Этифоксин является небензодиазепиновым анксиолитиком с противосудорожным эффектом. Он был разработан в 1960-х годах для лечения тревожных расстройств и в настоящее время изучается на предмет его способности способствовать заживлению периферических нервов и лечить боль, вызванную химиотерапией.
В дополнение к действию, опосредованному α2-рецепторами ГАМК-A, такими как бензодиазепины, этифоксин, по-видимому, оказывает анксиолитическое действие непосредственно путем связывания с β2 или β3 субъединицами комплекса рецепторов ГАМК-A. Он также модулирует рецепторы ГАМК-A косвенно через стимуляцию выработки нейростероидов после того, как этифоксин связывается с транслокаторным белком 18 кДа (TSPO) внешней митохондриальной мембраны в центральной и периферической нервной системах, ранее известным как периферический бензодиазепиновый рецептор (PBR). Следовательно, действие этифоксина не полностью устраняется антагонистом бензодиазепинов флумазенилом. Этифоксин используется при различных эмоциональных и телесных реакциях, сопровождающихся тревогой. Он противопоказан в таких ситуациях, как шок, серьезные нарушения функции печени или почек и тяжелая дыхательная недостаточность. Средняя дозировка составляет 150 мг в день в течение не более 12 недель. Наиболее распространенным побочным эффектом является сонливость на начальной стадии. Обычно он не вызывает никаких синдромов отмены. В заключение следует отметить, что этифоксин проявляет меньшие побочные эффекты в виде антероградной амнезии, седативного эффекта, нарушения психомоторных функций и синдрома отмены, чем бензодиазепины. Он усиливает функцию рецептора GABAA за счет прямого аллостерического эффекта и косвенного механизма, включающего активацию TSPO. Представляется многообещающим, что небензодиазепиновые анксиолитики, включая этифоксин, восполнят недостатки бензодиазепинов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, согласно анимированным исследованиям, связанным с TSPO.
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ПРИ ТРЕВОГЕ
Точный механизм действия этифоксина (6-хлор-2-этиламино-4-метил-4-фенил-4Н-3,1-бензоксазина гидрохлорида) еще не до конца изучен. Известный механизм действия этифоксина заключается в прямом потенцировании активации рецептора ГАМК-A, хотя сайт отличается от классического мотива связывания бензодиазепинов. Он также модулирует рецепторы ГАМК-A посредством стимуляции выработки нейростероидов после связывания этифоксина с транслокаторным белком 18 кДа (TSPO) внешней митохондриальной мембраны, ранее известным как периферический бензодиазепиновый рецептор (PBR)
Схема механизма действия этифоксина (EFX). Гипотетическая схематическая модель A-рецептора ГАМК представляет собой пентамерную структуру с пятью субъединицами (двумя α, двумя β и одной γ-субъединицей), расположенными вокруг центральной поры, селективной к хлоридам. Различные химические соединения способны воздействовать на рецепторы ГАМК A, модулируя функцию его канала. Рецептор имеет специфические участки для каждого химического соединения (бензодиазепины, барбитураты и нейростероиды), которые являются аллостерическими участками для модуляции ГАМК-токов или хлоридной проводимости. Этифоксин является прямым потенцированием активации рецептора ГАМК-A, хотя сайт отличается от классического мотива связывания бензодиазепинов. (A) Предположительно, этифоксин, по-видимому, оказывает свое анксиолитическое действие путем связывания с β2 и β3 субъединицами ГАМК-A рецепторного комплекса. Действие этифоксина не отменяется антагонистом бензодиазепинов флумазенилом. (B) Кроме того, этифоксин модулирует ГАМК-A рецепторы посредством стимуляции выработки нейростероидов. Это происходит за счет связывания этифоксина с транслокаторным белком 18 кДа (TSPO) внешней митохондриальной мембраны, известным как периферический бензодиазепиновый рецептор (PBR). TSPO или PBR взаимодействует с зависимым от напряжения анионным каналом (VDAC, белок, который присутствует в местах контакта наружной митохондриальной мембраны с внутренней митохондриальной мембраной) и переносчиком адениннуклеотидов (ANT, во внутренней митохондриальной мембране) с образованием комплекса. Транспорт холестерина через внешнюю митохондриальную мембрану через TSPO активируется связыванием этифоксина с белком. Фермент цитохрома Р450, расщепляющий боковые цепи холестерина (P450scc), который расположен на внутренней мембране митохондрий, превращает холестерин в прегненолон, который далее метаболизируется в несколько этапов ферментами, присутствующими в эндоплазматическом ретикулуме, и, наконец, превращается в нейростероид аллопрегнанолон (ALLO). АЛЛО действуют аутокринным и паракринным образом и являются мощными положительными аллостерическими модуляторами синаптического и экстрасинаптического ГАМК-A рецептора. Они также модулируют ГАМК функцию рецептора через сайт связывания, отличный от сайта связывания бензодиазепинов.. Транслокаторный белок (18 кДа) (TSPO) как терапевтическая мишень при неврологических и психических расстройствах.
