Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН)

Венлафаксин

Венлафаксин немедленного высвобождения (Effexor™) был первым СИОЗСН, который был выпущен на рынок в Соединенных Штатах и был первоначально одобрен Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами США (FDA) в 1993 году. За дебютом венлафаксина быстрого возбуждения, который вводится дважды в день, последовал выпуск в 1997 году микрокапсулированного препарата XR (Effexor XR™), который вводится один раз в день. Клиническим преимуществом препарата длительного высвобождения  является меньшая тошнота и головокружение в начале терапии, но капсулу нельзя вскрывать до или во время приема внутрь. Венлафаксин является бициклическим препаратом (2 химических кольца) и структурно отличается от других СИОЗСН. Венлафаксин имеет четыре одобренных FDA клинических показания: тяжелая депрессия, генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и социальная фобия. Венлафаксин быстрого высвобождения и венлафаксин длительного высвобождения выпускаются как в виде фирменных, так и в виде генерических препаратов.

ТАБЛИЦА 1

Сравнение ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина

DA: дофамин; 5HT: серотонин; FDA: Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами США; IR: немедленное высвобождение; NE: норадреналин; XR: пролонгированное высвобождение

Фармакокинетика. Период полувыведения препарата венлафаксина с немедленным высвобождением составляет пять часов. Активный метаболит венлафаксина, о-десметилвенлафаксин или десвенлафаксин, имеет период полураспада 11 часов. Препарат венлафаксина длительного высвобождения демонстрирует несколько более длительный период полувыведения как для венлафаксина, так и для десвенлафаксина - 11 часов и 13-14 часов соответственно. Венлафаксин метаболизируется главным образом в печени (изоферменты 2D6, 3A3 /4), и, следовательно, может вызывать лекарственные взаимодействия, а также быть метаболически чувствительным к генетическому полиморфизму (2D6).

Эффекты обратного захвата. Венлафаксин непропорционально ингибирует обратный захват как серотонина, так и норадреналина. Очевидно, что венлафаксин обладает в 30 раз более высоким сродством к ингибированию обратного захвата серотонина по сравнению с норадреналином. Кроме того, венлафаксин последовательно ингибирует обратный захват серотонина и норэпинефрина, так что первоначально ингибируется обратный захват серотонина, за которым следует ингибирование обратного захвата норэпинефрина. Это открытие подтверждает общий клинический опыт применения венлафаксина — начальные побочные эффекты преимущественно связаны с серотонином (например, головные боли, тошнота, усталость, сексуальная дисфункция), тогда как последующие побочные эффекты при более высоких дозировках связаны как с серотонином, так и с норадреналином (например, эффекты активации, сухость во рту, ночная потливость). В высоких дозах венлафаксин может проявлять некоторое ингибирование обратного захвата дофамина.

Дулоксетин 

Дулоксетин (Симбалта™) был вторым СИОЗСН, одобренным FDA для применения в Соединенных Штатах (2004). Одним из ранних клинических показаний к применению дулоксетина была диабетическая периферическая невропатия — первый препарат в Соединенных Штатах, одобренный для лечения этого состояния. С момента своего появления дулоксетин также получил одобрение FDA для лечения глубокой депрессии, генерализованного тревожного расстройства, фибромиалгии, скелетно-мышечных болей и остеоартрита. В результате дулоксетин имеет наиболее одобренные FDA показания из всех СИОЗСН. В отличие от венлафаксина, дулоксетин имеет ряд клинических показаний для непсихиатрических состояний, каждое из которых представляет собой отдельный тип болевого синдрома. Дулоксетин, который структурно отличается от венлафаксина, имеет три кольца в своей химической структуре, два из которых прилегают друг к другу. Дулоксетин стал кандидатом на получение дженериков в конце 2013 года.

Фармакокинетика. Период полувыведения дулоксетина составляет около 12 часов. Хотя метаболизм дулоксетина приводит к образованию ряда метаболитов, они либо эфемерны, либо не обладают значимой биологической активностью — т.е. метаболиты дулоксетина практически не проявляют реальной клинической активности. Дулоксетин метаболизируется главным образом через печеночную изоферментную систему P-450 (изоферменты 2D6, 1A2), что указывает на потенциальный риск лекарственного взаимодействия, а также метаболический восприимчивость к генетическому полиморфизму (2D6). приемов один раз в день.

Эффекты обратного захвата. Подобно венлафаксину, который демонстрирует доминирующее серотонинергическое влияние по сравнению с его норадренергическим влиянием, дулоксетин сохраняет это серотонинергическое преобладание, но в меньшей степени. В частности, дулоксетин демонстрирует в 10 раз более высокую селективность в отношении ингибирования обратного захвата серотонина по сравнению с ингибированием обратного захвата норэпинефрина. Подобно венлафаксину, ингибирование обратного захвата дулоксетином является асимметричным, при этом первоначальное воздействие на серотонин сопровождается последующим влиянием на норадреналин. Дулоксетин демонстрирует низкое, но очевидное сродство к дофамину.

