Влияние терапии флуоксетином на вес

Изменения в весе, связанные с депрессией, представляют собой сложные явления, на которые, вероятно, влияет ряд факторов, специфичных для заболевания, включая изменения аппетита и активности, а также факторы, специфичные для отдельных антидепрессантов. В нескольких отчетах оценивались эти взаимодействия во время острого и длительного лечения трициклическими антидепрессантами  и литием  и предполагается, что эти препараты связаны с увеличением веса, хотя данные за пределами острого лечения обычно поступают из небольших, плохо контролируемых исследований. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), такие как флуоксетин, схожи по эффективности и лучше переносятся, чем эти более старые препараты, и стали наиболее распространенной терапией депрессии. Хотя острая терапия флуоксетином не связана с большим увеличением веса, чем плацебо, а в некоторых исследованиях связана с потерей веса, о контролируемых исследованиях изменений веса у успешно пролеченных пациентов, которые продолжают терапию флуоксетином или другими СИОЗС в течение более длительных периодов, не сообщалось. В результате опубликованные данные, касающиеся взаимосвязи СИОЗС и изменения веса после периода острой терапии, ограничены неконтролируемыми или эпизодическими сообщениями.

Недавно мы опубликовали данные, демонстрирующие эффективность флуоксетина при длительном лечении после острого выхода из депрессии. Чтобы систематически оценить, связана ли терапия флуоксетином с изменением веса во время продолжения терапии, мы проанализировали данные о весе пациентов, которые ответили на 12 недель острой терапии флуоксетином, а затем прошли до 38 дополнительных недель продолжения терапии либо флуоксетином, либо плацебо (всего 50 недель лечения). Мы представляем результаты этой оценки здесь.

Метод

Общий план этого исследования был описан в другом месте и будет кратко изложен здесь. В исследовании оценивалась эффективность флуоксетина в предотвращении рецидива депрессии после успешного острого лечения. Исследование проводилось в пяти академических центрах в Соединенных Штатах. После получения полного описания исследования все пациенты дали письменное информированное согласие. Амбулаторные пациенты, которые соответствовали критериям серьезного депрессивного эпизода (определяемого как соответствие критериям DSM-III-R с модифицированной шкалой оценки депрессии Гамильтона из 17 пунктов, равной 16 или более [шкала депрессии Гамильтона была модифицирована, чтобы включать вопросы, оценивающие увеличение веса, повышение аппетита и гиперсомнию]), которые соответствовали критериям поступления и согласились участвовать, в течение 12 недель получали флуоксетин открытой формы в дозе 20 мг/сут. После острого лечения пациенты, у которых болезнь прошла ремиссию (что было определено по модифицированной шкале депрессии Гамильтона, равной 7 или менее баллов), были случайным образом распределены на продолжение лечения либо плацебо; 14 недель флуоксетина по 20 мг / сут; 38 недель флуоксетина по 20 мг / сут; или 50 недель флуоксетина по 20 мг / сут. Рост измеряли при первом посещении, а вес оценивали при каждом посещении. Изменения в весе изучались как в острой фазе исследования, так и во время продолжения лечения пациентов, у которых симптомы депрессии прошли ремиссию. Результаты приведены в виде средних значений и стандартных отклонений.

Чтобы оценить взаимосвязь между острым лечением флуоксетином и весом, мы изучили изменение веса (среднее абсолютное изменение в килограммах, среднее процентное изменение и количество пациентов, у которых наблюдалось увеличение веса на 7% или более — считается стандартом экстремального увеличения веса в клинических испытаниях) от исходного уровня (неделя 0) до случайного распределения (неделя 12). Все данные от пациентов, получавших лечение, были проанализированы с использованием анализа последнего наблюдения с переносом на будущее. Кроме того, была проанализирована подгруппа пациентов, которые прошли 12 недель лечения и у которых симптомы депрессии прошли ремиссию. Мы также оценили изменение веса в зависимости от посещения от исходного уровня (неделя 0) до случайного назначения (неделя 12) для тех, у кого депрессия прошла ремиссию и кто в конечном итоге завершил 50 недель лечения.