1. Прямое потенцирование ГАМК-А рецептора, содержащего активацию β2 или β3 субъединицы
ГАМК-A рецепторы представляют собой гетеропентамерные лигандозависимые хлоридные каналы и интегральные мембранные белки. Они являются основными ингибирующими рецепторами нейротрансмиттеров в мозге млекопитающих. Каждая изоформа состоит из 5 гомологичных или идентичных субъединиц, окружающих центральный хлорид-ионоселективный канал, закрытый ГАМК. 19 известными генами, кодирующими субъединицу рецептора A ГАМК человека, являются α1-6, β1-3, γ1-3, δ, ε, θ, π и ρ1-3. Хромосомы, связанные с рецепторами GABAA, являются 1, 3, 4, 5, 6, 15, и X. Основная изоформа ГАМК-A рецепторов, два α1- два β2- один γ2, сгруппированы вокруг центральной ионной поры. 2 сайта связывания ГАМК расположены на границе раздела между α1 и β2.
А-рецепторы ГАМК чувствительны к широкому спектру лекарств, таких как бензодиазепины, барбитураты, внутривенные и ингаляционные анестетики и небензодиазепиновые анксиолитики. Бензодиазепины связываются на границе раздела между α1 и γ2 субъединицами. Сайты связывания барбитуратов, ингаляционных анестетиков и этанола такие же, как у ГАМК, на границах раздела между α1 и β2. Пропофол и нейростероиды связываются с β2-субъединицей. Однако сайты связывания ГАМК-A рецепторов с различными анксиолитическими, седативными и снотворными средствами все еще остаются неопределенными. Они проявляют дозозависимые терапевтические эффекты, от анксиолитического до седативного и, наконец, до снотворного.
Известно, что этифоксин действует преимущественно на ГАМК-А рецепторы, содержащие β2 или β3 субъединицу. Поэтому его потенцирующее действие должно быть максимальным в областях мозга, где эти субъединицы преобладают над изоформой β1. Потребуются дальнейшие исследования, чтобы определить, какие аминокислотные остатки лежат в основе предпочтения этифоксина для рецепторов, содержащих β2/3.
2. Модуляция ГАМК-A рецепторов посредством стимуляции выработки нейростероидов посредством связывания этифоксина с транслокаторным белком 18 кДа
TSPO локализуется главным образом во внешней митохондриальной мембране стероидсинтезирующих клеток, включая клетки центральной и периферической нервной системы. TSPO, ранее известный как периферический бензодиазепиновый рецептор (PBR), представляет собой широко распространенный трансмембранный белок, который расположен главным образом во внешней митохондриальной мембране. PBR связывается с высокоаффинными лекарственными лигандами и холестерином. Основные функции PBR включают; 1) регуляцию транспорта холестерина и синтеза стероидных гормонов, 2) транспорт порфирина и синтез гема, 3) апоптоз, 4) клеточную пролиферацию, 5) транспорт анионов, 6) регуляцию функций митохондрий и 7) иммуномодуляцию.
