацетат и холин и увеличивают как уровни, так и продолжительность действия ацетилхолина, обнаруживаемого в центральной и периферической нервной системе. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы имеют множество показаний. Чаще всего их используют для лечения нейрогенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви. Различные физиологические процессы при этих дегенеративных заболеваниях разрушают клетки, вырабатывающие ACh, и снижают передачу холинергических реакций в различных областях мозга. Препараты-ингибиторы ацетилхолинэстеразы подавляют активность AChE и поддерживают уровень ACh за счет снижения скорости его распада.

Кроме того, ингибиторы ацетилхолинэстеразы часто используются у пациентов с миастенией гравис. Повышенный уровень ацетилхолина в нервно-мышечном соединении приводит к повышенной активации рецепторов ACh, обнаруженных на постсинаптических мембранах, что приводит к улучшению мышечной активации, сокращения и силы.

В конце операций вводят ингибиторы ацетилхолинэстеразы, чаще всего неостигмин, чтобы обратить вспять действие недеполяризующих мышечных препаратов, таких как рокуроний.

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы также необходимо назначать при подозрении на антихолинергическое отравление. Симптомы антихолинергического отравления включают расширение сосудов, ангидроз, мидриаз, бред и задержку мочи.

Другие менее распространенные показания к применению ингибиторов ацетилхолинэстеразы включают лечение пациентов с диагнозом определенных психических расстройств, таких как шизофрения, и лечение глаукомы путем снижения давления водянистой влаги.

Механизм действия

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы действуют путем ингибирования гидролиза ацетилхолина ацетилхолинэстеразой до его компонентов ацетата и холина'; это позволяет увеличить доступность и продолжительность действия ацетилхолина в нервно-мышечных соединениях. Фермент ацетилхолинэстераза имеет два активных сайта: анионный сайт, образованный триптофаном, и эстерактивный сайт, образованный серином. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как фосфорорганические соединения, препятствуют расщеплению ацетилхолинэстеразой ацетилхолина путем взаимодействия с сайтом эфира серина. В результате ацетилхолин будет продолжать накапливаться и активировать связанные рецепторы.

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы классифицируются как обратимые, необратимые или псевдообратимые. Обратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы обычно используются в терапевтических целях. Напротив, необратимые и псевдообратимые ингибиторы часто используются в пестицидах и биологической войне (нервно-паралитические вещества).

Способ применения

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы бывают разных форм. Многие доступные ингибиторы ацетилхолинэстеразы вводятся внутримышечно или перорально. Для разных типов ингибиторов ацетилхолинэстеразы могут быть доступны различные формы. Например, неостигмин имеет форму раствора, используемую для нейтрализации действия миорелаксантов в конце операций. Для лечения пациентов с миастенией доступна пероральная форма неостигмина. Ривастигмин, применяемый у пациентов с деменцией, имеет форму трансдермального пластыря, который также часто используется.

Побочные эффекты

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы увеличивают общее количество доступного ацетилхолина. Таким образом, могут присутствовать симптомы чрезмерной стимуляции парасимпатической нервной системы, такие как повышенная моторика, гиперсекреция, брадикардия, миоз, диарея и гипотензия.

Основной проблемой при назначении ингибиторов ацетилхолинэстеразы или воздействии фосфорорганических соединений является потенциальное развитие холинергического криза, также известного как синдром SLUDGE.

SLUDGE - это мнемоника, обозначающая следующее:

• S: Слюноотделение;
• L: Слезотечение;
• U: Мочеиспускание;
• D: Потоотделение;
• G: Расстройство желудочно-кишечного тракта;
• E: Рвота.

Временные побочные эффекты при начале приема ингибиторов ацетилхолинэстеразы включают головные боли, бессонницу и незначительные проблемы с желудочно-кишечным трактом. Другие более тревожные эффекты включают головокружение, слабость и потерю веса. Длительное сокращение мышц также может быть характерным признаком у пациентов, подвергшихся воздействию ингибиторов ацетилхолинэстеразы.

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как неостигмин, используемые после операции для устранения нервно-мышечной блокады, могут привести к потенциальному остаточному нервно-мышечному блоку.

Противопоказания

Из-за способности повышать тонус блуждающего нерва за счет активации парасимпатической нервной системы необходима осторожность при назначении ингибиторов ацетилхолинэстеразы лицам, страдающим брадикардией или заболеваниями сердечной проводимости, такими как синдром больного синуса. Эти люди подвержены риску обмороков и падений. Пациентам, принимающим антигипертензивные препараты, также рекомендуется соблюдать осторожность из-за возможности развития тяжелой гипотензии.

