Пропранолол (Анаприлин, Обзидан, Гемангиол)

Вскоре после открытия пропранолола в начале 1960-х годов Тернер и Грэнвилл-Гроссман случайно отметили его анксиолитическое действие в попытке уменьшить тахикардию, вызванную гипертиреозом. С тех пор пропранолол вызывает все больший интерес в психиатрии. Последует несколько исследований, изучающих неофициальное применение пропранолола, таких как его использование при лечении повышенной тревожности, расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, и симптомов отмены, шизофрении, аутизма и агрессия. Кроме того, было показано, что пропранолол смягчает более легкие тревожные состояния, такие как нервозность при экзамене, боязнь сцены, беспокойство за исполнение у музыкантов, беспокойство за исполнение у хирургов и страх перед операцией.

Универсальный статус пропранолола и тот факт, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) стали фармакологическим средством первой линии для лечения целого ряда тревожных расстройств, вероятно, способствовали постепенному снижению внимания к препарату как к потенциальному средству для лечения состояний, связанных с тревогой. Однако совсем недавно, благодаря более глубокому пониманию того, как мозг обрабатывает эмоциональные переживания, и их ключевой роли в развитии и сохранении ряда психических расстройств, психофармакологические свойства пропранолола вновь привлекли внимание исследователей.

В то время как пропранолол впервые изучался как общее анксиолитическое средство при лечении тревожных расстройств, сегодня предметом интереса является главным образом амнестический эффект на восстановленную память о страхе. С этой целью имеются данные, позволяющие предположить, что после того, как воспоминание о страхе восстановлено и, в частности, за ним следует ошибка прогнозирования (несоответствие между фактическими и ожидаемыми негативными событиями), пропранолол избирательно блокирует синтез белка, тем самым запрещая "реконсолидацию" памяти о страхе, сохраняя при этом декларативную память Недавний мета-анализ восьми экспериментов со здоровыми людьми-добровольцами (всего n = 308) подтвердил эту линию рассуждений, поскольку было обнаружено, что по сравнению с плацебо пропранолол, принимаемый до реактивации памяти, способен снижать экспрессию вызванных сигналами реакций страха. Последние результаты побудили нескольких авторов предположить, что пропранолол обладает потенциалом для лечения тревожных расстройств, которые коренятся в наличии тревожных воспоминаний, в частности посттравматического стрессового расстройства или ПТСР. Тем не менее, следует отметить, что подход к лечению, при котором пропранолол используется в качестве ‘амнестического средства’ для уменьшения травматической памяти, отличается от использования пропранолола в качестве общего анксиолитического средства при лечении тревожных расстройств.

Клинические доказательства воздействия пропранолола при лечении тревожных расстройств никогда ранее систематически не рассматривались. Соответственно, в попытке определить текущее место пропранолола в терапевтическом арсенале методов лечения тревожных расстройств целью данного исследования был обзор как опубликованных, так и неопубликованных отчетов о рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), в которых оценивались эффекты перорального пропранолола по сравнению с плацебо или другими лекарственными препаратами в качестве средства лечения для облегчения состояния и / или тревожности черт характера у пациентов, страдающих тревожными расстройствами. Кроме того, там, где это было возможно, были проведены мета-анализы объединенных сводных статистических данных.

Мета-анализ

Метаанализы объединенной сводной статистики проводились только в том случае, если испытания можно было комбинировать; т. е. если в них участвовали участники с одинаковым тревожным расстройством и если эффекты лечения в этих испытаниях были выражены в одной и той же переменной.

Анализ и обобщение данных Для представляющих интерес дихотомических результатов лечения в качестве сводной статистики использовались относительные риски с 95% доверительными интервалами (95%-CIs). Результаты на основе непрерывных данных были выражены в виде средневзвешенных различий (WMDs) с 95%-ным CI. Эти данные были объединены в исследованиях с использованием взвешивания инвариантности. Результаты были объединены с использованием модели случайных эффектов, чтобы предотвратить существенно завышенную точность окончательных оценок эффектов, даже когда статистическая неоднородность была низкой (I2 < 60% и p > 0,10. )Данные только за первый период лечения в перекрестных исследованиях включались в расчет сводной статистики, если имеющихся данных было недостаточно для включения парного анализа. Данные за оба периода были включены только тогда, когда в отчете об испытании была представлена корреляция между реакциями участников на вмешательства на разных этапах.

Анализ чувствительности Для изучения степени, в которой предвзятость может повлиять на результаты мета-анализа, были проведены анализы чувствительности, когда это было сочтено целесообразным.

Результаты

Выбор исследования

Первоначальный поиск дал в общей сложности 3030 ссылок после корректировки на дубликаты. После процесса первичного скрининга 42 опубликованных отчета об испытаниях (все на английском языке) были прочитаны полным текстом для детального изучения. Оказалось, что 34 исследования необходимо было исключить после вторичного обзора из-за их дизайна исследования (т. е. в полнотекстовой статье показано, что эти исследования не были рандомизированными или что не было препарата сравнения). Нашим критериям приемлемости соответствовали в общей сложности восемь опубликованных исследований пропранолола для лечения панического расстройства с агорафобией или без нее (четыре исследования, n = 130), специфической фобии (два исследования, n = 37), социальной фобии (одно исследование, n = 16) и ПТСР (одно исследование, n = 19).

