Прамипексол - это лекарственное средство, используемое для лечения паркинсонизма и синдрома беспокойных ног. Оно относится к классу препаратов против паркинсонизма.
Дофаминергические агонисты использовались для лечения паркинсонизма. Их можно разделить на препараты, полученные из спорыньи, и препараты, не являющиеся производными спорыньи. В центре внимания этого обзора прамипексол, дофаминергический агонист, не производный спорыньи, широко используемый при лечении болезни Паркинсона (БП) и синдрома беспокойных ног (СБН). FDA одобрило прамипексол для лечения БП в 1997 году в качестве монотерапии или дополнительного препарата к другим средствам первой линии. Молодые пациенты более склонны к моторным колебаниям, наблюдаемым у пациентов, получающих леводопу-карбидопу, наиболее эффективное средство при лечении БП. Следовательно, лечение прамипексолом следует начинать в качестве монотерапии у молодых пациентов с БП. С другой стороны, пожилые пациенты более восприимчивы к побочным эффектам прамипексола - его следует применять только при моторных колебаниях при терапии леводопой-карбидопой. Применение прамипексола может позволить снизить дозу леводопы-карбидопы, тем самым помогая преодолеть наблюдаемые периоды “отключения”.
Два года спустя было проведено первое рандомизированное контрольное исследование прамипексола с целью изучения его эффективности при лечении СБН. После нескольких исследований FDA одобрило прамипексол для лечения СБН в 2006 году, вскоре после того, как оно одобрило ропинирол в 2005 году.
Помимо одобренных FDA показаний, исследования показали, что прамипексол эффективен при лечении биполярной депрессии и депрессии, устойчивой к лечению. Кроме того, исследование дало многообещающие результаты относительно эффективности прамипексола при эссенциальном треморе. Однако все исследования, хотя и многообещающие, предполагают, что необходимы дальнейшие испытания, чтобы доказать эффективность прамипексола в вышеуказанных условиях.
Роль прамипексола также была обнаружена у пациентов, хронически получавших морфин. Совсем недавнее исследование показало, что он может эффективно снижать переносимость морфина и сокращать продолжительность симптомов отмены. Этот результат привел к выводу, что прамипексол может восстанавливать обезболивающее действие морфина у пациентов, как только они отучаются от него.
Механизм действия
Прамипексол является селективным дофаминергическим агонистом с незначительной агонистической активностью в отношении других рецепторов. Согласно константе диссоциации (Км в нмоль / л), чем ниже значение, тем выше сродство препарата к рецептору. У Прамипексола было зафиксировано самое низкое значение Km для дофаминергического рецептора D3 и несколько более высокое значение для рецептора D2. Таким образом, прамипексол высокоспецифичен к рецепторам D3 и D2, причем сродство к D3 примерно в восемь раз выше, чем к D2. Сродство к рецепторам D1 незначительно, примерно в 200000 раз ниже, чем к D3. Помимо дофаминергической активности, прамипексол проявляет небольшое сродство к некоторым серотонинергическим и адренергическим рецепторам.
Эффективность Прамипексола при БП обусловлена его селективностью к D3. Он связывается с пресинаптическими ауторецепторами допамина, оказывая отрицательную обратную связь на синтез эндогенного дофамина. Этот процесс приводит к снижению окислительного стресса, который смягчает повреждение нигростриальных путей.
Хотя точная патофизиология СБН остается нераскрытой, исследования убедительно свидетельствуют о дофаминергическом участии. В отличие от БП, при котором поражаются нигростриатальные пути, при СБН мишенью, по-видимому, является набор нейронов в среднем мозге. Эти нейроны проецируются в дорсальный рог спинного мозга, модулируя ноцицепцию. Прамипексол, назначаемый пациентам с RLS, восстанавливает оптимальную нейротрансмиссию в этих путях.
Прамипексол оказывает антидепрессивное действие при БП и тяжелых депрессивных расстройствах. Исследования показывают, что у таких пациентов наблюдается снижение регуляции дофаминергических рецепторов, что увеличивает их склонность к суициду. Прамипексол играет роль в усилении таких рецепторов и их потенцировании в мезолимбической системе, области мозга, ответственной за регуляцию настроения.
Фармакокинетика
Согласно маркировке препарата, прамипексол обладает линейной фармакокинетикой в диапазоне клинических доз. Конечный период полувыведения составляет примерно 8 часов у молодых здоровых добровольцев и около 12 часов у добровольцев пожилого возраста. Равновесные концентрации достигаются в течение двух дней после приема.
Всасывание: Прамипексол быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови примерно через 2 часа. Прием пищи не влияет на всасывание прамипексола, но время достижения максимальной концентрации в плазме крови (T max) задерживается примерно на один час, когда препарат принимается во время еды. Абсолютная биодоступность прамипексола составляет более 90%, что указывает на то, что он хорошо всасывается и подвергается низкому метаболизму первого прохождения.