Кроме того, ингибиторы ацетилхолинэстеразы также противопоказаны пациентам с язвой желудка из-за повышенного риска желудочно-кишечных кровотечений. Пациентам с задержкой мочи также не следует получать ингибиторы ацетилхолинэстеразы из-за риска повышенной задержки. Этот эффект особенно заметен у пациентов, проходящих лечение от деменции и болезни Альцгеймера, поскольку недержание мочи является частым клиническим проявлением у этих пациентов.

Применение пациентам с предшествующей аллергией или повышенной чувствительностью к ингибиторам ацетилхолинэстеразы и их производным также противопоказано.

Мониторинг

Терапевтический индекс для каждого класса ингибиторов ацетилхолинэстеразы варьируется. Физостигмин имеет короткий период полувыведения с небольшим терапевтическим индексом и, как известно, вызывает побочные эффекты в виде тошноты, рвоты, спазмов желудка и диареи; в настоящее время он не рекомендуется для лечения деменции. Донепезил, который также может применяться при болезни Альцгеймера, хорошо всасывается и относительно переносится, но вызывает побочные эффекты при более высоких дозировках. Известно, что пероральная форма ривастигмина в капсулах вызывает желудочно-кишечные расстройства. Однако исследования привели к разработке трансдермальной версии, которая, как было доказано во многих исследованиях, хорошо переносится. Донепезил и ривастигмин одобрены FDA и вызывают меньше побочных эффектов, чем ингибиторы ацетилхолинэстеразы более старых поколений. В настоящее время изучаются эффективность и побочные эффекты новых поколений ингибиторов ацетилхолинэстеразы, таких как метрифонат. Если трудно подтвердить диагноз, можно взять кровь для измерения активности ацетилхолинэстеразы в эритроцитах. Галантамин используется для лечения снижения когнитивных функций при болезни Альцгеймера легкой и умеренной степени тяжести. Галантамин является мощным аллостерическим потенцирующим лигандом никотиновых ацетилхолиновых рецепторов человека. Галантамин также действует как слабоконкурентный и обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы во всех областях организма.

Токсичность

Потенциальная токсичность ингибиторов ацетилхолинэстеразы обусловлена их механизмом действия. Спектр токсичности может варьироваться от пациента к пациенту, что также осложняется типом ингибитора ацетилхолинэстеразы, воздействию которого подвергается пациент. Синдром SLUDGE, как описано выше, является наиболее признанной формой токсичности ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Также может присутствовать тяжелое угнетение дыхания.

Непроизвольные движения из-за повышенного уровня ацетилхолина в нервно-мышечных соединениях также могут быть признаком токсичности. Фибрилляция мышц, фасцикуляции и паралич должны вызывать подозрение на токсичность.

Миоз является распространенным признаком холинергической токсичности. Избыток ацетилхолина вызывает сокращение мышцы сфинктера зрачка, которая охватывает радужную оболочку. Миоз считается одним из наиболее чувствительных признаков воздействия аэрозольных ингибиторов ацетилхолинэстеразы (фосфорорганических соединений, пестицидов).

Методы лечения первой линии при подозрении на токсичность ингибиторов ацетилхолинэстеразы включают атропин, 2-PAM (пралидоксим) и диазепам. Атропин занимает места мускариновых рецепторов, следовательно, уменьшая связывание ацетилхолина. Однако они не противодействуют никотиновым эффектам, таким как мышечные фасцикуляции и слабость, поэтому вентиляция легких все еще может быть необходима.

2-PAM функционирует путем обратного связывания ингибиторов ацетилхолинэстеразы с ацетилхолинэстеразой. При совместном применении 2-PAM и атропин оказывают синергический эффект.

Приступы, вызванные токсичностью ингибиторов ацетилхолинэстеразы, чаще наблюдаются у пациентов детского возраста и взрослых, подвергшихся воздействию нервно-паралитических веществ, следовательно, требуют немедленного лечения диазепамом.

Помочь Вам готовы более 40 опытных специалистов центра «Эмпатия». Получить эффективную помощь наших психиатров, психотерапевтов, психологов и эндокринолога можно на очном приёме в Москве и Реутове, а также в формате онлайн-консультации в любой точке мира. Отметим, что выписка рецептов по итогам онлайн-приёма возможна!