Лекарствено-индуцированный паркинсонизм (нейролептический синдром)

Распространенность лекарственного паркинсонизма

Точная распространенность и частота возникновения МИП неясны. Первое исследование экстрапирамидных побочных эффектов (ЭПС) антипсихотического препарата хлорпромазина показало, что около 40% этих пациентов страдали паркинсонизмом, а несколько последующих эпидемиологических исследований показали, что МИП является второй по распространенности этиологией паркинсонизма.

Причина возникновения медикаментозного паркинсонизма

Типичные нейролептики, также известные как нейролептики, являются наиболее распространенными причинами МИП. Однако атипичные нейролептики, которые, как считалось, не вызывают ЭПС, также могут вызывать паркинсонизм. В дополнение к нейролептикам было обнаружено, что препараты для улучшения моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), блокаторы кальциевых каналов (БКК) и противоэпилептические препараты вызывают МИП

Распространенные препараты, вызывающие медикаментозный паркинсонизм

Антипсихотические препараты

История МИП аналогична истории нейролептиков. О паркинсонизме как побочном эффекте хлорпромазина впервые сообщили через 3 года после его введения. Вскоре было признано, что все типичные нейролептики потенциально могут вызывать ЭПС, включая паркинсонизм, острую дистонию, акатизию и ПД. Типичные нейролептики включают хлорпромазин, промазин, галоперидол, перфеназин, флуфеназин и пимозид. Около 80% пациентов, принимающих типичные антипсихотические препараты, проявляют более одного вида ЭПС. Дофаминовые рецепторы широко распространены в головном мозге, и типичные нейролептики могут воздействовать на дофаминовые рецепторы в полосатом теле. Следовательно, все пациенты, принимающие нейролептики, имеют некоторый риск развития паркинсонизма и других ЭПС. Паркинсонизм обычно проявляется через несколько дней или недель после начала приема нейролептиков, но в редких случаях задержка начала может составлять несколько месяцев или более. Считалось, что риск ЭПС при приеме атипичных нейролептиков низкий. К атипичным нейролептикам относятся клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин и арипипразол. Первоначально считалось, что относительно низкая частота связанных с ними ЭПС обусловлена тем, что они являются более сильными антагонистами по отношению к рецепторам серотонина-2A, чем к рецепторам дофамина. Эта серотонин-дофаминовая гипотеза долгое время считалась полезной моделью для разработки атипичных нейролептиков, которые проявляют превосходную антипсихотическую эффективность при более низкой частоте ЭПС по сравнению с типичными нейролептиками. Недавняя теория "быстрого прекращения" предположила, что их быстрая диссоциация от D2 рецептора приводит к снижению риска развития ЭПС.

В 1989 году клозапин стал первым атипичным антипсихотическим препаратом, одобренным Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами США. Он эффективен у пациентов с шизофренией с лекарственно-устойчивыми негативными симптомами при почти полном отсутствии ЭПС. О снижении, вызванном клозапином, не сообщалось, и было обнаружено, что он улучшает психоз без усугубления паркинсонизма даже у пациентов с БП. Однако клозапин был связан с агранулоцитозом примерно у 1% пациентов, что заставляет врачей неохотно назначать этот препарат. Для контроля психоза с минимальной ЭПС были разработаны другие атипичные нейролептики без риска агранулоцитоза. Ожидалось, что рисперидон будет иметь минимальный риск развития ЭПС, поскольку он обладает высоким сродством к серотониновым рецепторам. Однако он дозозависимо связывается с D2 рецепторами, таким образом вызывая паркинсонизм и ЭПС в той же степени, что и высокие дозы типичных нейролептиков. Хотя молекулярная структура оланзапина аналогична молекулярной структуре клозапина, он сопряжен со значительным риском развития ЭПС. Кветиапин является атипичным антипсихотиком с низким риском развития ЭПС и низким риском обострения паркинсонизма при использовании для лечения психотических симптомов у пациентов с БП, и поэтому, по-видимому, безопасен для применения у пожилых пациентов. Арипипразол является самым недавно представленным новым атипичным антипсихотиком и обладает уникальным механизмом действия. Хотя ожидалось, что риск ЭПС будет низким, клинический опыт оказался разочаровывающим. Таким образом, на сегодняшний день только клозапин и кветиапин связаны с низкими показателями МИП у пожилых пациентов.

