Биология тревожных расстройств

1. Субрегионы миндалины, связь, нейротрансмиссия и страх / тревога

1.1. Роль подобластей миндалины в опосредовании страха и тревожности

Лишь совсем недавно усовершенствования в сборе и анализе данных ФМРТ позволили эффективно разделять функции субрегиона при выполнении эмоциональных задач, таких как обучение избеганию и распознавание выражения лица. Аналогичным образом, эффективная структурная идентификация подобластей миндалины человека и оценка их функциональной связанности с использованием методов визуализации все еще является довольно новой. Таким образом, большая часть нашего понимания причинных нейрохимических путей в миндалевидных цепях, связанных со страхом и тревожностью, была получена в результате обширных исследований с использованием моделей грызунов и нечеловеческих приматов.

Анатомическое расположение миндалины млекопитающих, по-видимому, было эволюционно сохранено, причем определенные субрегионы связаны с гомологичными структурами мозга у разных видов . Латеральное (LA) ядро миндалины взаимно связано со слуховыми, соматосенсорными и зрительными ассоциативными центрами в височной и островковой коре, а у крыс также получает дополнительную слуховую информацию через проекции из заднего таламуса. Медиальная миндалина (медиальная миндалина) взаимно связана с дополнительной обонятельной луковицей и многими гипоталамическими и преоптическими ядрами, создавая локус для усвоения обонятельных стимулов и информации о внутреннем гормональном состоянии. Информация, суммированная в LA и медиальная миндалина, затем передается в соседние базальные (B) и дополнительные базальные (AB) ядра, которые также получают проекции из областей CA1 и subiculum вентрального гиппокампа. Ядра B / AB посылают возбуждающие и тормозящие проекции обратно в LA и медиальная миндалина, создавая локализованный контур, который может помочь в тонкой настройке фильтрации сенсорного ввода в эти регионы. Возбуждающие проекции из этого базолатерального комплекса (базолатеральная миндалина) нацелены на центральное ядро миндалины  либо напрямую, либо через серию ГАМКергических интернейронов, известных как интеркалированные (ITC) клетки, расположенные между базолатеральная миндалина и центральное ядро миндалины , обеспечивая эффективное средство управления активностью и выходом центральное ядро миндалины посредством комбинации прямого возбуждения и прямого торможения. Сам центральное ядро миндалины, главным образом медиальный сектор, посылает ГАМКергические проекции в ствол головного мозга, гипоталамус и базальные отделы переднего мозга, которые контролируют экспрессию вегетативных, гормональных и поведенческих реакций на эмоциональные ситуации. Следует также отметить, что в дополнение к активации центральное ядро миндалины, базолатеральная миндалина проецируется на ядро прилегающего ложа конечной полоски (BNST), которое, в свою очередь, нацелено на многие из тех же областей, что и центральное ядро миндалины, для выработки сходных поведенческих и физиологических реакций/. Медиальная амигдала также способна регулировать эти реакции не только посредством своего влияния на ядра гипоталамуса и стволовые мишени мозга, но и модулируя активность в BNST и центральное ядро миндалины.

Функциональная связь между базолатеральная миндалина, медиальная миндалина и центральное ядро миндалины гарантирует, что сенсорная и контекстуальная информация, связанная с эмоциональными ситуациями, такими как страх или тревожные обстоятельства, направляется в эффекторные области для выработки соответствующих реакций, необходимых для выживания. базолатеральная миндалина и центральное ядро миндалины, в отличие от медиальная миндалина, не кажутся необходимыми для выражения безусловных реакций страха на обонятельные стимулы у грызунов, например, на новое представление запаха хищника, хотя базолатеральная миндалина, по-видимому, играет роль в реакциях на другие типы безусловных стимулов. Однако функциональное расположение базолатеральная миндалина и центральное ядро миндалины с другими регионами облегчает изучение ситуации, так что сохраняются соответствующие реакции, если сигналы, связанные с первоначальным воздействием, повторяются. В частности, базолатеральная миндалина, по-видимому, играет решающую роль в кодировании положительного или отрицательного восприятия соответствующих стимулов для дальнейшего использования, как указано в многочисленных исследованиях, показывающих, что базолатеральная миндалина необходим для обучения страху и приобретения условных реакций на страх. Как только приобретается обусловленность страхом, центральное ядро миндалины необходим для выражения условной реакции, на величину которого будет влиять снижение активности и выработки центрального ядра миндалины. Аналогичным образом, базолатеральная миндалина необходим для приобретения и выражения страха, что требует от субъекта усвоения того, что выражение ранее обусловленной реакции страха больше не является необходимым, когда условный стимул больше не предсказывает аверсивное событие. Для достижения этого базолатеральная миндалина должна интегрировать новую сенсорную информацию (отсутствие безусловного аверсивного стимула), что приведет к ослаблению возбуждения центральное ядро миндалины. Это может быть результатом повышенного возбуждения базолатеральная миндалина клеток ITC во время приобретения страха исчезновения, чтобы усилить прямое ингибирование центральное ядро миндалины, за которым следует структурное перестроение внутри базолатеральная миндалина во время консолидации памяти об исчезновении, чтобы подавить последующую выработку базолатеральная миндалина. Однако, хотя роли базолатеральная миндалина и центральное ядро миндалины в поведении, вызванном страхом, хорошо установлены, их вклад в тревожность менее ясен, особенно для центральное ядро миндалины. Исследования на животных показывают, что изменения активности базолатеральная миндалина и центральное ядро миндалины могут изменять состояние тревоги. Однако большинство исследований было сосредоточено на базолатеральная миндалина, при этом точная роль центральное ядро миндалины остается нечетко определенной [например, см. 84,85], хотя, по-видимому, схема базолатеральная миндалина-центральное ядро миндалины может напрямую регулировать поведение, подобное тревоге, как измерено на лабиринте "приподнятый плюс" [EPM, 86]. Считается, что этот прямой контроль является результатом возбуждения базолатеральная миндалина ГАМКергических нейронов в латеральной центральное ядро миндалины, вызывающего прямое ингибирование выхода из медиальной центральное ядро миндалины, аналогичное тому, что индуцируется возбуждением базолатеральная миндалина клеток ITC во время исчезновения страха. Таким образом, подавление выработки центральное ядро миндалины может быть одинаково важным для опосредования выражения как страха, так и тревоги. В качестве альтернативы, некоторые исследования предположили, что именно активация базолатеральная миндалина BNST, а не центральное ядро миндалины, ответственна за опосредование тревожноподобного поведения, измеряемого с помощью потенцированных светом реакций испуга у грызунов. Реакции на испуг также усиливаются кортикотропин-рилизинг-фактором (CRF), введенным в BNST. Предполагается, что этот эффект возникает в результате облегчения высвобождения глутамата из афферентов базолатеральная миндалина нейронами CRF, которые берут начало в латеральной центральное ядро миндалины, подразумевая, что даже если BNST является основным выходным центром для определенных типов тревожноподобного поведения, центральное ядро миндалины все еще может играть некоторую модулирующую роль. Кроме того, МэА был сильно задействован в моделях тревожности на животных [например, см. 90-93 и см. Раздел 3.2], но связаны ли его эффекты с модуляцией активности КэА, неизвестно. Для более эффективного направления трансляционных исследований в неврологическую основу тревожных расстройств необходимы исследования на животных, использующие как можно более широкий спектр парадигм тревожности состояний, наряду с моделями на животных, которые генерируют тревожность по признакам, для установления точной природы вовлечения КэА и взаимодействия субрегиона миндалины в опосредовании тревожноподобного поведения.