Паническое расстройство с агорафобией или без нее. В четырех исследованиях были обнаружены смешанные эффекты пропранолола по сравнению с другими лекарственными средствами при лечении панического расстройства с агорафобией или без нее. Три из этих четырех исследований прошли формальный мета-анализ.

Посттравматическое стрессовое расстройство. Только одно исследование с участием пациентов с хроническим ПТСР показало, что 40 мг перорального пропранолола короткого действия, назначенного до воображаемого воздействия, а затем 60 мг перорального пропранолола длительного действия статистически снижали физиологическую реакцию (снижение частоты сердечных сокращений и проводимости кожи) во время воображаемого воздействия 1 неделю спустя (F(3,15) = 5,1; p = 0,007, 2 = 0,49) . В отчете об исследовании не было предоставлено данных о конечных точках тяжести симптомов ПТСР.

Специфическая фобия. Было обнаружено одно исследование с участием конкретных (стоматологических) субъектов, страдающих фобией. Исследование показало, что по сравнению с плацебо 80-120 мг перорального пропранолола значительно уменьшали самооценку тревожности во время инъекции местной стоматологической анестезии (самооценка тревожности при инъекции: 5,5 (2,75) против 7,45 (2,0), р = 0,033, односторонняя). В одном 3-недельном перекрестном исследовании с участием конкретных субъектов, страдающих фобией (тип животного: змея или паук), не сообщалось о значительном влиянии пропранолола на самооценку тревожности по признакам.

Социальная фобия. Было обнаружено одно исследование с участием субъектов, страдающих социальной фобией. Сообщалось об отсутствии статистически значимых эффектов пропранолола на тревожность состояния и черт характера через 6 месяцев наблюдения после тренинга социальных навыков.

Мета-анализы

Пропранолол в сравнении с бензодиазепинами при паническом расстройстве с агорафобией или без нее.

Мета-анализ I. Результат: количество панических атак после 2 недель лечения В двух исследованиях сообщалось об эффектах пропранолола (30-320 мг / сут) по сравнению с бензодиазепинами (1-30 мг / сут алпразолама или 5-40 мг / сут диазепама), назначаемых взрослым с паническим расстройством с агорафобией или без нее в течение 2-недельного периода, выраженных в среднем количестве панических атак после 2 недель лечения. Величина эффекта для каждого исследования была выражена в ОМУ. Исследования имели значительную статистическую неоднородность (два испытания, всего 50 участников; χ2 = 3,04, df = 1, p = 0,08, I2 = 67%). Не было обнаружено существенной разницы между пропранололом и бензодиазепинами.

Мета-анализ II. Результат: HAM-A после 2 недель лечения В двух исследованиях сообщалось об эффектах пропранолола (30-320 мг / сут) по сравнению с бензодиазепинами (1-30 мг / сут алпразолама или 5-40 мг / сут диазепама), назначаемых взрослым с паническим расстройством с агорафобией или без нее в течение 2-недельного периода, выраженных в среднем HAM-A после 2 недель лечения. Результаты рассчитывали на основе непрерывных сводных данных, полученных по шкале оценки тревожности Гамильтона (HAM-A), широко используемой шкале для оценки тяжести симптомов тревоги. Исследования имели значительную статистическую неоднородность (два испытания, всего 50 участников; χ2 = 7,11, df = 1, p = 0,008, I2 = 86%). Не было обнаружено существенной разницы между пропранололом и бензодиазепинами.

Мета-анализ III. Результат: HAM-A после 2-6 недель лечения В трех исследованиях сообщалось об эффектах пропранолола (20-320 мг / сут) по сравнению с бензодиазепинами (0,5–30 мг / сут алпразолама или 5-40 мг / сут диазепама), назначаемых взрослым с паническим расстройством с агорафобией или без нее в течение 2-6 недель, выраженных в средних баллах HAM-A по завершении лечения. Исследования имели значительную статистическую неоднородность (три испытания, всего 92 участника; χ2 = 7,74, df = 2, p = 0,02, I2 = 74%). Не было обнаружено значимого общего эффекта .

Мета-анализ IV. Результат: HAM-A после 6 недель лечения В двух исследованиях изучались эффекты пропранолола (30-300 мг / сут) по сравнению с алпразоламом (1-30 мг / сут), назначаемого взрослым с паническим расстройством с агорафобией или без нее в течение 2-недельного периода, выраженные в среднем HAM-A после 6 недель лечения. Статистическая неоднородность исследований была незначительной (два испытания, всего 68 участников; χ2 = 1,14, df = 1, p = 0,29, I2 = 12%). Не было обнаружено существенной разницы между пропранололом и алпразоламом.