Препараты, улучшающие моторику желудочно-кишечного тракта

Желудочно-кишечные прокинетические препараты, включая метоклопрамид, левосульпирид, клебоприд, итоприд и домперидон, также были связаны с МИП. Эти препараты клинически использовались для лечения двигательных расстройств верхних отделов желудочно-кишечного тракта, включая функциональную диспепсию и рвоту. Прокинетический эффект этих препаратов опосредован их блокадой кишечных ингибирующих D2 рецепторов. Помимо связывания с рецепторами в периферических конечных органах, вызывая таким образом противорвотный эффект через блокаду D2 рецепторов в области послеоперационного периода, они также противодействуют центральным D2 рецепторам, приводя к побочным эффектам, включая гиперпролактинемию и ЭПС. Было обнаружено, что все прокинетики, обладающие свойствами антагониста D2-рецепторов, вызывают ЭПС, хотя степень выраженности симптомов различна. Среди прокинетиков желудочно-кишечного тракта метоклопрамид является наиболее известной причиной медикаментозных двигательных расстройств. Кроме того, левосульпирид широко используется в нескольких азиатских и европейских странах для лечения тошноты, рвоты и функциональной диспепсии. До недавнего времени медикаментозные двигательные расстройства, связанные с левосульпиридом, были недостаточно изучены, но теперь было показано, что левосульпирид часто вызывает паркинсонизм. В то время как метоклопрамид обычно вызывает ПД, левосульпирид вызывает паркинсонизм чаще, чем ПД или другие ЭПС. Хотя метоклопрамид и левосульпирид обладают одинаковым механизмом действия, они демонстрируют разные схемы побочных эффектов, причина которых еще предстоит выяснить. В целом, домперидон считается безопасным для лечения дискомфорта в желудочно-кишечном тракте, даже у пациентов с БП, поскольку он не проникает через гематоэнцефалический барьер. Однако, хотя и редко, могут возникать острые дистонические реакции на этот препарат.

Другие лекарства

Паркинсонизм также может быть вызван БКК, противоэпилептическими препаратами и литием, хотя их точные патофизиологические механизмы пока неизвестны. БКК, включая флунаризин и циннаризин, которые используются для контроля головокружения и головной боли, могут вызывать СДВГ, снижая нейротрансмиссию дофамина или воздействуя непосредственно на дофаминовые рецепторы. Было обнаружено, что длительное применение вальпроевой кислоты вызывает паркинсонизм у 5% пациентов; хотя точная патофизиология, лежащая в основе, не выяснена, одно из предположений заключается в том, что это связано с окислительным стрессом и митохондриальная дисфункция. Литий является нечастой причиной СДВГ и, как полагают, действует путем снижения уровня дофамина в полосатом теле или как антихолинэстераза, повышающая центральную холинергическую активность.

Клинические характеристики медикаментозного паркинсонизма

МИП обычно клинически характеризуется как двусторонний и симметричный паркинсонизм с более выраженной брадикинезией и ригидностью, чем у пациентов с БП. Однако во многих исследованиях было высказано предположение, что клинические проявления сами по себе не могут быть использованы для дифференциации МИП от БП.

Обычно у 30-50% пациентов с МИП наблюдается асимметричный паркинсонизм и тремор в состоянии покоя; считается, что эти характеристики подтверждают диагноз БП. Интересно, что у пациентов МИП с типичным тремором в состоянии покоя обычно также наблюдается постуральный тремор. Сходные клинические проявления МИП и БП указывают на то, что пациенты с МИП, возможно, находились на доклинической стадии БП и что их паркинсонизм, возможно, был выявлен с помощью запрещенных препаратов. Это подтверждается данными о том, что паркинсонизм сохраняется или даже прогрессирует после прекращения приема препарата у многих пациентов с МИП. В долгосрочном последующем исследовании паркинсонизм вновь появился через несколько месяцев после полного излечения от МИП у 7% пациентов; у 41 МИП, возможно, предшествовал БП у этих пациентов.

Средний возраст появления симптомов у пациентов с ДИП выше, чем у пациентов с БП. Кроме того, МИП чаще встречается у женщин, тогда как у мужчин вероятность БП выше. Хотя продолжительность симптомов схожа, неврологический дефицит при МИП более выражен, чем при БП. Оролингвальная дискинезия у пациентов с БП, не принимающих лекарства, встречается редко, тогда как у пациентов с БП она часто сочетается с паркинсонизмом. Симметрия и тип тремора не помогают отличить МИП от БП.

Биологические механизмы

Рецепторы дофамина в головном мозге состоят из рецепторов семейства D1, включающих рецепторы D1 и D5, и семейства D2, включающего рецепторы D2, D 3 и D4. Центральная дофаминергическая система состоит из мезолимбического, мезокортикального, тубероинфундибулярного и нигростриатального путей. Все антипсихотические препараты обладают мощной способностью блокировать D2 рецепторы, и терапевтический эффект этих препаратов при психозе связан с их действием на лимбическую систему, где они снижают передачу дофамина. Блокада D2 рецепторов антипсихотическими препаратами в полосатом теле приводит к растормаживанию ГАМК- и энцефалиносодержащих полосатых нейронов в начале непрямого пути без изменения прямого пути, за которым следует растормаживание субталамического ядра. Это приводит к усилению ГАМКергического торможения таламокортикальной проекции за счет усиления тормозящей проекции со стороны бледного шара / черной части сетчатой субстанции. Этот путь напоминает модель нарушения базальных ганглиев-моторной петли при БП. Было обнаружено, что более 80% D2 рецепторов заняты у пациентов с ЭПС, принимавших нейролептики, согласуется с результатами, показывающими, что клинические симптомы БП начались, когда дегенерировало более 80% черных нейронов.