Основываясь на этих функциях, существует множество потенциальных клинических применений модуляции PBR, таких как онкологические, эндокринные, нейропсихиатрические и нейродегенеративные заболевания. Хотя PBR является широко используемым и принятым названием в научном сообществе, последние данные, касающиеся структуры и молекулярной функции этого белка, все больше поддерживают его переименование, чтобы более точно представлять его субклеточные роли и предполагаемые тканеспецифичные функции. Поэтому TSPO предлагается в качестве нового названия, независимо от субклеточной локализации белка с 2006 года.
Одной из его основных функций является транспортировка субстратного холестерина в митохондрии, что является необходимым условием для синтеза стероидов, включая высокоэффективный ГАМК-модулятор A рецепторов прегненолон. Цитоплазматический прегненолон из митохондрий превращается в прогестерон, 5α-DHPROG и, наконец, 5α3α-THPROG. 5α3α-THPROG модулирует ГАМК-A рецептор и увеличивает поступление хлорида внутрь в цитоплазму.
В заключение, этифоксин усиливает функцию рецептора ГАМКA не только за счет прямого аллостерического эффекта, но и за счет косвенной активации TSPO.
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ЗАЖИВЛЕНИЯ И РЕГЕНЕРАЦИИ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ НЕРВОВ
Доказано, что этифоксин, как лиганд TSPO, способствует регенерации аксонов, модулирует воспалительную реакцию и улучшает функциональное восстановление с 2008 года. Он также стимулирует рост нейритов и нейритов, происходящих из глии. Таким образом, он обеспечивает преимущества при восстановлении нерва с помощью трансплантатов ацеллюлярного нерва. Однако необходимы дополнительные исследования для применения в клинической практике, включая рассеянный склероз.
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ УМЕНЬШЕНИЯ НЕЙРОПАТИЧЕСКОЙ БОЛИ
В 2009 году было опубликовано исследование этифоксина, связанное с уменьшением и профилактикой симптомов невропатической боли, вызванных винкристином. Связанное с химиотерапией облегчение боли этифоксином достигается за счет 3α-восстановленных нейростероидов на основе TSPO. Этифоксин также стимулирует синтез аллопрегнанолона в спинном мозге для получения обезболивания при экспериментальной мононевропатии. Он может уменьшить боль при экспериментальном моноартрите за счет комбинированных действий, которые защищают торможение позвоночника и ограничивают центральные воспалительные процессы. Эти процессы включают активацию микроглии и расторможенность позвоночника. Он не только усиливает спинальное ГАМКергическое торможение, но также предотвращает глицинергическое растормаживание, вызванное простагландином E2, и восстанавливает нормальную обработку боли в позвоночнике. Однако все 3 исследования были выполнены одними и теми же исследователями и нуждались в клинической проверке.
ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА
1. Фармакокинетика
После приема внутрь этифоксин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Время достижения максимальной концентрации в крови составляет 2-3 часа. Он быстро метаболизируется в печени с образованием нескольких метаболитов. Один из метаболитов, диэтилэтифоксин, активен. Он также может проникать через плацентарный барьер. Период его полувыведения составляет около 6 часов, а период полувыведения его активного метаболита составляет почти 20 часов. В основном он выводится с мочой в виде метаболитов, а также с желчью. Небольшие количества выводятся из организма в неизмененном виде.
2. Фармакодинамика
Обычная доза этифоксина составляет 50-200 мг / сут в течение не более 12 недель. Симптомами передозировки являются вялость и чрезмерная сонливость. Он может усиливать действие других лекарств, которые могут угнетать центральную нервную систему. Он также усиливает действие алкогольных напитков. Наиболее распространенным побочным эффектом является сонливость в первые дни лечения. Он противопоказан при состоянии шока, миастении, тяжелых нарушениях функции печени, подросткам младше 18 лет, гиперчувствительности (кожная сыпь, крапивница или ангионевротический отек) и галактоземии.
КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
Прежде чем назначать анксиолитики пациентам с тревожностью, важно оценить шкалы оценки тревожности.