Распределение: Он широко распределяется и имеет объем распределения около 500 л. Около 15% прамипексола связывается с белками плазмы.
Метаболизм: Прамипексол метаболизируется в незначительной степени (менее 10%). Поэтому в моче или плазме крови человека не было обнаружено специфического активного метаболита.
Выведение: Прамипексол в основном выводится почками, при этом 90% дозы прамипексола выводится с мочой, почти все в неизмененном виде. Почечный клиренс прамипексола составляет приблизительно 400 мл/мин, что примерно в три раза превышает скорость клубочковой фильтрации. Сравнение записей в перекрестных исследованиях позволяет предположить, что клиренс прамипексола может быть снижен примерно на 30% у пациентов с болезнью Паркинсона по сравнению со здоровыми пожилыми добровольцами. Это различие является результатом снижения функции почек у пациентов с болезнью Паркинсона, что может быть связано с ухудшением общего состояния здоровья. Из-за высокой внутрипредметной вариабельности концентраций в плазме при одной и той же дозировке может быть полезным мониторинг концентрации прамипексола в плазме.
Способ применения и дозы
Прамипексол назначается перорально и выпускается в форме таблеток. Как только он был одобрен для лечения БП, стала доступна таблетированная форма с немедленным высвобождением (IR) в дозах 0,125 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг и 1,5 мг. В 2010 году прамипексол стал доступен в форме пролонгированного высвобождения (ER) в больших дозах 0,375 мг, 0,75 мг, 1,5 мг, 2,25 мг, 3 мг, 3,75 мг и 4,5 мг, что позволяет упростить однократную суточную дозировку. И IR, и ER обладают идентичным механизмом действия и эффективностью. Например, 4,5 мг ER, вводимые один раз в день, клинически эквивалентны 1,5 мг IR, вводимым три раза в день.
При БП прамипексол начинают с 0,125 мг трижды в день и постепенно увеличивают каждую неделю до максимальной дозы 1,5 мг трижды в день, в зависимости от клинического ответа. Такое медленное титрование призвано свести к минимуму побочные эффекты препарата. У пациентов с почечной недостаточностью дозу прамипексола необходимо титровать в соответствии с его степенью, поскольку он почти полностью выводится почками в неизмененном виде.
Для лечения СБН Прамипексол назначают в виде однократной дозы за 2-3 часа до сна. Дозу можно увеличивать каждые 4-7 дней для достижения максимального облегчения симптомов. Обычно у большинства пациентов отсутствуют симптомы в диапазоне доз от 0,125 мг до 0,75 мг. Следовательно, таблетки IR наиболее подходят при СБН, учитывая небольшую дозу, необходимую для уменьшения симптомов.
Применение в определенных группах населения
Нарушение функции почек: Период полувыведения, составляющий от 8 до 12 часов у лиц с нормальной функцией почек, увеличивается до 36 часов у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью.
У пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) от 35 до 59 мл / мин начальная доза должна составлять 0,125 мг два раза в день и постепенно увеличиваться в течение более длительного периода в две недели по сравнению с неделей у пациентов с нормальной функцией почек.
При тяжелой почечной недостаточности (CrCl 15-34 мл / мин) начальная доза должна составлять 0,125 один раз в день.
Нарушение функции печени: В случаях печеночной недостаточности корректировать дозу не следует, поскольку прамипексол подвергается минимальному метаболизму в печени.
Соображения о беременности: Исследования, проведенные на крысах, показали, что прамипексол может влиять на развитие плода в более высоких дозах. Доказательств тератогенности остается недостаточно. Следовательно, рекомендуется избегать применения прамипексола во время беременности. Согласно маркировке продукта, нет адекватных данных о риске развития, связанном с использованием таблеток прамипексола дигидрохлорида у беременных женщин.
Соображения по грудному вскармливанию: согласно вкладышу на упаковке, при вынесении решения во время грудного вскармливания и терапии следует учитывать соотношение риска и пользы для младенца и пользу от лечения для матери. Являясь агонистом дофаминергической системы, он противопоказан кормящим матерям, поскольку подавляет лактацию. Его концентрация в молоке примерно в шесть раз выше, чем в плазме, и, следовательно, повышается риск передачи инфекции грудному ребенку. Прамипексол влияет на секрецию пролактина у людей, и это может препятствовать лактации.
Побочные эффекты
Наиболее распространенные побочные реакции (частота> 5% и выше, чем при приеме плацебо)
Пациенты с СБН: тошнота, сонливость, усталость и головная боль.
Ранняя стадия БП без леводопы: тошнота, головокружение, запор, астения, галлюцинации, сонливость и приступы бессонницы
Прогрессирующий БП при приеме леводопы: случайная травма, нарушения сна, спутанность сознания, запор, астения, сонливость, дистония, нарушение походки, гипертония, сухость во рту, амнезия, ортостатическая гипотензия, дискинезия, экстрапирамидные симптомы и галлюцинации
Побочные эффекты прамипексола объясняются как периферической, так и центральной дофаминергической стимуляцией. Серьезным побочным эффектом является внезапное начало сна, приводящее к дорожно-транспортным происшествиям. Следовательно, производители выпустили предупреждение относительно использования прамипексола пациентами, занимающимися вождением или деятельностью, требующей бдительности. Компульсивное поведение, такое как пендинг, и нарушения контроля импульсов, такие как азартные игры, чрезмерные покупки и гиперсексуальность, являются известными серьезными побочными эффектами лечения прамипексолом.