Десвенлафаксин*

Десвенлафаксин (Pristique™) был третьим препаратом СИОЗСН, получившим одобрение FDA на применение в Соединенных Штатах, что произошло в 2008 году.Десвенлафаксин является единственным активным метаболитом венлафаксина и поэтому демонстрирует некоторое структурное сходство с венлафаксином, включая два химических кольца, которые не прилегают друг к другу. Десвенлафаксин выпускается исключительно в виде таблеток с замедленным высвобождением и клинически показан FDA для лечения глубокой депрессии.Десвенлафаксин недоступен в форме дженерика, и срок действия патента не истечет в течение нескольких лет.

Фармакокинетика. Период полувыведения десвенлафаксина составляет 11 часов. Десвенлафаксин частично метаболизируется путем конъюгации и частично через изоферментную систему P-450 (3A4); однако почти 50 процентов препарата выводится в неизмененном виде с мочой. Высокая скорость выведения неизмененного препарата с мочой указывает на то, что десвенлафаксин подвергается незначительному метаболизму через изоферментную систему P-450; аналогично , конъюгированный метаболит не является фармакологически активным. Из-за такого фармакокинетического профиля (т.е. небольшого взаимодействия с изоферментной системой P-450) можно было бы ожидать, что десвенлафаксин будет иметь сниженный риск потенциальных лекарственных взаимодействий по сравнению с предыдущими СИОЗСН. Кроме того, десвенлафаксин не подвержен влияниям 2D6 (т.е. генетическому полиморфизму). Дозировка десвенлафаксина составляет один раз в день.

Эффекты обратного захвата. Согласно исследованиям in vitro, десвенлафаксин демонстрирует в 10 раз более высокую селективность в отношении ингибирования обратного захвата серотонина по сравнению с ингибированием обратного захвата норэпинефрина, что указывает на профиль, сходный с дулоксетином. Что касается времени действия десвенлафаксина на ингибирование обратного захвата серотонина и норэпинефрина — либо последовательного, как у венлафаксина и дулоксетина, либо одновременного, как у милнаципрана (см. Ниже), — мы не смогли найти никаких эмпирических данных в этом отношении. Подобно венлафаксину и дулоксетину, десвенлафаксин демонстрирует слабое ингибирующее действие на обратный захват дофамина.

Милнаципран*

Милнаципран (Иксел™) был четвертым СИОЗСН, введенным в Соединенных Штатах (2009). В настоящее время милнаципран показан FDA только для лечения фибромиалгии. Однако милнаципран доступен во Франции с 1997 года для лечения глубокой депрессии. Милнаципран недоступен в виде генерической формы, и срок действия патента не является неизбежным.

Фармакокинетика. Милнаципран представляет собой рацемическую смесь, состоящую из d-милнаципрана и l-милнаципрана. Период полувыведения D-милнаципрана составляет от 8 до 10 часов, тогда как l-милнаципрана - от 4 до 6 часов.24 В отличие от других SNRI, которые предполагают прием препарата один раз в день, милнаципран назначается дважды в день. Милнаципран подвергается конъюгации в печени и не имеет значительных взаимодействий с изоферментами Р-450, что свидетельствует о незначительных взаимодействиях с лекарственными средствами, если таковые вообще имеются, и отсутствии чувствительности к генетическому полиморфизму 2D6. Милнаципран не содержит значительных активных метаболитов. Большая часть введенного препарата выводится с мочой, либо в виде исходного соединения (55%), либо в виде нескольких неактивных метаболитов.

Эффекты обратного захвата. Милнаципран является наиболее сбалансированным ингибитором обратного захвата среди современных СИОЗСН, с почти равным ингибированием обратного захвата серотонина и норадреналина. Согласно некоторым источникам, милнаципран может даже оказывать несколько большее норадренергическое действие, чем серотонинергическое, — в три раза большее. В отличие от ранее обсуждавшихся СИОЗСН, милнаципран не оказывает влияния на дофамин. Кроме того, вместо последовательных эффектов на серотонин и норадреналин, которые наблюдаются при применении венлафаксина и дулоксетин, милнаципран оказывают эквивалентное или одновременное действие на ингибирование обратного захвата обоих нейротрансмиттеров при любых дозах.