Важно помнить, что, хотя миндалина может опосредовать страх и поведение, подобное тревоге, другие области мозга играют важную роль в выражении этих состояний, предположительно, влияя на активность в определенных субрегионах миндалины, чтобы изменить баланс продукции центральное ядро миндалины. Например, вход от вентрального гиппокампа к ядрам B / AB в базолатеральная миндалина необходим для выражения условных реакций страха на контекстуальные сигналы у грызунов и людей, и поэтому получение этой информации, по-видимому, увеличивает активность базолатеральная миндалина, чтобы, в свою очередь, усилить выработку центральное ядро миндалины в контексте отвращения. У грызунов вентромедиальная префронтальная кора (вмПФК) также, по-видимому, играет решающую роль в регуляции активности миндалины, особенно во время переживаний страха. Прелимбический (PL) субрегион  вмПФК может усиливать условное выражение страха посредством возбуждающих проекций на базолатеральная миндалина и центральное ядро миндалины. Напротив, выражение обусловленного страха, по-видимому, уменьшается за счет активации инфралимбической (IL) части вмПФК. Кора головного мозга также необходима для эффективной консолидации и вспоминания воспоминаний об исчезновении страха. Как снижение реакции на условный страх, так и исчезновение страха требуют подавления выработки центральное ядро миндалины, что, как полагают, частично происходит в результате стимуляции IL cortex ряда ингибирующих ITC-клеток, которые проецируются на центральное ядро миндалины . Двунаправленные роли коры PL и IL в регуляции обусловленного страха посредством противоположных влияний на активность и выработку КэА подразумевают, что дисбаланс во влиянии любой из корковых структур может способствовать гиперактивности миндалины, наблюдаемой при тревожных расстройствах, характеризующихся чрезмерным и неуместным страхом (см. Таблицу 1). Это подтверждается исследованиями ФМРТ, исследующими нейронные корреляты нарушения исчезновения страха у пациентов с ПТСР, у которых по сравнению со здоровыми испытуемыми наблюдается гиперактивность миндалины во время обучения исчезновению. Эта усиленная функция миндалины у пациентов с ПТСР сопровождается большей активацией дорсальной передней поясной извилины коры головного мозга (дАКК, функционально эквивалентной PL-коре головного мозга грызунов) , которая также присутствует при воспроизведении памяти об исчезновении. Это согласуется с исследованиями на грызунах, демонстрирующими усиление обусловленности страхом при активации коры головного мозга . Однако у лиц с ПТСР наблюдается гипоактивация вентральной части вмПФК (эквивалент IL cortex у грызунов) во время обучения вымиранию и вспоминания. Исследования изображений на людях также показывают, что нарушение регуляции активности миндалины вентральным вмПФК  может способствовать тревожным расстройствам, характеризующимся повышенной бдительностью в отсутствие условных стимулов, таких как ГТР. В частности, сила связи между вмПФК и миндалиной, измеренная с помощью диффузионно-тензорной визуализации, предсказывает уровни самооценки тревожности по признакам, так что более слабые связи наблюдаются у более тревожных людей. Как упоминалось ранее, участники с ГТР продемонстрировали неспособность вмПФК осуществлять негативный нисходящий контроль активности миндалины во время выполнения задания, которое включало эмоциональный конфликт. Кроме того, ФМРТ в состоянии покоя показала, что у тревожных людей активность вмПФК отрицательно коррелировала с активностью миндалины, в то время как положительная взаимосвязь наблюдалась у испытуемых с низкой тревожностью. Сочетание исследований на животных и людях убедительно указывает на то, что неадекватное подавление вентральной частью вмПФК, скорее всего, центральное ядро миндалины, является ключевым фактором гиперактивности миндалины, лежащим в основе возникновения состояний чрезмерного страха и тревоги.