Чтобы оценить взаимосвязь между длительным лечением и весом, мы проанализировали изменение веса (среднее абсолютное изменение в килограммах, среднее процентное изменение и количество пациентов, у которых наблюдалось увеличение веса на 7% или более) у пациентов, получавших флуоксетин и плацебо, с исходного уровня (0-я неделя) и случайного распределения (12-я неделя) до завершения 26, 38 или 50 полных недель лечения (14, 26 или 38 недель продолжения лечения соответственно). Эти анализы были повторены для всех пациентов с использованием анализа, проведенного при последнем наблюдении. Дополнительные анализы оценивали изменение веса в зависимости от посещения от случайного назначения (неделя 12) до конечной точки у пациентов, получавших флуоксетин или плацебо, которые прошли 38 недель непрерывного лечения (всего 50 недель лечения). Наконец, мы оценили взаимосвязь между изменением веса в течение 50 недель (12 недель острого лечения плюс 38 недель хронической терапии) и 1) исходным индексом массы тела, 2) начальной потерей аппетита на исходном этапе (полученным на основе оценки соответствующих пунктов модифицированной шкалы депрессии Гамильтона при начале исследования) и 3) изменением аппетита в течение исследования (полученным на основе оценки изменения баллов по соответствующим пунктам модифицированной шкалы депрессии Гамильтона).

Все сравнения оценивались двусторонним методом на уровне статистической значимости 0,05. Исходные характеристики пациентов сравнивались между пациентами в группах флуоксетина и плацебо, которые в общей сложности прошли 26, 38 и 50 недель лечения, а также для всех пациентов, продолжавших лечение, с использованием t-тестов с двумя выборками для непрерывных переменных и критерия хи-квадрат Пирсона для дискретных переменных. Изменение веса в течение острого периода лечения оценивали у всех пациентов с исходными и пост-исходными измерениями с использованием анализа, перенесенного при последнем наблюдении, и т-критерия. Этот анализ был повторен для всех пациентов, которые прошли 12 недель терапии и соответствовали критериям ремиссии. Изменение веса в зависимости от посещения в течение того же периода оценивали путем подгонки модели смешанных эффектов к данным повторных измерений с посещением в качестве фактора внутри субъекта с использованием ковариационной матрицы авторегрессии.

Изменение веса (среднее абсолютное изменение в килограммах и процентное изменение от веса на момент начала исследования и во время случайного распределения) между группами, получавшими флуоксетин и плацебо, в течение периода продолжения лечения до каждой из конечных точек (26, 38 и 50 полных недель), сравнивалось с использованием анализа с переносом последнего наблюдения; изменение веса пациентов, завершивших исследование, анализировалось с помощью т-тестов с двумя выборками. Для тех же групп доля пациентов с прибавкой в весе на 7% или более в каждый момент времени сравнивалась с использованием анализа хи-квадрат Пирсона. Для группы пациентов, которые прошли в общей сложности 50 недель лечения, модель смешанных эффектов с индексом массы тела в качестве ковариаты, посещением в качестве фактора внутри субъекта, лечением в качестве фактора между субъектами и взаимодействием лечения при посещении с использованием матрицы авторегрессионной ковариации была сопоставлена с данными повторных измерений веса, чтобы увидеть, был ли эффект времени или эффект взаимодействия от времени при лечении на вес во время продолжения терапии. Взаимосвязь между исходным индексом массы тела и изменением веса у пациентов, которые провели в общей сложности 50 недель (12 недель острого лечения флуоксетином плюс 38 недель терапии флуоксетином или плацебо), также оценивали с помощью корреляционного анализа с использованием корреляции "произведение момента" Пирсона. У одних и тех же пациентов связь между начальной потерей аппетита (полученная на основе оценки по соответствующим пунктам модифицированной шкалы депрессии Гамильтона) и изменением веса в течение 50 недель в целом, а также связь между изменением аппетита в течение исследования (полученная на основе изменения оценки по соответствующим пунктам модифицированной шкалы депрессии Гамильтона) и изменением веса были проанализированы с использованием корреляции продукт-момент Пирсона.