1. Шкала оценки тревожности
Шкала оценки тревожности Гамильтона (HAM-A) была одной из первых рейтинговых шкал, разработанных клиницистами для измерения тяжести симптомов тревоги, и до сих пор используется как в клинических, так и в исследовательских целях. Эта шкала состоит из 14 пунктов (тревожное настроение, напряжение, страхи, бессонница, интеллектуальные симптомы, подавленное настроение, соматические [мышечные] симптомы, соматические [сенсорные] симптомы, сердечно-сосудистые симптомы, респираторные симптомы, желудочно-кишечные симптомы, мочеполовые симптомы, вегетативные симптомы и поведение на собеседовании) с 5 оценками ответов (0 = отсутствует, 1 = легкая, 2 = умеренная, 3 = тяжелая и 4 = очень тяжелая). Интерпретация суммирования каждого балла может быть разделена на легкую (0-17), от легкой до умеренной (18-24) и тяжелую (25-30) тревожность.
Другими шкалами оценки тревожности, связанными с тревогой, которые доступны бесплатно онлайн, являются 7 пунктов, связанных с генерализованным тревожным расстройством (GAD-7), шкала социальной тревожности Либовица (LSAS), шкала боли и агорафобии (PAS), шкала детской тревожности Спенса (SCAS), перечень социальных фобий (SPIN), шкала выраженной тревожности Тейлора (TMAS) и шкала тревожности самооценки Зунга (SAS).
Другой хорошо известной шкалой, связанной с тревогой при хронической боли, является шкала симптомов боли и тревоги (PASS) и ее сокращенная версия PASS (PASS-20).
2. Клиническое применение для пациентов с болью и тревогой
Бензодиазепины широко используются при лечении тревоги, бессонницы, индукции и поддержании анестезии, а также при эпилептических расстройствах. Однако они обладают общим побочным эффектом, таким как дозозависимая антероградная амнезия, седативный эффект и нарушение психомоторных показателей. Сравнительное исследование показало, что, хотя бдительность, психомоторные показатели и способность к свободному запоминанию значительно ухудшались при приеме лоразепама (2 мг), ни одна из доз этифоксина (50 и 100 мг) не оказывала такого эффекта. В другом исследовании этифоксин (150 мг / сут) показал лучший анксиолитический эффект и восстановление памяти с меньшим количеством симптомов отмены, чем лоразепам (0,5-1 мг / сут).
Этифоксин ослабляет вызванную стрессом активацию кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH). Следовательно, он может быть полезен при лечении отдельных тревожных пациентов с измененной вегетативной симптоматикой.
Этифоксина следует избегать при употреблении алкогольных напитков. Существуют сообщения об остром гепатите, связанном с этифоксином.
В заключение, этифоксин используется при различных эмоциональных и телесных реакциях, сопровождающихся тревогой. Он противопоказан в таких ситуациях, как шок, серьезные нарушения функции печени или почек и тяжелая дыхательная недостаточность. Средняя дозировка составляет 150 мг в день в течение не более 12 недель. Наиболее распространенным побочным эффектом является сонливость на начальной стадии. Обычно он не вызывает никаких синдромов отмены.
Остались вопросы? Задайте их бесплатно нашим врачам в чате ВК "
Бесплатная консультация врача-психиатра" или в чате Телеграм.
Если Вам необходимо проверить своё ментальное здоровье, в этом случае, стоит обратиться к врачу-психиатру для диагностики и начала своевременного лечения. Помимо очного общения, мы предлагаем услугу дистанционного консультирования (онлайн-прием), которая не уступает личной встрече по качеству. Таким образом, Вы можете получить квалифицированную помощь специалиста высокого уровня, в каком бы населённом пункте вы не находились.
В нашем центре психического здоровья и психологической помощи "Эмпатия", в шаговой доступности от метро Электрозаводская (г. Москва) и метро Новокосино (г. Реутов), работают специалисты, которые имеют большой опыт лечения психических расстройств. Мы используем самые современные и передовые методики, руководствуемся принципами доказательной медицины. Эффективная помощь и конфиденциальность сведений, составляющих врачебную тайну, гарантированы.
