Азенапин («Сафрис») - показания к применению, побочные эффекты, отзывы

Азенапин (Сафрис) под названием ORG 5222 впервые был введен в научную литературу в 1990 году как потенциальный антипсихотический и анксиолитический агент. Высокий метаболизм при первом прохождении ограничивал применение ORG 5222 в качестве перорального средства, что привело к последующей разработке и исследованию ORG 5222 в сублингвальной форме. Азенапин в виде сублингвальных таблеток впервые получил одобрение Управления по контролю за продуктами питания и лекарствами США (FDA) в 2009 году для лечения острой шизофрении и острых смешанных и маниакальных эпизодов биполярного расстройства I. Впоследствии он был одобрен для поддерживающего лечения шизофрении, в качестве дополнительной терапии литием или вальпроатом при лечении острых смешанных или маниакальных эпизодов биполярного расстройства I типа и в качестве монотерапии при лечении биполярного расстройства I типа у педиатрической популяции. В 2019 году FDA одобрило вторую рецептуру азенапина, трансдермальный пластырь, для лечения шизофрении.

В этой статье будут обобщены фармакокинетика, безопасность и эффективность как сублингвального, так и трансдермального применения азенапина, а также будет предоставлена информация о потенциальном применении и ограничениях в лечении этих ‘нетипичных’ составов.

Механизмы работы

Азенапин принадлежит к химическому классу дибензо-оксепинопирролов и действует антагонистически на ряд рецепторов, и эта комбинация аффинности к связыванию с рецепторами отличается от других доступных нейролептиков. Азенапин обладает высоким сродством (Ki, выраженное в нмоль/л) к нескольким подтипам 5-гидрокситриптаминовых (5-НТ) рецепторов, включая 5-НТ2С (0,03), 5-НТ2А (0,07), 5-НТ7 (0,11), 5-НТ2B (0,18) и 5-НТ6 (0,25) . Азенапин также обладает высоким сродством к нескольким подтипам дофаминовых рецепторов, включая D4 (1,1), D2L (1,3), D2S (1,4), D1 (1,4) и D3 (0,42); рецепторам норэпинефрина α1A (1,2), α2A (1,2), α2C (1,2) и α2B (0,33), и гистаминовые Н1 (1,0) рецепторы. У азенапина наблюдается дозозависимая активность D2-рецепторов с корреляцией между концентрацией азенапина в плазме и активностью D2-рецепторов. При сублингвальной дозе 4,8 мг два раза в день средняя активность D2 рецепторов составляет 79% через 3-6 ч после приема.

Составы

Сублингвально

Сублингвальный азенапин в настоящее время выпускается в двух формах: оригинальная форма без запаха и форма со вкусом черной вишни. В инструкциях к сублингвальному азенапину рекомендуется, чтобы лекарство было помещено под язык и оставлено раствориться. Таблетка, попавшая в рот, растворяется в течение 10 с, а по некоторым данным, почти мгновенно.

Рекомендуемая дозировка азенапина при острой шизофрении у взрослых составляет 5 мг два раза в день (BID), основанная на результатах ключевых клинических испытаний, которые привели к одобрению регулирующих органов. Однако обычно используется 10 мг BID, и это была модальная доза в двойном слепом поддерживающем исследовании. Для монотерапии при биполярных маниакальных или смешанных эпизодах рекомендуемая доза составляет 10 мг / мин, а при дополнительном применении с литием или вальпроатом рекомендуемая доза составляет 5 мг / мин Для педиатрической популяции с биполярной манией рекомендуемая доза азенапина составляет 2,5 мг в сутки и может быть увеличена до 10 мг в сутки. Сублингвальный азенапин в настоящее время доступен в широком ассортименте.

Трансдермальный

В 2019 году трансдермальный азенапин был одобрен FDA для лечения шизофрении и является первым антипсихотическим пластырем, одобренным в США. Трансдермальная система с азенапином применяется каждые 24 часа. Рекомендуемая начальная доза составляет 3,8 мг / 24 ч, но может быть увеличена до доз 5,7 мг / 24 ч или 7,6 мг / 24 ч, по мере необходимости, через 1 неделю. Места нанесения включают предплечье, верхнюю часть спины, живот или бедро. Пластырь необходимо каждый день накладывать на другое место нанесения.

Фармакокинетика и метаболизм

Сафрис метаболизируется в печени путем прямого глюкуронирования ферментом UGT1A4 и путем окислительного метаболизма изоферментами цитохрома Р450, в частности CYP1A2. Метаболизм азенапина при первом прохождении составляет >95%, что требует наличия нетрадиционных путей введения, как описано ниже.

