Литий - редкий химический элемент с атомным номером 3 и его символом является ‘Li’. Он относится к группе щелочных металлов, является самым легким металлом и наименее плотным твердым элементом. В природе можно найти два стабильных изотопа лития. Он мягкий, серебристо-белый, обладает высокой реакционной способностью и легко воспламеняется. В природе его можно найти в пегматитовых минералах или в океанской воде, но обычно получают из рассолов и глин.
Основное применение лития заключается в лечении биполярного расстройства (BD), хотя, по-видимому, он также полезен в дополнении к антидепрессантам при рефрактерной униполярной депрессии, при лечении шизофрении, а также при различных расстройствах, характеризующихся импульсивностью и агрессией. Общая идея заключается в том, что литий проявляет надежную эффективность на всех этапах лечения БП. По-видимому, он также полезен для профилактики суицидального поведения у пациентов с биполярным или тяжелым депрессивным расстройством.
Хотя следовые количества существуют во всех организмах, физиологические функции лития неизвестны, и живые организмы могут выживать без него. Несмотря на это, литий использовался в качестве лекарства уже с конца 19 века.
Конкретный биохимический механизм действия лития при мании неизвестен. Интересно, что в отличие от многих других психоактивных препаратов, он не оказывает никакого психотропного эффекта у нормальных людей в терапевтических концентрациях. Лечение литием требует регулярных тестов уровня в сыворотке крови и мониторинга функции щитовидной железы и почек. Обезвоживание может привести к повышению уровня лития. Рекомендуется, чтобы концентрации лития в сыворотке крови находились в диапазоне 0,4–1,2 ммоль / л (нижний предел диапазона для поддерживающей терапии и пожилых людей, более высокий предел для детей) в образцах, взятых через 12 ч после предыдущей дозы.
Лечение литием БП было одобрено в 1961 году во Франции, в 1966 году в Великобритании, в 1967 году в Германии и в 1970 году в Италии и США. В 1974 году это применение было расширено до его использования в качестве профилактического средства при маниакально-депрессивном заболевании.
Результаты по эффективности лития при лечении БАР
Острая мания (N=64)
Монотерапия
Всего проведено 5 РКИ, в которых изучалась эффективность лития по сравнению с плацебо у пациентов с острой манией или смешанным БАР. Все они положительные, и, следовательно, выводы убедительны. Первое исследование, проведенное в 1971 году, не соответствовало методологии, которая принята сегодня в качестве научного стандарта . Следующие четыре исследования проводились с использованием современной методологии. Результаты показали, что частота ответа по сравнению с плацебо составляет 49% против 22-25% и 45,8% против 34,4% . Показатели ремиссии составили (49% против 22,1%) и 40% против 28,2% . Изменения показателя YMRS от исходного уровня по сравнению с плацебо составили -15,2 против -6,7, -12,9 против -7,7 и -13,8 против -8,4 и -12,0 против -9,0. Эти результаты предполагают, что приблизительное количество, необходимое для лечения (NNT), равно 5-6 с наступлением терапевтического эффекта на 7-й день. Одним интересным открытием в одном из этих исследований было то, что литий был эффективен даже при лечении сопутствующих психотических симптомов и не уступал кветиапину, но не при сопутствующих депрессивных симптомах, которые сегодня, скорее всего, были бы обозначены как смешанные признаки в соответствии с DSM-5. Хотя частота отсева была сопоставима с плацебо, больше пациентов, получавших плацебо, выбыли из-за недостаточной эффективности, в то время как в группе, получавшей литий, больше выбыло из-за побочных эффектов, наиболее распространенными из которых были тошнота, рвота, головокружение, бессонница, астения, запор, диарея, тремор и увеличение веса.