1.2. Моноаминергическая нейротрансмиссия в миндалине: связь со страхом и тревогой

Моноаминовые нейротрансмиттеры (серотонин, дофамин и норадреналин) долгое время ассоциировались со страхом и тревожностью, а препараты, изменяющие моноаминергическую функцию, часто эффективны при различных тревожных расстройствах. Исследования на животных показывают, что различные анксиогенные стрессоры или пугающие стимулы повышают уровень моноаминов в миндалине. Чтобы проиллюстрировать, повышенное высвобождение серотонина (5-НТ) или повышенная активность серотониновых нейронов в миндалине наблюдались в ответ на сдерживание или удар ногой, или в связи с выражением обусловленного страха поведения. Аналогичным образом, уровни дофамина (DA) и норадреналина (NE) в миндалине повышаются после сдержанности, преодоления стресса, удара ногой или во время выражения обусловленного поведения страха. Источником моноаминов для миндалины являются участки тела моноаминергических клеток в стволе головного мозга. В частности, дорсальное ядро шва (dRN) обеспечивает 5-НТ иннервацию миндалины, в то время как иннервация норадреналина и дофамина миндалины происходит из голубого пятна (LC) и вентральной области покрышки (VTA) соответственно. Таким образом, регуляция моноаминергической активности в миндалине может происходить на уровне этих областей тела клеток ствола мозга или в терминальных областях миндалины.

Одним из важных медиаторов моноаминергической активности миндалины в ответ на тревожные или пугающие стимулы является CRF. Имеется множество доказательств того, что центральный CRF участвует в опосредовании страха и тревожности, а недавние клинические исследования предполагают важную роль CRF при тревожных расстройствах. Подобно анксиогенным стимулам и внушению страха, центральное введение CRF или агонистов CRF-рецепторов повышает уровни серотонина, норадреналина и дофамина в миндалине, а вызванное стрессом повышение уровня моноаминов в миндалине предотвращается антагонистами CRF-рецепторов. Считается, что CRF-регуляция моноаминергической активности в миндалине происходит на уровне тел моноаминергических клеток. Области тела моноаминергических клеток получают иннервацию CRF от центральное ядро миндалины и BNST, а рецепторы CRF типа 1 и 2 (CRF1 и CRF2) локализованы в dRN, LC и VTA. Прямое введение CRF или агонистов CRF-рецепторов в dRN стимулирует высвобождение 5-НТ в центральное ядро миндалины или базолатеральная миндалина. Интересно, что CRF-индуцированное высвобождение 5-НТ в миндалине, по-видимому, зависит от активации рецептора CRF2 в dRN  и CRF2 известно, что рецепторы повышают частоту возбуждения 5-НТ нейронов в dRN. Важно отметить, что повышенная экспрессия рецепторов CRF 2 на поверхности нейронов возникает в dRN в результате стресса, а повышенная экспрессия рецепторов CRF2 в dRN наблюдалась на моделях повышенной тревожности у крыс. Кроме того, антагонисты рецептора CRF2, вводимые непосредственно в dRN, снижают повышенное тревожноподобное поведение у крыс, моделирующих амфетаминовую абстиненцию или стресс в раннем возрасте. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что модуляция активности 5-НТ рецептора CRF2 в миндалине может играть важную роль в повышенной тревожности. Хотя аналогичные исследования не проводились для выяснения роли рецепторов CRF в LC и VTA в опосредовании активности NE и DA в миндалине и состояниях тревоги, некоторые косвенные данные свидетельствуют о важной роли рецепторов CRF в реакциях LC и VTA на стресс. В целом, очевидно, что необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить роль рецепторов CRF в опосредовании активности норадреналина и дофамина в миндалине и то, как модуляция CRF этой активности может быть связана со страхом или тревогой.

Исследования, демонстрирующие повышенную активность моноаминов в миндалине в ответ на анксиогенные или вызывающие страх стимулы, и CRF-модуляцию этих реакций (как описано выше), не позволяют делать выводы о специфической роли каждого моноамина в опосредовании тревоги или страха. Прямое манипулирование моноаминергической активностью в миндалине или определенных ее подобластях и измерение результирующего поведения, подобного тревоге или связанного со страхом, позволили в некоторой степени получить представление о том, как функция моноаминов в миндалине может приводить к тревоге или страху. В таблице 2 обобщены такие исследования, непосредственно воздействующие на уровни серотонина или активность серотониновых рецепторов в миндалине. Когда активность серотонина снижается во всей миндалине, наблюдается последовательное усиление тревожноподобного поведения (таблица 2). Это позволяет предположить, что повышенная активность серотонина в миндалине, таким образом, будет связана со снижением тревожности, подразумевая анксиолитическую роль серотонина. Однако, это, по-видимому, не подтверждается экспериментами, которые непосредственно манипулируют активностью серотониновых рецепторов в миндалине с помощью лигандов 5-НТ рецепторов (Таблица 2). Например, активация постсинаптического возбуждающего 5-НТ2 или 5-НТ3 рецепторы в миндалине уменьшают социальное взаимодействие и усиливают тревожноподобное поведение, тогда как антагонизм 5-НТ3 рецепторов, в частности, усиливает социальное взаимодействие и уменьшает тревожноподобное поведение, предполагая, что действие серотонина на постсинаптические рецепторы является анксиогенным (таблица 2). Аналогичным образом, активация возбуждающих 5HT2 рецепторов в базолатеральная миндалина обычно усиливает тревожноподобное поведение (таблица 2), что указывает на анксиогенную роль постсинаптических 5-HT рецепторов в базолатеральная миндалина (хотя наблюдается исключение из этого правила). Напротив, ингибиторы 5-НТ2 рецепторов в медиальной менда усиливают тревожноподобное поведение, в то время как активация этих рецепторов усиливает социальное взаимодействие и снижает тревожное поведение (таблица 2). Таким образом, как и некоторые результаты исследования миндалины в целом (таблица 2), активность 5-НТ в МэА, по-видимому, играет анксиолитическую роль. Роль 5-НТ или 5-НТ-рецепторов недостаточно изучена в центральное ядро миндалины. Однако у крыс, перенесших амфетаминовую абстиненцию, которые демонстрируют более тревожное поведение, в центральное ядро миндалины выделяется больше серотонина, предполагая аналогичную анксиогенную связь между серотонином и тревогой, что и для базолатеральная миндалина. Будущая работа должна определить, уменьшает ли серотонин в центральном ядре миндалины тревожноподобное поведение, что наводит на мысль о медиальная миндалина, или, напротив, усиливает тревожноподобное поведение, как, по-видимому, имеет место в базолатеральная миндалина. В целом, результаты, обобщенные в таблице 2, предполагают дихотомию в потенциальной роли серотониновой системы в миндалине в опосредовании тревоги в зависимости от того, нацелена ли вся миндалина или конкретный субрегион. Потенциальными препятствиями при сравнении исследований, перечисленных в таблице 2, могут быть различные парадигмы, используемые для измерения тревожноподобного поведения, и относительная селективность лигандов серотониновых рецепторов в разных экспериментах. Будущие исследования, непосредственно сравнивающие эффекты манипуляций с 5-НТ в различных субрегионах миндалины в рамках нескольких хорошо проверенных тестов тревожноподобного поведения, позволят лучше выяснить роль 5-НТ миндалины в опосредовании тревоги.