Сублингвально

Сублингвальная форма выпуска азенапина позволяет препарату обходить метаболизм первого прохождения и демонстрирует биодоступность примерно 35%. При проглатывании биодоступность азенапина снижается до <2%, что делает такой способ введения невозможным. Пиковые уровни в плазме крови достигаются через 30-90 мин после сублингвального приема азенапина, а период полувыведения составляет приблизительно 24 ч.

Хотя рекомендуется подкладывать азенапин под язык сублингвально, в одном исследовании было обнаружено, что воздействие азенапина при буккальном введении было на 25% выше по сравнению с подъязычным воздействием, и что надъязычное воздействие было сопоставимо с подъязычным воздействием.

В исследовании, изучавшем влияние времени приема пищи на сублингвальное воздействие азенапина, наблюдалось временное увеличение клиренса азенапина в 2,5 раза после приема пищи с высоким содержанием жира, что, как полагают, вызвано временным увеличением кровотока в печени после еды. Однако было отмечено, что суммарный эффект от воздействия азенапина незначителен и клинически не значим. Однако, поскольку было показано, что употребление воды в течение короткого времени после сублингвального приема азенапина снижает биодоступность, пациентам рекомендуется не есть и не пить в течение 10 минут после приема азенапина.

Трансдермальный

Фармакокинетику трансдермального применения азенапина изучали путем наложения трансдермального пластыря на испытуемых и исследования серийных образцов крови на концентрацию азенапина. После введения однократного пластыря в дозе 1,9 мг / 24 ч концентрация азенапина постепенно увеличивается и достигает устойчивой максимальной концентрации между 12 и 24 часами. Это контрастирует с быстрым всасыванием сублингвального азенапина, tmax составляет 1,25 ч. Более медленное, устойчивое всасывание наряду с меньшими колебаниями концентрации от пика к спаду по сравнению с эквивалентными дозами сублингвального азенапина также было показано для трансдермального пластыря с азенапином в более высоких дозах. Анализируя значения площади под кривой (AUC), можно сделать вывод, что трансдермальная доза 3,8 мг / 24 ч эквивалентна сублингвальной дозе азенапина в 5 мг / сутки. Трансдермальный прием азенапина в дозе 7,6 мг/24 ч эквивалентен сублингвальному приему азенапина в дозе 10 мг в сутки.

ля трансдермального применения азенапина местоположение места нанесения не влияло на фармакокинетические параметры. Особые указания в отношении пластыря включают в себя то, что его не следует накладывать на поврежденную кожу, а прямое воздействие тепла, например, грелкой, повышает концентрацию азенапина в плазме крови. Известно, что высокая температура окружающей среды не влияет на скорость всасывания.

Особые группы населения

Сафрис не рекомендуется назначать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью), поскольку концентрации азенапина в этой популяции в семь раз выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Лица с легкой и умеренной печеночной недостаточностью могут применять азенапин без коррекции дозы. Лицам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Не проводилось известных исследований, оценивающих применение азенапина при беременности или кормлении грудью.

Поскольку азенапин метаболизируется CYP1A2, следует соблюдать осторожность при применении азенапина с индукторами и ингибиторами CYP1A2. Хотя полиароматические соединения, обнаруженные в сигаретном дыме, могут индуцировать CYP1A2, в исследовании здоровых мужчин не было показано, что курение существенно влияет на фармакокинетику азенапина. Однако антидепрессант флувоксамин является мощным ингибитором CYP1A2 и может повышать уровень азенапина на 29%, поэтому эту комбинацию следует применять с осторожностью.

Исследование эффективности

Острая шизофрения

Были проведены четыре 6-недельных рандомизированных двойных слепых многоцентровых исследования, контролируемых плацебо и активным компаратором, для оценки эффективности сафриса при лечении острых обострений шизофрении с использованием утвержденного диапазона доз 5-10 мг в сутки. Два из этих исследований продемонстрировали эффективность азенапина. В первом положительном исследовании 182 пациента с острыми пациенты с шизофренией были рандомизированы на прием азенапина, рисперидона или плацебо. В конечном итоге через 6 недель среднее изменение общего балла по шкале положительных и отрицательных синдромов (PANSS) было значительно больше в группе, получавшей азенапин (5 мг BID), по сравнению с группой плацебо, тогда как среднее изменение общего балла PANSS в группе, получавшей рисперидон, существенно не отличалось по сравнению с группой плацебо, что необычно для активного контроля, используемого для обеспечения чувствительности анализа.

Во втором положительном исследовании 458 пациентов с острой шизофренией были случайным образом назначены на одну из двух фиксированных доз азенапина, плацебо или галоперидола. Азенапин в дозе 5 мг BID и галоперидол превосходили плацебо по большему изменению общего показателя PANSS по сравнению с исходным уровнем (CFB). Азенапин в дозе 10 мг не продемонстрировал статистически значимого преимущества перед плацебо, которое, по предположению авторов, могло быть связано с высокой частотой ответа на плацебо в этом исследовании.