В целом, полученные данные подтверждают полезность лития в качестве первого выбора при лечении острой мании, включая случаи с психотическими симптомами. Важная проблема заключается в том, что, за исключением исследования все остальные использовали литий в качестве активного компаратора и поэтому они не сосредоточились на подробном сообщении о его результатах. Доля пациентов, получавших литий, которым не удалось достичь терапевтических уровней, неизвестна, и не существует вторичного анализа, касающегося различных уровней Li в плазме крови.
Сравнение препаратов
В целом данные свидетельствуют о том, что с точки зрения эффективности литий эквивалентен вальпроату и карбамазепину. Однако имеются некоторые данные, свидетельствующие о том, что литий оказывает более широкое действие при мании, в то время как эффект двух противоэпилептических средств может быть ограничен подгруппами пациентов с БАР. Сообщалось, что литий оказывает меньше побочных эффектов по сравнению с карбамазепином, но больше по сравнению с вальпроатом.
Его сравнение с галоперидолом показало, что галоперидол был более эффективным и быстрее действовал, особенно у пациентов с тяжелыми психозами. Хлорпромазин также действовал быстрее и мог быть более эффективным у более возбужденных пациентов. По сравнению с обоими нейролептиками литий снова оказывал более широкое влияние на основную маниакальную симптоматику. Было обнаружено, что он обладает равной эффективностью с оланзапином в небольшом недостаточно мощном исследовании, а также с кветиапином и арипипразолом, но уступал оланзапину в более крупном и достаточно мощном исследовании. Что касается сравнения с арипипразолом, небольшое более недавнее исследование, проведенное только у мужчин, показало, что литий был лучше.
В целом, литий аналогичен по эффективности другим соединениям, используемым против острой мании, но, возможно, обладает большей эффективностью за счет более медленного начала действия.
Комбинированное лечение
Комбинация лития (от 600 до 1800 мг / сут) и кветиапина XR (от 400 до 800 мг / сут) превосходила кветиапин плюс плацебо при лечении острой мании. Комбинации лития с галоперидолом, лоразепамом, карбамазепином, тамоксифеном и аллопуринолом превосходят один литий, но не комбинацию лития с зипразидоном или дипиридамолом. Большинство из этих комбинаций имели больше побочных эффектов по сравнению с монотерапией.
Три исследования, в которых сообщалось о комбинациях средств, стабилизирующих настроение (включая литий), с галоперидолом в сравнении с монотерапией галоперидолом, были неоднозначными, поскольку результат зависел от дозы галоперидола. Добавление азенапина, оланзапина, рисперидона, галоперидола и тамоксифена, но не габапентина и медроксипрогестерона к литию или вальпроату, было более эффективным, чем применение только лития или вальпроата. Принимая во внимание данные, касающиеся комбинированного лечения, представляется, что только определенные комбинации лития (с азенапином, оланзапином, рисперидоном, кветиапином, карбамазепином, тамоксифеном, лоразепамом, аллопуринолом) более эффективны, чем монотерапия. Комбинации с галоперидолом, по-видимому, зависят от дозы нейролептика.
Дополнительное лечение
У пациентов, невосприимчивых к литию, добавление 600-1200 мг / сут карбамазепина или окскарбазепина улучшало результат (Juruena et al., 2009). Однако следует отметить, что это исследование имело несколько ограничений, в том числе то, что в нем не были четко указаны преимущества по фазам расстройства, а также не был указан заранее определенный первичный результат.
Пациентам, устойчивым к литию, вальпроатам или карбамазепину, полезно добавлять оланзапин, кветиапин, арипипразол, азенапин или донепезил, но не зипразидон, топирамат, палиперидон, габапентин или ловастатин. Сообщалось, что для пациентов, резистентных как к монотерапии литием, так и карбамазепином, их комбинация была полезной (в дозировках, соответствующих уровням лития 0,7–1,2 ммоль / л и до 1600 мг карбамазепина в день). Результаты в пользу добавления аллопуринола были неубедительными.
В целом, у пациентов, невосприимчивых к литию, добавление карбамазепина, окскарбазепина, оланзапина, кветиапина, арипипразола, азенапина или донепезила улучшило результат.