Таблица 2.

Роль серотонина в поведении, подобном тревоге и связанном со страхом

Для определения роли серотонина и миндалины в поведении, связанном со страхом, в основном использовались исследования реакций замораживания или неподвижности у грызунов и манипуляций с серотонином в базолатеральной миндалине (Таблица 2). Из этих исследований кажется очевидным, что серотонин в базолатеральной миндалине снижает экспрессию безусловных и обусловленных реакций страха, вероятно, посредством активации тормозящего постсинаптического 5-НТ1A рецептора (таблица 2). Таким образом, было высказано предположение, что серотонин в базолатеральной миндалине / миндалине уменьшает страх. Этот вывод противоречит очевидной роли базолатеральной миндалины и серотонина в усилении тревоги (таблица 2), что наводит на мысль о диссоциации страха и тревоги в отношении роли серотонина в базолатеральной миндалине. Эта диссоциация, если она будет подтверждена более углубленной будущей работой, может оказаться важной информацией для разработки стратегий лечения различных тревожных расстройств, которые различаются по степени симптоматики, подобной тревоге и страху.

Роль миндалины и дофамина в возникновении тревоги изучена не так хорошо, как для серотонина. Однако краткое изложение исследований, в которых манипулировали функцией дофамина в миндалине, дает последовательную картину роли дофаминовой системы миндалины в опосредовании тревоги на животных моделях (Таблица 3). Косвенные данные свидетельствуют о том, что снижение дофамина в миндалине приводит к усилению тревоги, и это подтверждается прямыми манипуляциями с центральное ядро миндалины (таблица 3). Например, снижение антагонизма дофамина или дофаминовых-рецепторов в центральное ядро миндалины усиливает тревожноподобное поведение (таблица 3), предполагая, что активность дофамина в центральном ядре миндалины является анксиолитической. Эта роль дофамина в центральном ядре миндалины прямо противоположна базолатеральная миндалина, где сходящиеся данные свидетельствуют о том, что снижение функции дофамина в базолатеральная миндалина снижает тревожноподобное поведение, в то время как повышенная активность дофаминовых-рецепторов в базолатеральная миндалина увеличивает тревожность (Таблица 3). Таким образом, активность дофамина в базолатеральная миндалине является анксиогенной, что свидетельствует о противоположной роли активности дофамина в центральном ядре миндалины и базолатеральная миндалина в опосредовании тревожноподобного поведения на животных моделях.

Таблица 3.

Роль дофамина в поведении, подобном тревоге и связанном со страхом

Напротив, роль DA в опосредовании поведения, связанного со страхом, по-видимому, не отличается в зависимости от субрегиона миндалины (таблица 3). Снижение функции DA в миндалине уменьшает или ингибирует процессы, связанные с обусловливанием страха, в то время как повышение активности рецептора DA увеличивает обусловленный страх (Таблица 3). Таким образом, DA в миндалине необходим для формирования страха, и повышенные уровни DA в миндалине, вызванные страшными стимулами и условными сигналами, таким образом, способствовали бы формированию страха. Следует отметить, что исследования, обобщенные в таблице 3, указывают на роль как возбуждающих D1 рецепторов, так и тормозящих D2 рецепторов. Рецепторы дофамина D2 локализованы как пре-, так и постсинаптические, при этом пресинаптические ауторецепторы D2 ограничивают активность нейронов DA и высвобождение дофамина. Таким образом, антагонизм пресинаптических D2 рецепторов фактически увеличил бы дофамин в миндалине. Поскольку влияние антагонизма D2 рецепторов на поведение, связанное со страхом, характерно для снижения, а не усиления функции дофамина в миндалине, можно сделать вывод, что результаты антагонизма D2 рецепторов, обобщенные в таблице 3, обусловлены постсинаптическим D2 воздействия на рецепторы. Однако этот вывод требует прямого тестирования.

В очень немногих исследованиях изучалась роль норадреналиновой системы и миндалины в опосредовании тревожноподобного поведения на животных моделях, что удивительно, учитывая, что анксиогенные стимулы повышают норадренлин в этой области, а для лечения тревожных расстройств используются препараты, изменяющие нейротрансмиссию норадреналина. По-видимому, рецепторы норадренлина в центральное ядро миндалины играют незначительную роль в опосредовании тревожноподобного поведения, хотя введение антагониста α1 может усилить социальное взаимодействие после анксиогенного стимула. Очевидно, что требуются дополнительные эксперименты, чтобы определить роль миндалины и норадреналина в опосредовании тревоги.