Из двух оставшихся испытаний одно было признано отрицательным, а другое - неудачным. В отрицательном исследовании 417 пациентов с острой шизофренией были рандомизированы для приема азенапина в дозах 5 мг BID или 10 мг BID, плацебо или оланзапина в дозе 15 мг ежедневно. В конечной точке исследования группа оланзапина продемонстрировала изменение среднего показателя PANSS, которое было статистически значимым по сравнению с группой плацебо, тогда как эффекты лечения не были статистически значимыми ни для одной из групп азенапина по сравнению с плацебо. В неудачном исследовании пациенты были рандомизированы для получения гибких доз азенапина 5-10 мг в день, оланзапина 10-20 мг в день или плацебо. В конечной точке исследования ни группа азенапина, ни группа оланзапина не продемонстрировали значительного изменения среднего показателя PANSS по сравнению с исходным уровнем по сравнению с группой плацебо.

Данные четырех вышеупомянутых исследований были объединены в метаанализ, проведенный производителем. При использовании как последнего перенесенного наблюдения (LOCF), так и смешанной модели для анализа повторных измерений, азенапин превосходил плацебо по общему баллу CFB PANSS. Величина объединенного эффекта азенапина была аналогична объединенному эффекту активных контрольных препаратов по сравнению с плацебо. Используя сетевой мета-анализ для сравнения эффективности азенапина с другими ААП, авторы обнаружили, что относительная эффективность азенапина была четвертой среди восьми исследованных антипсихотических препаратов.

Последующие исследования продемонстрировали эффективность азенапина при лечении острой шизофрении. В исследовании 2016 года изучалась эффективность азенапина при лечении шизофрении у пациентов азиатского происхождения. В общей сложности 532 участника были рандомизированы для получения 5 мг BID азенапина, 10 мг BID азенапина или плацебо в течение 6 недель. Обе группы, получавшие азенапин, показали статистически значимую разницу в общем балле PANSS, оценках по субшкале PANSS-положительных и отрицательных показателей и показателях клинического общего впечатления-тяжести заболевания (CGI-S) по сравнению с плацебо. В исследовании 2017 года эффективность сафрисв при лечении острой шизофрении сравнивалась с оланзапином и плацебо. Пациенты были рандомизированы для получения азенапина в дозе 2,5 мг в день, 5 мг В ДЕНЬ, плацебо или оланзапина в дозе 15 мг ежедневно. Азенапин в дозе 5 мг, но не 2,5 мг, превосходил плацебо в демонстрации изменения общего показателя PANSS от исходного уровня к 42-му дню.

В расширенном исследовании общие баллы PANSS еще больше снизились в обеих группах.

Эффективность азенапина для лечения маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства I была установлена в рамках программы клинических испытаний, состоящей из двух рандомизированных клинических испытаний III фазы, плацебо и активных контролируемых компараторами, в которых азенапин применялся в гибких дозировках. Эти два испытания представляли собой срочные 3-недельные исследования с идентичными методами, за которыми следовало дополнительное 9-недельное расширенное исследование. Человека, завершившие 9-недельное исследование с продлением срока действия, имели право участвовать в дополнительном 40-недельном исследовании с продлением срока действия. В краткосрочных исследованиях взрослые, испытывающие маниакальные или смешанные биполярные эпизоды, были рандомизированы для назначения азенапина в гибких дозах (5 или 10 мг в день), плацебо или оланзапина (5-20 мг в день). Эффективность была установлена путем измерения изменения общего балла по шкале оценки мании Юнга (YMRS) от исходного уровня к 21 дню.

В обоих исследованиях III фазы была достигнута первичная конечная точка эффективности азенапина, при этом снижение показателей YMRS было значительно выше в группе азенапина по сравнению с плацебо.

Маниакальный эпизод биполярного расстройства

Эффективность сафриса была дополнительно оценена в исследовании с фиксированной дозой. В многоцентровом двойном слепом 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании с фиксированной дозой в параллельных группах оценивалась эффективность 5 мг и 10 мг BID азенапина у пациентов с биполярным расстройством I типа, переживающих острый маниакальный или смешанный эпизод. Азенапин в дозе 5 мг и 10 мг В БИД превосходил плацебо.