Результаты

Этот систематический обзор и мета-анализ показывают отсутствие хорошо разработанных клинических исследований. Это ограничивает научные данные и не позволяет ни делать твердых выводов в пользу или против использования пропранолола при лечении тревожных расстройств, ни давать рекомендации по принятию обоснованных решений в клинической практике. Более конкретно, наши мета-анализы не обнаружили статистической разницы между воздействием пропранолола и бензодиазепинов на частоту тревожных и панических атак . Кроме того, четыре исследования с умеренным риском предвзятости не смогли продемонстрировать убедительных доказательств терапевтического эффекта пропранолола у пациентов с стоматологической фобией, специфической для животного типа фобией  и социальной фобией. Не было проведено РКИ о влиянии пропранолола на лечение каких–либо других тревожных расстройств (например, генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), тревожного расстройства разлуки или избирательного мутизма; обратите внимание, что ПТСР и ОКР были перенесены в отдельные главы DSM-5. Более того, несмотря на широко распространенные предположения, не было обнаружено доказательств влияния пропранолола на тяжесть симптомов ПТСР посредством ингибирования восстановления памяти или какого-либо другого механизма.

На сегодняшний день статистическая эквивалентность эффективности пропранолола по сравнению с бензодиазепинами в отношении лечения лиц с паническим расстройством с агорафобией или паническим расстройством без нее не была показана. Поскольку имеющиеся данные сходятся к предположению, что пропранолол и бензодиазепины, назначаемые в клинических условиях, обладают одинаковой эффективностью при краткосрочном лечении этих состояний, необходимо учитывать и другие факторы. Во-первых, требуется время, чтобы эффект стал заметным после приема. СИОЗС обычно требуют периода в 2-4 недели, в то время как у некоторых пациентов с паническим расстройством начало действия может занять до 12 недель. Поэтому может быть рассмотрена ранняя вспомогательная терапия пропранололом. Во-вторых, следует учитывать профиль побочных эффектов. Принимая во внимание, что клинические эффекты бензодиазепинов считаются эквивалентными фармакотерапии первой линии панического расстройства (СИОЗС), они сопряжены с высоким риском нежелательных седативных эффектов, когнитивных нарушений и зависимости, а толерантность будет развиваться с течением времени. И наоборот, по сравнению с бензодиазепинами побочные эффекты СИОЗС являются временными, обратимыми и относительно мягкими, хотя все еще довольно частыми (среди прочего, > 10% желудочно-кишечных жалоб, усталость, бессонница и головная боль). Хотя побочные эффекты пропранолола возникают реже (среди прочего, нарушения сна в 1-10%, ночные кошмары, временная усталость и холодные конечности; объем подтверждающей доказательной базы в настоящее время шире и более последователен для СИОЗС, чем для пропранолола. Поэтому представляется наиболее разумным не отклоняться от текущих руководств по лечению, рекомендующих СИОЗС в качестве препарата первой линии при паническом расстройстве, пока не появятся надежные данные относительно сравнительной эффективности и переносимости пропранолола по сравнению с СИОЗС.

Что касается терапевтических эффектов пропранолола, было высказано предположение, что анксиолитические свойства пропранолола могут быть результатом его периферической (автономной), а не центральной активности. Это может объяснить отсутствие доказательств эффективности пропранолола при длительном лечении тревожных расстройств, отличных от панического расстройства. С этой целью представляется наиболее вероятным, что пропранолол помогает разорвать порочный круг тревоги, в котором катастрофическая неправильная оценка телесных ощущений ортосимпатического происхождения, таких как учащенное сердцебиение или повышенная вентиляция легких, способствует возникновению приступов паники. Это объяснение подтверждается исследованиями, которые показали, что у субъектов, страдающих высоким уровнем общей тревожности, незначительное улучшение при приеме пропранолола, тогда как более благоприятные эффекты были обнаружены при лечении беспокойства о производительности, при котором повышенная чувствительность к адренергической гиперактивации может аналогичным образом инициировать реакцию страха.

Настоящий систематический обзор был ограничен небольшим количеством исследований, изучающих влияние пропранолола на тревожные расстройства, и риском предвзятости, который представляли эти исследования. Примечательно, что средняя потеря наблюдения составила почти пятую часть всех участников. Поскольку о причинах отмены сообщалось редко, нельзя было исключить возможность выборочной потери наблюдения в некоторых исследованиях.

В заключение следует отметить, что качество доказательств эффективности пропранолола в настоящее время недостаточно для поддержки рутинного применения пропранолола при лечении любого из тревожных расстройств.

В нашем центре психического здоровья и психологической помощи "Эмпатия", в шаговой доступности от метро Электрозаводская (г. Москва) и метро Новокосино (г. Реутов), работают специалисты, которые имеют большой опыт лечения психических расстройств. Мы используем самые современные и передовые методики, руководствуемся принципами доказательной медицины. Эффективная помощь и конфиденциальность сведений, составляющих врачебную тайну, гарантированы.