Исследования, определяющие роль норадреналина в поведении, связанном со страхом, были сосредоточены на базолатеральная миндалина, из-за важности этого субрегиона миндалины в обусловленных реакциях на страх. Основное внимание в исследованиях, обобщенных в таблице 4, уделялось роли норадреналина в обусловливании страха и консолидации воспоминаний о страхе в парадигмах обусловленного страха. В целом, полученные данные свидетельствуют о том, что норадреналин в базолатеральная миндалина способствует формированию страха и запоминанию страха посредством активации адренергических β-рецепторов (таблица 4). Недавние данные свидетельствуют о роли α1 рецепторов в базолатеральная миндалина в опосредовании памяти о страхе, в этом случае активация α1 рецепторов норадреналина, по-видимому, снижает память о страхе (таблица 4). Таким образом, возможно, что норадреналин в базолатеральная миндалина может оказывать противоположное влияние на восстановление памяти о страхе на основе баланса активности α1 и β–рецепторов - гипотеза, которая требует прямого тестирования. Роль норадреналина в базолатеральная миндалина (и, в частности, β-рецепторов) в запоминании страха вызвала интерес к использованию этой системы норадреналиновой передачи для лечения тревожных расстройств, при которых очевидно усиление памяти о страхе, таких как ПТСР. Вопрос о том, играет ли норадреналин в базолатеральная миндалина роль в других аспектах обработки страха (например, безусловные реакции страха на стимулы, не связанные с обонянием), или норадреналин в других субрегионах миндалины опосредует страх, должен стать предметом будущих исследований, чтобы полностью прояснить роль адренергической системы и миндалины в страхе.

Таблица 4.

Роль норэпинефрина в поведении, подобном тревоге и связанном со страхом

Подводя итог, ясно, что требуется дополнительная работа, чтобы полностью понять роль моноаминов миндалины в опосредовании страха и тревожности. Тем не менее, в современной литературе появляется несколько интересных моделей, а именно, что существуют отчетливые различия в субрегионах в роли, которую каждый моноамин играет в опосредовании тревоги и страха, причем один моноамин, возможно, играет противоположные роли в зависимости от субрегиона или в зависимости от того, используются ли меры тревоги или страха. Таким образом, эти данные свидетельствуют о нейрохимической диссоциации между субрегионами миндалины и моноаминами в опосредовании страха или тревоги.

2. Миндалина как потенциальное место действия анксиолитического препарата

Психофармакологическое лечение тревожных расстройств включает бензодиазепины, антидепрессанты, агонисты 5-НТ1А и различные препараты “без маркировки”, такие как β-блокаторы, стабилизаторы настроения и нейролептики. Механизм, с помощью которого эти препараты оказывают успокаивающее действие, еще предстоит окончательно установить, и он представляет собой часто обновляемую область исследований. Поскольку эти препараты связываются с рецепторами-мишенями по всему мозгу, маловероятно, что их эффективность может быть обусловлена действием в одном конкретном регионе. Однако, учитывая роль, которую миндалина играет в страхе и тревожности, модификация функции миндалины фармакологическими агентами представляет собой вероятный механизм действия, а также цель для руководства будущей разработкой лекарств. Доказательства участия миндалины в анксиолитическом действии получены как в исследованиях визуализации на людях, так и в работе на животных моделях.

2.1. Исследования изображений на людях: влияние анксиолитиков на активность миндалины и эмоции

Учитывая чрезвычайно сложный и субъективный характер реакции на анксиолитические препараты у людей, нейровизуализация представляет собой бесценный инструмент для оценки и открытия лекарств.

Бензодиазепины: Бензодиазепины оказывают свое анксиолитическое действие посредством связывания с ГАМК-A рецепторами, что приводит к усилению активности ГАМК и последующему повышению тормозного тонуса. Несмотря на долгую историю и текущую распространенность применения бензодиазепинов при тревожных расстройствах , исследований нейровизуализации на людях с использованием этого класса препаратов недостаточно, особенно по сравнению с исследованиями, использующими антидепрессанты. Возможно, это связано с заменой бензодиазепинов антидепрессантами в качестве средств первой линии при многих тревожных расстройствах.

В различных исследованиях использовались здоровые добровольцы, проходящие экспериментальные испытания в попытке прояснить нейробиологию, лежащую в основе анксиолитического эффекта бензодиазепинов. Эти исследования показали, что бензодиазепины обладают способностью нарушать функции, связанные с активностью миндалины, включая обусловливание страха, распознавание испуганных эмоциональных лиц  и память на эмоциональные стимулы относительно нейтральных стимулов.

Работа по нейровизуализации, по-видимому, подтверждает роль миндалины в действии бензодиазепинов, хотя это может зависеть от характера сопутствующей нейропсихологической проблемы. В частности, было обнаружено, что лоразепам снижает активацию миндалины во время задания по оценке эмоций на лице без изменения базовых уровней тревоги или распознавания задачи. Аналогичное открытие было обнаружено при применении диазепама, который снижал реакцию миндалины на испуганные лица, а также нарушал распознавание испуганных лиц. Однако во время ожидания вызывающей отвращение электрической стимуляции лоразепам не вызывал изменений в активности миндалины. Таким образом, хотя существует поддержка бензодиазепиновой модуляции миндалины во время обработки угрожающих / эмоциональных стимулов, необходимы дальнейшие исследования для уточнения нейронных коррелятов бензодиазепинового противотревожного эффекта..

β-адреноблокаторы: Β-блокатор пропранолол в значительной степени использовался для уменьшения соматических симптомов страха и тревожности в таких ситуациях, как боязнь сцены  и острая паника. Совсем недавно исследование роли ноарденалиновой системы и миндалины и β-рецепторов в содействии формированию эмоциональной памяти вызвало большое волнение и споры по поводу использования пропранолола для профилактики ПТСР. До сих пор первоначальные испытания продемонстрировали ограниченную эффективность. Несмотря на отсутствие успеха в применении пропранолола при ПТСР, исследования нейровизуализации у здоровых людей подтвердили способность пропранолола модулировать активацию миндалины в ответ на эмоциональные стимулы. Было обнаружено, что пропранолол снижает активацию миндалины при эмоциональном воздействии независимо от эмоциональной валентности. Кроме того, подтверждая роль миндалины и норадреналиновой системы в кодировании и консолидации эмоциональных стимулов, отдельное исследование показало, что пропранолол способен снижать реактивность миндалины на эмоциональные картины высокой валентности, а также ухудшать память субъекта на них.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: Антидепрессанты и, в частности, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) стали препаратами первой линии для лечения многих тревожных расстройств. Таким образом, было проведено сравнительно больше работ по исследованию этих препаратов у людей с использованием передовых методов визуализации.