Результаты

Были доступны данные о весе 839 пациентов, включенных в открытую острую фазу терапии; 395 пациентов, которые соответствовали критериям ремиссии, были случайным образом распределены в группу продолжения терапии. Показатели эффективности показали, что флуоксетин превосходит плацебо в предотвращении рецидива депрессии. Об этих результатах сообщалось в других источниках.

Исходные переменные были одинаковыми у всех пациентов, включенных в группу продолжения лечения. В подгруппе пациентов, которые прошли 14 недель непрерывного лечения, группа, принимавшая флуоксетин, была моложе, и в ней был более низкий процент женщин, чем в группе, получавшей плацебо. В подгруппах пациентов, которые прошли 14, 26 или 38 недель непрерывной терапии, пациенты, получавшие лечение флуоксетином, были тяжелее при начале исследования и имели более высокий средний индекс массы тела, чем пациенты, получавшие плацебо. Не было существенных различий между группами в средних показателях по модифицированной шкале депрессии Гамильтона при начале исследования или во время случайного распределения, и не было различий в самооценке потери веса или аппетита до начала исследования. Согласно последнему анализу с переносом наблюдения, не было выявлено дисбаланса в исходном индексе массы тела (все подгруппы) или исходном весе (подгруппы через 26 и 38 недель). 

Острая фаза

По крайней мере, два наблюдения за весом были доступны для 832 пациентов. Результаты представлены в среднем в кг. В течение 1 недели после начала исследования, но до начала лечения флуоксетином, наблюдалось небольшое, но статистически значимое увеличение веса. У всех пациентов  наблюдалось небольшое, но статистически значимое снижение веса в течение 12-недельного периода острой терапии. Изучение данных тех пациентов, которые соответствовали критериям ремиссии в конце острой фазы и имели по крайней мере два доступных наблюдения за весом, дало сходные, но не статистически значимые результаты. Изменение веса во время острой терапии было одинаковым у всех пациентов, получавших продолжение лечения на 12 неделе, независимо от окончательного назначения в группу. Аналогичным образом, изменение веса в течение острого периода было аналогичным у пациентов, которые в конечном итоге завершили 26, 38 или 50 недель непрерывного лечения флуоксетином или плацебо, независимо от назначения группы. Изменение веса пациентов, у которых болезнь прошла ремиссию и которые прошли 38 недель непрерывного лечения, по результатам посещения показало, что резкое снижение веса происходило в основном в течение первых 4 недель терапии, после чего вес стабилизировался.

Продолжение терапии

Пациенты, проходящие в общей сложности 26, 38 или 50 недель лечения. Наблюдалось статистически значимое увеличение веса от случайного назначения (12-я неделя) до конечной точки среди всех пациентов (группы флуоксетина и плацебо), которые завершили каждый интервал (12 недель острого лечения и 14, 26 или 38 недель продолжения терапии). Среднее абсолютное изменение веса на 26 неделе составило 1,1 кг на 38 неделе - 2,2 кг; и на 50 неделе - 3,1 кг. Повторный анализ среди тех же пациентов с использованием веса от начала исследования до тех же конечных точек дал аналогичные результаты.

Сравнение между пациентами, продолжающими лечение флуоксетином, и пациентами, получающими плацебо. На этапе продолжения лечения пациенты, которые получали в общей сложности 26 недель лечения флуоксетином (12 недель острого лечения и 14 недель продолжения лечения), набрали немного меньший вес в процентах от массы тела при случайном распределении, чем пациенты, которые получали 12 недель терапии флуоксетином с последующим 14 неделями плацебо, но прибавка в весе (либо изменение в абсолютных килограммах, либо изменение в процентах от исходного веса) на этапе продолжения лечения не различалась между двумя группами ни через 38, ни через 50 общее количество недель лечения. Аналогичным образом, по истечении 26 недель лечения среднее абсолютное изменение веса и процент пациентов, прибавивших 7% или более от своего первоначального веса, были выше, хотя и не статистически значимы в группе плацебо по сравнению с группой флуоксетина, тогда как на 38 и 50 неделе обе группы были схожими. Повторный анализ с использованием анализа с переносом последнего наблюдения, который включал всех пациентов, получавших продолжение лечения, дал сходные результаты, за исключением того, что через 26 недель лечения среднее абсолютное изменение веса было статистически значимо выше в группе плацебо, тогда как процент пациентов с прибавкой в весе 7% или более от их первоначального веса были сопоставимы между группами. Изменение веса не отличалось у пациентов, назначенных на прием плацебо, которые прекратили прием до завершения в общей сложности 26 недель (12 недель острого лечения и 14 недель продолжения терапии), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, которые завершили в общей сложности 26 недель. Анализ изменения веса по посещениям среди всех пациентов, которые провели в общей сложности 50 недель (12 недель острой и 38 недель продолжительной терапии), показал статистически значимое увеличение веса в течение курса продолжительной терапии, и этот эффект был сходным в обеих группах лечения. Поправка на начальный дисбаланс индекса массы тела не изменила результат.