Фактические анализы и мета аналитические исследования
В целом, фактические и мета аналитические исследования подтверждают превосходство нейролептиков по сравнению с литием при лечении острой мании. Однако они также подтверждают, что эта более высокая эффективность достигается за счет более частых побочных эффектов, главным образом экстрапирамидных симптомов, увеличения веса и сонливости. Литий может быть неэффективен при сопутствующих депрессивных состояниях.
Мета аналитические исследования также предполагают, что комбинированное лечение превосходит монотерапию, опять же за счет более частых побочных эффектов; однако эти мета анализы не проводят различия между дополнительными и комбинированными исследованиями и популяциями.
В одном мета-анализе сообщалось, что в рейтинге эффективности при острой мании лидировали галоперидол, рисперидон, оланзапин, литий, кветиапин, арипипразол, карбамазепин, азенапин, вальпроат и зипразидон. Согласно этому мета-анализу, нейролептики были значительно более эффективны, чем стабилизаторы настроения, однако результаты этого анализа не полностью подтверждают такой вывод, и, кроме того, он подвергся критике как в отношении общей методологии, так и в отношении неполного списка использованных РКИ. Более сбалансированный мета-анализ подтвердил, что реакция на нейролептики была большей и более быстрой по сравнению с литием, вальпроатом или карбамазепином, но он не подтвердил никакой разницы между галоперидолом и нейролептиками второго поколения . Более поздний сетевой мета-анализ не подтвердил превосходство какого-либо средства по сравнению с другим, за исключением рисперидона по сравнению с арипипразолом и вальпроатом. В четвертом более недавнем мета-анализе сообщалось, что на основе данных 1707 пациентов и 6 исследований, по сравнению с плацебо, литий был высокоэффективен с OR = 2,13 (95% ДИ: 1,73–2,63) для ответа и OR = 2,16 (95% ДИ: 1,73–2,69). На основе данных 36 исследований литий с большей вероятностью, чем плацебо, вызывал только тремор и сонливость, и имелись лишь ограниченные данные, позволяющие предположить, что он уступает только кветиапину (OR 0,66, N = 355), оланзапину (OR 0,44, N = 140) и рисперидону (MD 7,28, n = 241)
Острая биполярная депрессия
Монотерапия
Более ранние исследования предоставили некоторые положительные данные, но их методология не соответствует современным стандартам, и поэтому результаты трудно интерпретировать. Недавно было проведено только одно тщательно проведенное 8-недельное исследование (EMBOLDEN I). 136 пациентов были рандомизированы на литий, 265 - на кветиапин и 133 - на плацебо. Средний возраст составил 42,2 года, и большинство пациентов составляли женщины (59,3%). Результаты были отрицательными для лития, но положительными для кветиапина. В том исследовании средние уровни лития в сыворотке крови составляли 0,61 мэкв /л. У многих пациентов был низкий уровень лития, у 34,9% уровень был ниже 0,6 мэкв /л. Последующий анализ показал, что результаты были отрицательными у пациентов с уровнем лития >0,8 мэкв / л, а также у лиц, завершивших исследование, что позволяет предположить, что даже в подгруппе пациентов с адекватным уровнем в сыворотке крови и у тех, кто завершил исследование, литий был неэффективен. Кроме того, уровень лития не коррелировал с изменением показателей оценки депрессии.
В заключение, эти данные не подтверждают применение лития в качестве монотерапии при острой биполярной депрессии.