Большинство антидепрессантов отличаются от бензодиазепинов и β-блокаторов тем, что между начальным лечением и проявлением анксиолитического эффекта существует временной лаг. В соответствии с потенциальной анксиогенной ролью серотонина в миндалине, некоторые пациенты сообщали о начальном обострении тревоги после острого приема СИОЗС. В исследованиях на здоровых испытуемых острое введение циталопрама СИОЗС может улучшить распознавание испуганных лиц, а также усилить реакцию испуга, вызванную эмоциями. Эти эффекты полностью исчезают, когда лечение циталопрамом продолжается в течение 7 дней.

Попытки соотнести острые и субхронические эффекты СИОЗС с активацией нервной системы привели к неожиданным результатам. С одной стороны, было обнаружено, что субхроническое лечение циталопрамом снижает активацию миндалины в ответ на бессознательные стимулы страха, что предполагает связь между повторным лечением СИОЗС, изменениями в обработке эмоций и снижением активности миндалины. Однако также было обнаружено, что острые дозы циталопрама снижают активацию миндалины при появлении испуганных лиц. Различные эффекты острого и субхронического циталопрама на распознавание эмоций, но сходные эффекты на реакцию миндалины могут свидетельствовать о том, что миндалина не играет основной роли при острой тревоге, вызванной СИОЗС, или хроническом анксиолизе, вызванном СИОЗС. Однако было подчеркнуто, что влияние серотонинергического вызова на распознавание страха и активацию миндалины, по-видимому, зависит от базовой чувствительности индивида к угрозе, пола  и генотипа. Таким образом, различия в профилях испытуемых как между исследованиями, так и внутри них могли привести к искажению результатов.

В целом, похоже, что фармакотерапевтические средства, обычно используемые для лечения тревожных расстройств, могут модулировать функцию миндалины. В частности, оказывается, что анксиолитики могут снижать реактивность миндалины на высокоэмоциональные или вызывающие страх стимулы. Учитывая, что гиперреактивность миндалины к подобным стимулам является наиболее распространенной находкой при всех тревожных расстройствах (за исключением ГТР у взрослых), возможно, что анксиолитические эффекты этих препаратов могут быть частично опосредованы ослаблением функции миндалины.

2.2. Доказательства, определяющие влияние анксиолитических препаратов на функцию миндалины на животных моделях тревожных состояний

Бензодиазепины: Хотя бензодиазепиновые рецепторы существуют по всему мозгу, особенно высокая плотность наблюдается в областях миндалины. На животных моделях имеется много доказательств того, что именно действие бензодиазепинов на миндалину опосредует их анксиолитический эффект. Например, ранние данные продемонстрировали, что локальное введение бензодиазепинов в миндалину вызывает анксиолитические эффекты в конфликтных моделях тревоги. Эти эффекты могут быть устранены системным или прямым введением антагонистов бензодиазепинов в миндалину. Антиконфликтные эффекты наиболее очевидны, когда бензодиазепины вводятся в базолатеральная миндалина, и отсутствуют при введении в центральное ядро миндалины. Хотя в центральной миндалине наблюдались антиконфликтные эффекты бензодиазепинов, они наблюдались при существенно более высоких дозах. Дальнейшие исследования показывают, что базолатеральная миндалина, а не центральное ядро миндалины, имеет важное значение для анксиолитических эффектов бензодиазепинов при EPM. Однако, что касается теста на закапывание шокового зонда, похоже, что центральное ядро миндалины ответственен за вызванное бензодиазепинами нарушение пассивного избегания. Хотя существуют противоречивые результаты о роли бензодиазепинов в базолатеральная миндалина по сравнению с центральное ядро миндалины, особенно когда животных тестируют на EPM, предполагается, что различные подтипы бензодиазепиновых рецепторов, расположенные в субрегионах миндалины, могут дифференцированно изменять реакции избегания на “потенциальную угрозу” (EPM и базолатеральная миндалина) по сравнению с “дискретной, недвусмысленной угрозой” (закапывание электрошокового зонда и центральное ядро миндалины).

Как обсуждалось в исследованиях на людях в разделе 4.1 выше, ключевым аспектом действия бензодиазепинов может быть способность модулировать эмоциональную память. Здесь базолатеральная миндалина снова оказывается основным местом действия бензодиазепинов. Поражения базолатеральная миндалина, но не центральное ядро миндалины, блокируют вызванный бензодиазепинами дефицит памяти, препятствующей избеганию. Аналогичные нарушения наблюдались при прямом введении бензодиазепина в базолатеральная миндалина, а не в центральное ядро миндалины. Усиление консолидации памяти может быть вызвано инфузией базолатеральная миндалина антагониста бензодиазепинов Учитывая, что люди с тревожными расстройствами могут быть сверхчувствительны к сигналам, связанным с угрожающими стимулами, и склонны формировать воспоминания о таких стимулах, проамнестические эффекты бензодиазепинов в базолатеральная миндалина могут представлять собой предполагаемый механизм действия.