Связь между исходным весом или аппетитом и изменением веса. Исходный индекс массы тела и изменение веса статистически значимо не коррелировали ни в один момент времени для всех пациентов или ни для одной из групп лечения. У всех пациентов, получавших флуоксетин в общей сложности 50 недель терапии, а также у тех, кто получал флуоксетин на 12 неделе, которые прошли 50 недель терапии в общей сложности, большая начальная потеря аппетита была связана с большей прибавкой в весе в конце исследования. Для тех же двух групп улучшение аппетита в течение исследования (оцениваемое по изменению показателей аппетита по шкале депрессии Гамильтона) статистически значимо коррелировало с увеличением веса в течение 50 недель и приближалось к статистической значимости для пациентов, получавших плацебо.

Обсуждение

У пациентов, у которых симптомы депрессии прошли во время острого лечения флуоксетином, которые затем были случайным образом назначены для продолжения лечения либо флуоксетином, либо плацебо, наблюдалась средняя прибавка в весе примерно на 3 кг в течение 50 недель продолжения терапии, которая не была связана с назначением лечения. Интенсивное лечение флуоксетином сопровождалось умеренной (менее 0,5 кг) потерей веса, которая происходила главным образом в течение первых 4 недель терапии.

В нескольких исследованиях оценивалось изменение веса при длительной терапии трициклическими антидепрессантами и предполагается, что увеличение веса является специфическим эффектом этих препаратов . Нам неизвестно о каких-либо сообщениях о контролируемых исследованиях, изучающих изменение веса во время длительной терапии флуоксетином или другими СИОЗС у пациентов с депрессией. В недавнем отчете высказывалось предположение, что флуоксетин и другие СИОЗС могут быть связаны с резким увеличением веса во время длительной терапии. Однако многие немедикаментозные факторы могут влиять на увеличение веса во время и после выздоровления от депрессии, и к этому отчету, основанному на разрозненных, бессистемно собранных данных, следует относиться с осторожностью. Текущее исследование отличается от предыдущих отчетов включением плацебо, большим количеством обследованных пациентов, систематическим сбором данных о весе и стандартизацией условий лечения. Представленные здесь данные свидетельствуют о том, что ежедневная терапия флуоксетином в дозе 20 мг не связана с большим увеличением веса, чем плацебо, в течение общего периода лечения до 50 недель (12 недель острой терапии и 38 недель продолжения терапии) и что во время длительного лечения флуоксетином наблюдаемое увеличение веса связано с выздоровлением от депрессии, а не с лечением флуоксетином.

Несколько факторов ограничивают интерпретацию этих данных. Хотя эти пациенты наблюдались в течение 50 недель лечения, результаты могли меняться в течение более длительных периодов. Все пациенты, вступающие в фазу продолжения исследования, получали интенсивное лечение флуоксетином, и возможно, что на наблюдаемые результаты во время продолжения лечения повлияло предыдущее интенсивное лечение. Кроме того, все пациенты в этом исследовании получали флуоксетин в дозе 20 мг / сут, и разные дозы могли по-разному влиять на вес. Мы также не можем исключить возможность того, что более масштабное или продолжительное исследование продемонстрирует эффекты, которые здесь не наблюдались. Однако отсутствие даже тенденции к различиям между приемом флуоксетина и плацебо через 1 год предполагает, что любые такие эффекты, вероятно, будут незначительными и будут иметь ограниченное клиническое значение. Наконец, эти результаты отражают результаты у относительно молодой и физически здоровой популяции и могут не распространяться на другие группы, такие как дети или пожилые пациенты.