Противопоказания
На этикетке продукта нет абсолютных противопоказаний. Однако важные предупреждения и меры предосторожности приведены ниже.
Засыпание во время повседневной деятельности: Внезапное начало сна может произойти без предупреждения; посоветуйте пациентам сообщать о симптомах.
Симптоматическая ортостатическая гипотензия: контролируйте во время увеличения дозы.
Контроль импульсов / компульсивное поведение: Пациенты могут испытывать компульсивное поведение, такое как азартные игры, чрезмерные покупки и гиперсексуальность.
Галлюцинации и психотическое поведение: могут возникать; риск возрастает с возрастом.
Дискинезия: может быть вызвана или усугубляться при приеме таблеток прамипексола дигидрохлорида.
Деформация осанки: рассмотрите возможность уменьшения дозы или прекращения приема таблеток прамипексола дигидрохлорида, если возникает деформация осанки.
Особые указания синдром отмены агонистов дофамина (DAW): синдром отмены агонистов дофамина может возникнуть после снижения дозы или прекращения приема агонистов дофамина и включает такие симптомы, как приступы паники, бессонница, раздражительность, беспокойство и депрессия.
Мониторинг
Терапевтическая концентрация прамипексола в плазме крови составляет от 0,2 до 7 нг/мл. Согласно исследованию, у большинства пациентов с БП в стадии ремиссии концентрация в плазме крови составляла 2.47 +/- 3.27 нг/ мл. Врачам следует осторожно контролировать эту концентрацию у пациентов с нарушением функции почек, чтобы предотвратить токсичность прамипексола. Период полувыведения, составляющий от 8 до 12 часов у лиц с нормальной функцией почек, увеличивается до 36 часов у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени.
Токсичность
Согласно маркировке продукта, не существует известного противоядия от передозировки агониста дофамина. При наличии признаков стимуляции ЦНС может быть показан нейролептический препарат; эффективность таких препаратов в устранении последствий передозировки не оценивалась. Лечение передозировки может потребовать поддерживающих мер и промывания желудка, внутривенного введения жидкостей и мониторинга ЭКГ.
В литературе был опубликован отчет о случае, описывающем попытку самоубийства с использованием различных лекарств. Однако проявления передозировки в большей степени указывали на токсичность прамипексола, чем других лекарств. 59-летний мужчина был доставлен в больницу через 5 часов после приема 3 мг прамипексола, 2250 мг венлафаксина SR и 360 мг миртазапина. Его жизненные показатели были стабильными, и его неврологическое обследование, включая мышечный тонус и силу, было нормальным. Он был слегка возбужден и у него были зрительные галлюцинации. Девять часов спустя у него развился тяжелый миоклонус до такой степени, что он боялся упасть с кровати. Он постоянно сообщал о пауках, ползающих по комнате, и о человеке-инопланетянине, сидящем на стуле рядом с ним. У него была некоторая степень задержки мочи, он был нервным и сверхчувствительным и не мог двигаться из-за постурального головокружения. Его обычные показатели крови были нормальными, с незначительным повышением уровня лактата. Концентрация прамипексола в сыворотке крови была значительно повышена и составила 34,2 нг / мл, что примерно в пять раз превышает верхнюю границу терапевтического диапазона. Она постепенно снижалась, и пациент был выписан после того, как его симптомы утихли.
Сочетание вышеуказанных симптомов наводило на мысль о токсичности прамипексола. Пациент не соответствовал критериям токсичности серотонина Хантера, что исключает токсичность венлафаксина. Более того, известно, что передозировка миртазапина вызывает повышенную сонливость. Пациент не получал специфического антидота. Для контроля возбуждения ему давали только 5 мг диазепама.
Остались вопросы? Задайте их бесплатно нашим врачам в чате ВК "
Бесплатная консультация врача-психиатра" или в чате Телеграм.
Беспокоитесь о своем психическом здоровье? Предлагаем пройти диагностику у наших высококвалифицированных психиатров в Москве. Мы работаем строго в соответствии с принципами доказательной медицины, соблюдаем профессиональную этику и поддерживаем высокое качество обслуживания пациентов. При обращении к нам гарантируем полную конфиденциальность без постановки на учет.
Помочь Вам готовы более 50 опытных специалистов центра «Эмпатия». Получить эффективную помощь наших психиатров, психотерапевтов, психологов и эндокринолога можно на очном приёме в Москве и Реутове, а также в формате онлайн-консультации в любой точке мира. Отметим, что выписка рецептов по итогам онлайн-приёма возможна!