β-адреноблокаторы: Оценка β-адреноблокаторов (прототипом которых является пропранолол) на животных моделях вращалась главным образом вокруг их полезности в моделях формирования памяти и страха. Было обнаружено, что в рамках базолатеральная миндалина гормон стресса, вызывающий повышение уровня норадреналина, усиливает консолидацию эмоционально значимых воспоминаний. Это, по-видимому, особенно верно в отношении контекстуального обусловливания страха  и восстановления памяти о страхе после исчезновения [ Таблица 4]. В частности, местные вливания пропранолола способны блокировать повторную консолидацию страха. Недавно было продемонстрировано, что активация β-адренорецепторов в базолатеральная миндалина снижает поверхностную экспрессию ГАМК-A рецепторов, и это явление необходимо для восстановления страха после исчезновения. Предполагается, что пропранолол, блокируя снижение поверхностной экспрессии рецептора GABAA, предотвращает восстановление страха, поддерживая прямое ингибирование интернейронов базолатеральная миндалина и, таким образом, подавляя активность проекций базолатеральная миндалина. Это открытие заслуживает внимания, поскольку оно предполагает, что гиперактивная норадренергическая активность при ПТСР  может приводить к снижению ГАМК Доступность, объясняющая потенциальный механизм относительной неэффективности бензодиазепинов в популяциях с ПТСР.

Несмотря на действие β-адреноблокаторов в миндалине на модуляцию обусловленности страхом (см. Таблицу 4), попытки тестирования пропранолола на других животных моделях ПТСР дали неоднозначные результаты, отражающие неоднозначную эффективность, наблюдаемую до сих пор у людей. Одной из таких моделей является воздействие запаха хищника на грызунов, которое вызывает длительное усиление тревожноподобного поведения. На усиление тревожного поведения после воздействия запаха хищника влияет длительное усиление активности базолатеральная миндалина, что подтверждает роль миндалины в смягчении последствий страха и травмы. Пропранолол, вводимый крысам через 1 минуту после воздействия запаха хищника, блокирует развитие анксиогенеза в различных тестах, включая EPM, через неделю. Однако, когда введение пропранолола откладывается до 1 часа после воздействия запаха хищника, никаких эффектов не наблюдается, когда крыс впоследствии тестируют на EPM через 30 дней. Эти результаты еще раз подчеркивают потенциальную ключевую роль выбора времени для эффективного применения пропранолола клиническими пациентами. Аналогичным образом, данные о том, что пропранолол, по-видимому, наиболее эффективен в блокировании reконсолидация воспоминаний о страхе (также см. Таблицу 4) предполагает, что будущая работа должна быть направлена на создание протоколов для интеграции пропранолола во время экспозиционной терапии, при которой процессы исчезновения и реконсолидации наиболее активны. В частности, представляется важным, чтобы пропранолол не назначался вскоре после экспозиционной терапии, поскольку это может нарушить процессы реконсолидации внутри миндалины. С другой стороны, пропранолол, вероятно, был бы полезен, когда пациенты с ПТСР сталкиваются с вызывающими отвращение стимулами вне контекста терапии, которые потенциально могут подорвать терапевтический процесс и привести к восстановлению.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: Подобно исследованиям на людях, модели тревожноподобного поведения на животных демонстрируют различные поведенческие эффекты острого и хронического введения СИОЗС. Усиление тревожноподобного поведения при остром лечении СИОЗС и его изменение при хроническом лечении было обнаружено при подавлении аппетита, тестировании EPM  и тесте социального взаимодействия. Хотя большой процент исследований выявляет острые анксиогенные эффекты и хронический анксиолитический эффект, существуют исключения.

Многочисленные данные свидетельствуют о том, что повышенная активность 5-НТ 2С в составе базолатеральная миндалина с помощью СИОЗС вызывает острые анксиогенные эффекты, в то время как возможное подавление этих рецепторов при длительном лечении приводит к возможному анксиолизу. Например, было обнаружено, что рецепторы миндалины или базолатеральная миндалина 5-HT2C вызывают тревожные реакции в различных тестах  (см. таблицу 2). Блокада 5-НТ2С рецепторов в базолатеральная миндалина предотвращает острое усиливающее тревогу действие СИОЗС-флуоксетина в тесте Фогеля на конфликт. Системный антагонизм 5-НТ2С также предотвращает усиление обусловленности страхом, снижение социального взаимодействия  и реакцию бегства на воздушную струю  после острого лечения СИОЗС. После хронического лечения СИОЗС агонисты 5-НТ2С оказывают ослабленное анксиогенное воздействие на обострение симптомов ОКР у людей, на социальное взаимодействие и гиперкомоцию , что свидетельствует о понижающей регуляции способности рецепторов 5-НТ2С в миндалине вызывать тревожные реакции после хронического лечения СИОЗС. Таким образом, миндалина (в частности, БЛА) может быть важным местом действия для долгосрочного воздействия СИОЗС на тревожность.

2.3. Будущие потенциальные мишени для противотревожных препаратов

Рассмотренная выше литература предполагает, что частично эффекты анксиолитических препаратов могут быть опосредованы изменением функции миндалины – либо глобальным ослаблением миндалины бензодиазепинами, либо специфическим воздействием на рецепторы серотонина и норадреналина в определенных субрегионах миндалины. Однако для повышения терапевтической эффективности и уменьшения рецидивов несколько аспектов фармакологии миндалины, рассмотренных выше, могут стать полезными потенциальными мишенями для анксиолитиков в будущем.

Результаты, свидетельствующие о понижающей регуляции тревожных-5-НТ2С рецепторов в миндалине после хронического лечения СИОЗС, представляют потенциальную стратегию уменьшения латентности начала СИОЗС, а также усиления их эффектов. В частности, можно ожидать, что блокирование 5-НТ2С рецепторов в начале лечения СИОЗС приведет к более быстрому началу анксиолитического действия. В настоящее время не существует селективных антагонистов 5-НТ 2С, доступных для применения человеком. Однако атипичные нейролептики, а также атипичные антидепрессанты, такие как миртазапин, обладают антагонистической активностью 5-НТ2С. Хотя есть доказательства того, что антипсихотическое усиление СИОЗС может улучшить анксиолитическую эффективность, их применение ограничено плохой переносимостью. Хотя исследования отсутствуют, миртазапин и агонист рецептора мелатонина / антагонист рецептора 5-НТ2С агомелатин  могут обеспечить преимущество воздействия на анксиогенный 5-НТ2С в миндалине с меньшими побочными эффектами.