В группе плацебо было относительно небольшое число пациентов, завершивших лечение, из-за гораздо более высокой частоты рецидивов среди пациентов, получавших плацебо, особенно на 38-недельном этапе. Небольшая группа может быть нерепрезентативной по сравнению с более крупными группами населения и может быть потенциальным источником предвзятости. Однако это кажется маловероятным, поскольку результаты анализа с переносом последнего наблюдения (который включает всех пациентов) были аналогичны результатам анализа наблюдаемого случая. Можно было бы ожидать, что любое смещение в анализе последнего наблюдения, перенесенного на будущее, будет в сторону большего увеличения веса в группе, принимавшей флуоксетин, у которой было гораздо меньшее возвращение депрессивных симптомов и, следовательно, меньший риск потери веса во время фазы продолжения. Несмотря на эту потенциальную предвзятость, анализ последнего наблюдения и анализ наблюдаемых случаев не выявили различий в изменении веса между группами, получавшими плацебо и флуоксетин, что позволяет предположить, что этот результат не зависит от размера исследуемой группы.

Самооценка потери веса и тяжести депрессии, как при включении в исследование, так и при случайном распределении, были одинаковыми в двух группах; однако потенциальная проблема заключается в том, что среди пациентов, завершивших каждый период времени, группа плацебо имела несколько более низкий вес и индекс массы тела при входе в исследование, чем группа флуоксетина. Этот дисбаланс, по-видимому, объясняется большей частотой рецидивов и потерей большего числа мужчин в группе плацебо, поскольку, когда рассматривались все пациенты, группы были схожими. (Обратите внимание, что анализ эффективности не предполагал дифференцированного эффекта лечения, связанного с полом.) Однако несколько факторов позволяют предположить, что этот дисбаланс существенно не повлиял на результаты. Во-первых, исходный индекс массы тела был включен в качестве ковариаты в анализ лиц, завершающих лечение, и не оказал существенного влияния на результаты. Во-вторых, изменения веса во время исследования не коррелировали с исходным индексом массы тела; скорее, предикторами изменения веса были изменения аппетита, связанные с депрессией в начале исследования, и улучшение аппетита, связанное с выздоровлением. Наконец, анализы с переносом последнего наблюдения, которые, как уже отмечалось, показали сходные результаты с анализами наблюдаемых случаев, не выявили статистически значимых различий между группами при исходном или случайном распределении по индексу массы тела (все подгруппы) или весу (подгруппы через 26 и 38 недель), и изменение веса при последнем наблюдении у пациентов, получавших плацебо, которые выбыли до 14 недель продолжения лечения, было аналогично изменению веса у пациентов, получавших плацебо, которые завершили 14 недель продолжения лечения.

Интересно, что в течение недели после включения в исследование, но до начала острой терапии флуоксетином, у пациентов наблюдалось небольшое, но статистически значимое увеличение веса. Мы не можем окончательно объяснить это, но предполагаем, что пациенты, возможно, испытали некоторое неспецифическое облегчение, связанное с началом лечения. Наблюдаемое увеличение веса согласуется с предыдущими сообщениями о том, что пациенты с депрессией, как правило, весят меньше, чем соответствующие здоровые субъекты сравнения, и что выздоровление после болезни связано с увеличением веса.

Отсутствие плацебо во время острой фазы терапии делает невозможным разделение болезни и влияния флуоксетина на вес в течение первых 12 недель лечения. Результаты острой фазы, однако, согласуются с предыдущими отчетами, в которых, как правило, не обнаружено изменений или умеренной потери веса во время острой терапии флуоксетином. То, что эта потеря веса произошла в течение первых 4 недель терапии, представляет интерес с двух точек зрения: 1) этот период примерно соответствует времени, к которому ожидается заметное улучшение симптомов при лечении флуоксетином, и 2) 4 недели - это момент, к которому большинство пациентов достигают стабильного уровня флуоксетина плюс норфлуоксетин. Эти наблюдения позволяют предположить, что факторы, связанные как с болезнью, так и с привыканием к приему препарата, имеют отношение к снижению веса, наблюдаемому во время острого лечения.