TD, определяемый как гиперкинетическое движение в оролингвальной или оромандибулярной области, вызван длительным приемом дофаминергических блокирующих агентов и часто сопровождает МИП. Совместное возникновение ПД с паркинсонизмом может быть обусловлено сверхчувствительностью к дофаминергическим рецепторам, возникающей в результате длительной блокировки D2 рецепторов. Хронический прием этих препаратов увеличивает плотность рецепторов дофамина D2 в полосатом теле. Более того, было обнаружено, что отмена нейролептиков усугубляет дискинетические симптомы, тогда как повышенные дозы нейролептиков временно подавляют дискинезию. Рецепторы D1 также могут быть вовлечены в развитие оролингвальной дискинезии, когда D2 рецепторы хронически заблокированы. Хроническое введение блокаторов D2 рецепторов также вызывает изменения в прямом пути базальных ганглиев-моторной петли для активации стриатонигрального пути и усиления ингибирования стриатопаллидарного пути. Этот дисбаланс между прямым (D1) и непрямым (D2) двигательные пути и возникающие в результате изменения в бледном шаре / сетчатом комплексе черной субстанции могут приводить к гиперкинетическим движениям оролингва, что объясняет сосуществующее и последовательное развитие паркинсонизма и дискинезии.

Лечение и исходы МИП

МИП обычно лечится путем прекращения приема вредных препаратов. Пациенты, которые не могут прекратить прием антипсихотических препаратов из-за своих психических заболеваний, таких как шизофрения или серьезные депрессивные расстройства, могут быть переведены на атипичные нейролептики, которые имеют более низкий риск развития ЭПС. Люди, которым назначают антагонисты дофамина из-за простого нарушения работы желудочно-кишечного тракта, головной боли, головокружения или бессонницы, должны прекратить прием вредных препаратов как можно скорее. Антихолинергические препараты, включая тригексифенидил, амантадин, бипериден были эмпирически протестированы на предмет их способности облегчать симптомы ЭПС, но это не дало четких доказательств их действия у пациентов с ЭПС.

МИП обычно проходит в течение недель или месяцев после прекращения приема препарата-нарушителя; однако паркинсонизм может сохраняться или прогрессировать у 10-50% пациентов. Прогноз пациентов с МИП можно разделить на следующие типы: 1) полное и длительное выздоровление от МИП без последующего развития паркинсонизма, 2) сохранение, но не прогрессирование паркинсонизма, 3) сохранение и возможное ухудшение паркинсонизма и 4) полная ремиссия паркинсонизма, но позднее возобновление после отмены вызывающего аллергию препарата. Только пациенты, классифицированные как тип 1, могут быть определены как имеющие "чистый МИП", тогда как пациенты, классифицированные как тип 3 или 4, могут находиться на доклинических стадиях БП. Обнаружение телец Леви у двух пациентов с МИП, которые полностью выздоровели после прекращения приема запрещенных препаратов, предполагает, что само по себе клиническое течение не позволяет отличить "чистый МИП" среди пациентов с клиническим диагнозом МИП. У пациентов с МИП, классифицированных как тип 2, персистирующий паркинсонизм может быть обусловлен необратимым DRBA-индуцированным повреждением дофаминовых рецепторов.

Выводы

МИП важен, поскольку он является распространенной этиологией паркинсонизма и часто либо не распознается, либо ошибочно диагностируется как PD. Кроме того, паркинсонизм у пациентов с МИП достаточно серьезен, чтобы влиять на повседневную деятельность, и может сохраняться в течение длительных периодов времени даже после прекращения приема вызывающего аллергию препарата. Визуализация DAT может быть полезна для точной диагностики пациентов с МИП и может помочь определить клинические характеристики и точный прогноз этого расстройства.

Около 50% пациентов с МИП и другими двигательными расстройствами лечатся DRBA при состояниях, не связанных с психозом, включая депрессию, расстройства желудочно-кишечного тракта, тревогу и бессонницу. Врачам следует избегать назначения DRBA и CCBS по неподходящим причинам, таким как тревога, бессонница, головокружение или диспепсия у пожилых пациентов, и следует контролировать неврологические признаки этих пациентов, особенно паркинсонизм и другие двигательные расстройства, при назначении этих препаратов.

Помочь Вам готовы более 50 опытных специалистов центра «Эмпатия». Получить эффективную помощь наших психиатров, психотерапевтов, психологов и эндокринолога можно на очном приёме в Москве и Реутове, а также в формате онлайн-консультации в любой точке мира. Отметим, что выписка рецептов по итогам онлайн-приёма возможна!