Кроме того, недавнее наблюдение о том, что активация β-адренорецепторов в базолатеральная миндалина приводит к снижению поверхностной экспрессии ГАМК-A рецептора, необходимой для восстановления страха, предполагает, что комбинация пропранолола и бензодиазепина может иметь уникальную пользу при ПТСР. Блокируя β-адренорецепторы пропранололом, можно было бы повысить доступность бензодиазепиновых рецепторов и усилить вызванное бензодиазепинами торможение цепей страха в миндалине. Хотя в настоящее время это только предположение, использование пропранолола для усиления действия бензодиазепинов в миндалине может представлять собой потенциальную творческую стратегию лечения в популяции, которая традиционно невосприимчива к лечению бензодиазепинами.

Хотя современные фармакотерапевтические стратегии лечения тревожных расстройств нацелены на функцию моноаминов, это преимущественно связано с изменением уровней серотонина или норадреналина или активности рецепторов. Однако таблица 3 ясно показывает роль DA в миндалине в опосредовании как страха, так и тревоги, и роль дофамина и обоих рецепторов D1 и D2 в приобретении и удержании обусловленного страха, в частности, представляется довольно надежной. Таким образом, снижение функции дофамина может служить средством лечения тревожных расстройств, в которых страх играет главную роль. Очевидным недостатком фармакотерапии на основе дофаминергических препаратов является потенциальная возможность серьезных когнитивных и моторных побочных эффектов, ограничивающих возможности лечения доступными в настоящее время дофаминергическими средствами. Атипичные антипсихотические препараты обладают активностью, блокирующей дофаминовые-рецепторы, при этом избегая многих моторных и когнитивных проблем, характерных для традиционных средств. Имеются доказательства того, что атипичные агенты обладают анксиолитической активностью, но метаболические побочные эффекты делают их плохо переносимыми. Кроме того, поскольку атипичные нейролептики также обладают высоким сродством к серотониновым рецепторам, вклад дофаминовой-модуляции в их анксиолитические эффекты у людей в настоящее время неизвестен. Одной из потенциальных стратегий может быть использование частичных агонистов для снижения активности дофамина в миндалине посредством активации тормозящих пресинаптических D2 ауторецепторов. Будучи неселективным в отношении DA, частичный агонист D2 арипипразол продемонстрировал противотревожную эффективность, аналогичную другим атипичным нейролептическим препаратам. В будущем более селективные частичные агонисты дофамина могут принести дополнительную пользу без нежелательных побочных эффектов.

Наконец, CRF был идентифицирован как важный нейропептид в регуляции моноаминергической активности в миндалине в ответ на тревожные или пугающие стимулы. Кроме того, CRF и его рецепторы (CRF1 и CRF2) вовлечены в возникновение страха и тревожности на животных моделях и в развитие тревожных расстройств. После разработки непептидных антагонистов рецептора CRF1, которые проникают через гематоэнцефалический барьер, возник большой интерес к использованию антагониста рецептора CRF1 для лечения тревожных расстройств. На сегодняшний день опубликовано ограниченное количество клинических испытаний II фазы, касающихся использования антагонистов рецептора CRF1 при тревожных расстройствах. Предварительные результаты показывают, что группы, получавшие антагонисты рецептора CRF1, не отличались от групп, получавших плацебо, по симптоматике тревоги как при социальном тревожном расстройстве, так и при ГТР. Однако было высказано предположение, что эффективные концентрации не были установлены для различных антагонистов рецептора CRF1, и ясно, что необходимы дальнейшие клинические испытания. Одна из потенциально перспективных областей в лечении тревожных расстройств на самом деле может заключаться в CRF2 антагонисты рецепторов. Как описано в разделе 3.2, рецепторы CRF 2 опосредуют активность серотонина в миндалине, повышаются в моделях тревоги на животных, а антагонист этого рецептора снижает повышенную тревожность у крыс. Задача заключается в разработке непептидных антагонистов рецептора CRF2, которые проникают через гематоэнцефалический барьер, чтобы можно было определить эффективность таких лигандов при тревожных расстройствах.

5. Заключение

Исследования изображений человека в группах населения, не являющихся пациентами, предполагают активацию миндалины в ответ на пугающие стимулы, и что величина этой реакции положительно коррелирует с тревожностью по признакам. Кроме того, лица, страдающие тревожным расстройством (за возможным исключением GAD у взрослых), демонстрируют преувеличенные реакции миндалины на страх или эмоциональные стимулы, что опять же положительно коррелирует с тяжестью симптомов. Более того, реактивность миндалины на пугающие стимулы снижается при приеме анксиолитических препаратов у здоровых субъектов, а длительная фармакотерапия или КПТ снижает гиперреактивность миндалины при тревожных расстройствах. Исследования на животных подтверждают важную роль миндалины в страхе и тревожности, причем конкретные субрегионы опосредуют приобретение и выражение страха, воспоминания о страхе и тревогу, а моноамины в каждом из этих регионов часто играют очень специфическую роль в облегчении или ослаблении страха или тревожности. Исследования как на людях, так и на животных предполагают, что дисфункция миндалины может частично возникать из-за неадекватного контроля сверху вниз со стороны таких областей, как медиальная префронтальная кора, и частично из-за измененной нейропептидной регуляции моноаминергических систем миндалины. В целом, миндалина играет решающую роль при тревожных расстройствах, и понимание функции этой области при состояниях страха и тревожности и того, как дисфункция миндалины приводит к тревожным расстройствам, имеет решающее значение для улучшения долгосрочных результатов лечения.

Чем мы можем помочь?

В нашем центре психического здоровья и психологической помощи, в шаговой доступности от метро Электрозаводская (г. Москва) и метро Новокосино (г. Реутов), работают специалисты, которые имеют большой опыт лечения психических расстройств. Мы используем самые современные и передовые методики, руководствуемся принципами доказательной медицины. Эффективная помощь и конфиденциальность сведений, составляющих врачебную тайну, гарантированы.