Увеличение веса во время фазы продолжения наблюдалось как в группах, получавших плацебо, так и в группах, получавших флуоксетин, что согласуется с предыдущими сообщениями о том, что период после выздоровления от депрессии связан с увеличением веса. Вероятно, что это открытие обусловлено факторами, специфичными для депрессии, а также другими более общими факторами. В частности, выздоровление от депрессии часто связано с улучшением аппетита и социального функционирования, что может привести к увеличению потребления пищи и потенциальному увеличению веса. Менее конкретно, у некоторых людей, вступающих в средний возраст, могут наблюдаться изменения, связанные с процессом старения, которые изменяют образ жизни и метаболические показатели, потенциально предрасполагая их к увеличению веса. Важность факторов, связанных с болезнью, и выздоровления от депрессии дополнительно подчеркивается наблюдаемой корреляцией между аппетитом и увеличением веса во время исследования. Пациенты, которые сообщили о первоначальной потере аппетита, имели тенденцию набирать больший вес в течение года, как и пациенты, чьи аппетиты увеличивались от начала исследования до конечной точки. Этот последний эффект был одинаковым для всех пациентов, рассматривавшихся вместе, а также для пациентов, получавших флуоксетин, и приблизился к значению в группе плацебо, несмотря на ее относительно небольшой размер, предоставляя дополнительные доказательства важности вегетативных изменений, связанных с депрессией, и их устранения в ходе успешного лечения.

Это исследование не дает указаний на больший риск чрезмерного увеличения веса, связанный с приемом флуоксетина, поскольку количество пациентов, получавших флуоксетин, с увеличением веса на 7% или более никогда не превышало таковое у пациентов в группе плацебо. Кроме того, изменение веса, по-видимому, нормально распределено во всех трех временных точках (хотя, возможно, оно слегка смещено вправо на 26 неделе). Для каждой группы количество пациентов, вес которых увеличился на 7% или более, также примерно такое же, как количество пациентов, ожидаемое на этом расстоянии от среднего. Например, через 14 недель увеличение веса на 7% у пациентов, получавших флуоксетин, составляет почти два стандартных отклонения от среднего процентного изменения в 1,4%. Количество пациентов с увеличением веса на 7% составляет 5,4%, что близко к значению, прогнозируемому при нормальном распределении. Аналогичным образом, через 26 недель увеличение веса на 7% в группе, принимавшей флуоксетин, представляет собой примерно одно стандартное отклонение от среднего процентного изменения веса в 3,1%. Число пациентов с увеличением веса на 7% или более составило 17,9%, что снова близко к значению, предсказанному нормальным распределением. Таким образом, примерно у 18% пациентов, у которых прибавка в весе составила 7% или более после 26 недель продолжения терапии, по-видимому, лучше всего объясняться предположением, что изменение веса происходит нормально, а не под влиянием каких-либо факторов, специфичных для препарата.

Подводя итог, эти данные свидетельствуют о том, что после выздоровления от депрессии пациенты, вероятно, будут испытывать умеренную прибавку в весе, которая увеличивается с течением времени. Флуоксетин может быть связан с ранней потерей веса и, по сравнению с плацебо, более медленным увеличением веса в течение периодов до 26 недель лечения, но, по-видимому, не связан со специфическим воздействием на вес в течение более длительных периодов терапии, до 1 года.

ВЫВОДЫ: Интенсивная терапия флуоксетином связана со скромной потерей веса. После ремиссии депрессивных симптомов прибавка в весе у пациентов, принимавших флуоксетин в течение более длительных периодов, не отличается от таковой у пациентов, принимавших плацебо, и, скорее всего, связана с выздоровлением от депрессии.

В нашем центре психического здоровья и психологической помощи "Эмпатия", в шаговой доступности от метро Электрозаводская (г. Москва) и метро Новокосино (г. Реутов), работают специалисты, которые имеют большой опыт лечения психических расстройств. Мы используем самые современные и передовые методики, руководствуемся принципами доказательной медицины. Эффективная помощь и конфиденциальность сведений, составляющих врачебную тайну, гарантированы.