Левомилнаципран*

Левомилнаципран (Fetzima™) является самым последним доступным препаратом в линейке СИОЗСН. Левомилнаципран был одобрен FDA в 2013 году для лечения глубокой депрессии. Это более активный l-энантиомер милнаципрана. Левомилнаципран был разработан исключительно в виде препарата с замедленным высвобождением (один раз в день). Этот фармакологический маневр, вероятно, улучшит приверженность пациентов по сравнению с милнаципраном, который вводится дважды в день. Кроме того, капсула с замедленным высвобождением обеспечивает лучшую товарность, поскольку оставшиеся СИОЗСН дозируются один раз в день. Срок действия патента в настоящее время прогнозируется в 2023 году.

Фармакокинетика. Период полувыведения левомилнаципрана составляет приблизительно 12 часов. Левомилнаципран подвергается десэтилированию, которое происходит главным образом через изофермент 3A4, а также гидроксилированию. Образующиеся метаболиты неактивны. Почти 60 % левомилнаципрана выводится с мочой в неизмененном виде.

Эффекты обратного захвата. Уникальный среди СИОЗСН левомилнаципран демонстрирует в два раза большую эффективность в ингибировании обратного захвата норэпинефрина по сравнению с ингибированием обратного захвата серотонина. Как и милнаципран, они не оказывают влияния на дофамин, а левомилнаципран, вероятно, оказывает эквивалентное или одновременное ингибирующее действие как на серотонин, так и на норэпинефрин во всех дозах.

КЛИНИЧЕСКИЕ СРАВНЕНИЯ

Венлафаксин был первым СИОЗСН, впервые примененным в Соединенных Штатах, за ним последовали дулоксетин, десвенлафаксин, милнаципран и левомилнаципран. Из доступных СИОЗСН как венлафаксин, так и дулоксетин выпускаются в виде генерических препаратов, что свидетельствует о потенциальном преимуществе в стоимости. Среди СИОЗСН дулоксетин имеет наибольшее количество клинических показаний по версии FDA (6 показаний), за ним следует венлафаксин (4 показания), а также десвенлафаксин, милнаципран и левомилнаципран (по одному показанию). По сравнению с другими типами антидепрессантов, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и трициклические антидепрессанты, СИОЗС имеют относительно короткий период полураспада, варьирующий от 8 до 14 часов, и практически не содержат активных метаболитов, что предполагает более простую фармакологию.

Что касается метаболизма, как венлафаксин, так и дулоксетин метаболизируются через изоферментную систему P-450, что указывает на возможность потенциальных лекарственных взаимодействий, а также метаболическую восприимчивость к генетическому полиморфизму 2D6. Напротив, десвенлафаксин, милнаципран и левомилнаципран в значительной степени обходят изоферментную систему Р-450 и подвергаются конъюгации; следовательно, они с меньшей вероятностью ускоряют лекарственные взаимодействия. Из пяти СИОЗСН только венлафаксин имеет активный метаболит (десвенлафаксин) — еще одно свидетельство более простой фармакологии СИОЗСН.

Из пяти СИОЗСН только милнаципран и венлафаксин быстрого высвобождения вводятся дважды в день, тогда как остальные четыре, включая венлафаксин XR, вводятся один раз в день. Хотя все СИОЗСН являются ингибиторами обратного захвата серотонина / норэпинефрина, каждый из них обладает различным пропорциональным эффектом или влиянием на ингибирование обратного захвата.

Очевидно, что венлафаксин оказывает более сильное влияние на ингибирование обратного захвата серотонина, чем ингибирование обратного захвата норэпинефрина. Как дулоксетин, так и десвенлафаксин демонстрируют меньший дисбаланс, но все же удерживают серотонин в большей степени, чем ингибирование обратного захвата норэпинефрина. Напротив, милнаципран оказывает относительно равное влияние на ингибирование обратного захвата серотонина и норэпинефрина, тогда как левомилнаципран демонстрирует обратный профиль, с большим ингибированием обратного захвата норэпинефрина, чем ингибирование обратного захвата серотонина. Еще предстоит определить, приведут ли эти непропорциональные влияния среди SNRI к каким-либо значимым клиническим различиям. Однако такие различия указывают на то, что эти препараты явно отличаются друг от друга.

Наконец, как венлафаксин, так и дулоксетин проявляют зависящие от дозы последовательные эффекты на ингибирование обратного захвата, сначала воздействуя на серотонин, а затем на норэпинефрин; это также приводит к последовательному профилю побочных эффектов с начальным проявлением серотонинергических побочных эффектов, за которыми следуют норадренергические побочные эффекты. Хотя статус десвенлафаксина в этом отношении неясен, милнаципран и, вероятно, левомилнаципран действуют одновременно на ингибирование обратного захвата серотонина и норадреналина. В целом, СИОЗСН оказывают минимальное влияние на дофамин или другие типы рецепторов, если уж на то пошло.