Долгосрочная эффективность азенапина для пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами биполярного расстройства была впервые оценена в ходе 9-недельного дополнительного исследования из первых двух основных исследований, за которым последовало 40-недельное дополнительное исследование. При 9-недельном дополнительном исследовании основным результатом эффективности был CFB на 84-й день по общему баллу YMRS. В общей сложности в исследование были включены 504 пациента, которые завершили начальные испытания и продолжали принимать исследуемый препарат, который они получали во время первоначального испытания. Те, кто получал плацебо, были слепо переведены на азенапин. Азенапин был эффективен и не уступал оланзапину. При использовании LOCF в популяции, намеревающейся лечиться, показатели ответа и ремиссии для азенапина и оланзапина были сходными на 84-й день. Лица, завершившие 9-недельное расширенное исследование, затем имели право продолжить 40-недельное расширенное исследование (218 включенных из 308 возможных пациентов). Участника остались слепыми и продолжали принимать уже применявшийся в исследовании препарат. Долгосрочная эффективность азенапина была подтверждена почти одинаковым снижением общего балла YMRS от исходного уровня до конечной точки исследования для азенапина и оланзапина. Кроме того, показатели ответа и ремиссии были почти идентичны для каждого исследуемого препарата.

Другие виды применения

Сафрис также использовался для лечения посттравматического стрессового расстройства, бредового расстройства, кататонии, психотического расстройства, вызванного кокаином, и пограничного расстройства личности. В трех открытых исследованиях оценивали применение азенапина для лечения пограничного расстройства личности. В первом выявленном амбулаторном исследовании (n = 12) азенапин привел к статистически значимым улучшениям по глобальной шкале CGI, модифицированной для пограничного расстройства личности (CGI-BPD) (p < 0,001), и влиянию на нестабильность, пустоту и импульсивность (каждый из них имел p ≈ 0,01), а также уменьшению симптомов в списке пограничных симптомов-23 (BLS-23) (p = 0,048). . = В другом исследовании 51 взрослого амбулаторного пациента с диагнозом пограничное расстройство личности пациенты были рандомизированы для получения азенапина (5-10 мг / сут) или оланзапина (5-10 мг / сут) и оценивались исходно и через 12 недель. Было обнаружено, что азенапин и оланзапин обладают сходной эффективностью с небольшими различиями в общих симптомах, хотя ни один из них не привел к уменьшению депрессивных или агрессивных симптомов. В третьем и заключительном исследовании дополнительный азенапин был добавлен к существующему лечению пациентов с биполярным расстройством I с пограничным расстройством личности и без него. В ходе 12-недельного исследования 50 последовательных амбулаторных пациентов с биполярным расстройством I были оценены на предмет пограничного расстройства личности и разделены на две группы: с пограничным расстройством личности и без него. Было обнаружено, что азенапин снижает как агрессию, так и импульсивность в каждой группе (p < 0,001); однако между двумя группами не было обнаружено существенной разницы.

Агрессия и возбуждение

Сублингвальный азенапин обеспечивает менее инвазивный вариант традиционно используемых внутримышечных антипсихотических средств короткого действия при лечении возбуждения. Эффективность сублингвального приема азенапина при лечении острого возбуждения была исследована в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором взволнованные взрослые были рандомизированы для приема либо сублингвального приема азенапина в дозе 10 мг (n = 60), либо плацебо (n = 60). Авторы измерили изменение PANSS–возбужденного компонента пациентов (PANSS-EC) через 2 ч. Изменение показателей PANSS-EC в группе, получавшей азенапин, было значительно больше, чем изменение показателей PANSS-EC в группе, получавшей плацебо. Эффект сублингвального приема азенапина был быстрым, изменения в шкале PANSS-EC происходили уже через 15 мин после приема азенапина.

Использование азенапина для лечения агрессии в стационарных психиатрических учреждениях оценивалось в проспективном, натуралистическом, пилотном исследовании, подтверждающем концепцию. Пациентам вводили усовершенствованный опросник агрессии и модифицированную шкалу открытой агрессии (MOAS) как при поступлении в больницу, так и при выписке. На основании оценок при поступлении по этим шкалам пациенты были классифицированы как агрессивные и неагрессивные. Пациенты, которых сочли агрессивными, были дополнительно разделены на тех, кто получал азенапин (n = 5), и тех, кто не получал азенапин (n = 42). У пациентов, получавших азенапин, было отмечено значительное снижение общей агрессивности, измеряемой MOAS, по сравнению с теми пациентами, которые не получали азенапин (-14,7 ± 11,59 против -5,4 ± 10,12, р < 0,0001).

Помочь Вам готовы более 50 опытных специалистов центра «Эмпатия». Получить эффективную помощь наших психиатров, психотерапевтов, психологов и эндокринолога можно на очном приёме в Москве и Реутове, а также в формате онлайн-консультации в любой точке мира. Отметим, что выписка рецептов по итогам онлайн-приёма возможна!