Сравнение вариантов лечения
Только недавно были проведены сравнительные исследования с участием лития при острой биполярной депрессии. В одном из них было обнаружено, что 12-недельное лечение литием привело к меньшему улучшению, чем монотерапия венлафаксином при депрессии BD-II, в отношении показателей ответа (67,7% против 34,4%; p<0,001) и ремиссии (58,5% против 28,1%; p<0,001). Кроме того, не было существенных или клинически значимых различий в возникновении гипоманиакальных симптомов между методами лечения. Предшествующее лечение антидепрессантами в равной степени снижало шансы на ответ и ремиссию в обеих группах, что означает, что увеличение вероятности неэффективности антидепрессантов, возможно, не благоприятствовало пациентам, рандомизированным на литий . Результаты показали, что венлафаксин эффективен и безопасен в качестве монотерапии при депрессии БАР-II. Во втором 16-недельном исследовании снова при депрессии БАР-II сравнивали литий и сертралин и сообщили, что частота ответа на лечение составила 62,7% без существенных различий между группами после учета отсева. Изменения настроения не различались между группами.
Комбинированное лечение (N=4)
В ранее упомянутом исследовании была проведена третья группа, которая представляла собой комбинацию лития и сертралина, и она не отличалась никаким результатом по сравнению с любой монотерапией.
Согласно небольшому 6-недельному исследованию депрессии BD-II, добавление прамипексола (по сравнению с плацебо) к литию или вальпроату улучшило результат (60% против 9%; р = 0,02) . В другом небольшом исследовании сравнивалось добавление инозитола или плацебо в течение 6 недель к литию или вальпроату; результаты были численно в пользу инозитола с точки зрения частоты ответа (44% против 0%; p = 0,053) . Напротив, добавление пароксетина к стабилизаторам настроения (включая литий) не улучшало результат через 26 недель с точки зрения скорости выздоровления или временной ремиссии.
В совокупности эти данные дают некоторые, но довольно слабые результаты, свидетельствующие о том, что комбинация лития с прамипексолом или инозитолом, но не с антидепрессантами, может улучшить результат.
Дополнительное лечение
В целом, данные свидетельствуют о том, что пациентам с биполярной депрессией, которые испытывают депрессию во время лечения литием, целесообразно добавлять ламотриджин, антагонист D2 L -сульпирид , возможно, окскарбазепин, но не имипрамин. Данные о добавлении пароксетина и амитриптилина к литию неоднозначны. Небольшое плацебо-контролируемое дополнительное исследование арипипразола к литию и циталопраму было отрицательным. Однако это исследование было недостаточно мощным; выборка исследования была слишком мала, чтобы обнаружить какие-либо различия. Одно небольшое исследование эффективности противодиабетического средства пиоглитазона в качестве дополнения к литию у пациентов с биполярным расстройством без сахарного диабета было положительным.
У пациентов с БАР, испытывающих депрессию во время лечения литием или вальпроатом, можно рассмотреть кетамин или луразидон. У этих пациентов луразидон также улучшает тревожность, а кетамин улучшает суицидальность. Однако существует одно неопубликованное неудачное исследование с луразидоном в качестве дополнения к литию или вальпроату и одно отрицательное исследование. Имеются отрицательные данные относительно добавления мелатонергического антидепрессанта агомелатина к литию или вальпроату. Ответ на однократную инфузию кетамина появляется в течение нескольких минут, но длится не более 3-4 дней.
Очень небольшое плацебо-контролируемое исследование без априори определенного первичного результата показало, что добавление супрафизиологических доз левотироксина (L-T4) к стабилизатору настроения улучшает результат. Данные о вариантах лечения пациентов с БАР, у которых во время лечения стабилизаторами настроения возникает депрессивный эпизод, свидетельствуют о том, что добавление зипразидона нецелесообразно, и данные отрицательны также в отношении пациентов с депрессией биполярного спектра. Имипрамин и венлафаксин повышали риск переключения на противоположный полюс без каких-либо видимых терапевтических преимуществ по сравнению с другими антидепрессантами. В литературе также имеются отрицательные данные о добавлении целекоксиба (400 мг / сут) и прегненолона (в титровании до 500 мг / сут) . Некоторые данные подтверждают полезность омега-3 жирных кислот в качестве дополнительной терапии при биполярной депрессии, но не мании. Однако данные противоречивы и неубедительны.
Препараты лития: памятка для пациента