Оланзапин и БАР

Фармакология

 Было показано, что это сродство к рецепторам связано с признанными клиническими и побочными эффектами оланзапина. Первичные антиманиакальные и антипсихотические эффекты, вероятно, регулируются блокадой дофаминовых D2 и серотониновых 5-НТ2A рецепторов, главным образом, в мезолимбическом пути. Оланзапин относительно неселективен в отношении подтипов дофаминовых рецепторов и проявляет селективность в отношении мезолимбических и мезокортикальных дофаминовых путей над полосатыми. Оланзапин проявляет линейные фармакокинетические свойства в диапазоне клинических доз от 0,5 до 20 мг. Он хорошо всасывается при пероральном приеме с максимальными концентрациями, возникающими через 4-6 часов после перорального приема.

Метаболизм в печени и лекарственные взаимодействия

Оланзапин быстро метаболизируется системой цитохрома P450 (CYP) 1A2, на долю которой приходится примерно 50-60% его метаболизма . Остальная часть метаболизма происходит через систему CYP2D6, систему флавинмонооксигеназы-3 и уридин 5'-дифосфатглюкуронозилтрансфераз (UGTs), возможно, UGT1A4 . Из-за его метаболизма клиренс умеренно снижается ингибиторами CYP1A2, такими как флувоксамин, и ингибиторами CYP2D6, такими как флуоксетин, пароксетин и бупропион, и увеличивается индукторами CYP1A2, такими как карбамазепин . Полициклические ароматические углеводороды, содержащиеся в табачном дыме, могут индуцировать метаболизм, и, таким образом, можно ожидать, что прекращение курения повысит уровень препарата у среднего пациента в среднем в 1,5 раза через две-четыре недели. Оланзапин выводится преимущественно с мочой со средним периодом полувыведения 36 часов

Острые маниакальные или смешанные эпизоды

Результатом нашего поиска стали шесть двойных слепых исследований, в которых оценивалась эффективность оланзапина по сравнению с плацебо, дивалпроексом и галоперидолом при острых маниакальных или смешанных эпизодах. В каждом из этих исследований было установлено, что оланзапин эффективен в уменьшении симптомов, связанных с манией или смешанными эпизодами.

Первое из плацебо-контролируемых исследований было трехнедельным испытанием, которое продемонстрировало среднее изменение шкалы оценки мании Юнга (YMRS) на -10,26 в группе оланзапина и -4,88 в группе плацебо, при этом 48,6% пациентов ответили в группе, получавшей оланзапин, по сравнению с 24,2% в группе, получавшей плацебо. В этом исследовании было показано, что оланзапин в средней модальной дозе 14,9 мг превосходит плацебо при лечении острых симптомов мании. Ограничениями этого исследования были высокий процент отсева в группе плацебо и допущение одновременного приема лоразепама в дозе до 4 мг в день в течение первых семи дней, затем по 2 мг в день в течение дополнительных 3 дней, что в общей сложности составило почти половину продолжительности исследования.

В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании  среднее изменение YMRS за четыре недели в группе оланзапина и группе плацебо составило -14,8 и -8,1 соответственно. Шестьдесят пять процентов пациентов в группе, получавшей оланзапин, ответили на лечение по сравнению с сорока тремя процентами в группе, получавшей плацебо. В этом исследовании было показано, что оланзапин в средней модальной дозе 16,4 мг превосходит плацебо при лечении острых симптомов мании. Это исследование было на неделю дольше, чем предыдущее плацебо-контролируемое исследование, и позволило снизить дозы сопутствующего лоразепама (до 2 мг в день в течение первых четырех дней, затем до 1 мг в день в течение следующих шести дней). Ни в одном исследовании не использовался активный сравнительный метод лечения.

В двух исследованиях  сравнивали оланзапин с вальопратами при лечении острой мании или смешанной мании. Было установлено, что оланзапин эффективен в обоих исследованиях. Однако в исследовании, проведенном, было установлено, что он значительно эффективнее дивалпроекса в уменьшении маниакальных симптомов, в то время как в исследовании, проведенном, не было обнаружено существенных различий между двумя группами. Основное различие между двумя исследованиями заключалось в дозировании (без нагрузки по сравнению с нагрузкой) двух препаратов, причем в исследовании, которое показало превосходство оланзапина, начальная доза оланзапина была очень похожа на среднюю модальную дозу для исследования (15 мг / сут против 17,4 мг / сут), в то время как начальная доза вальопрата была намного ниже средней модальной дозы для исследования (750 мг / сут против 1401,2 мг / сут), предполагая, что оланзапин был более эффективно дозирован с самого начала. Исследовани, которые не показали различий между оланзапином и дивалпроексом, также включали в себя меньшее количество пациентов в целом (120 по сравнению с 248), использовали шкалу оценки мании вместо YMRS и не сообщали о проценте ответивших. Поскольку дивалпроекс считается средством первой линии для лечения мании, даже эквивалентного ответа достаточно, чтобы продемонстрировать эффективность оланзапина при мании.

Поскольку литий по-прежнему считается золотым стандартом для лечения биполярного расстройства, важно отметить, что в очном исследовании, в котором сравнивались пятнадцать пациентов, получавших 10 мг оланзапина в сутки, с пятнадцатью пациентами, получавшими 800 мг лития в день в течение четырехнедельного периода, не было выявлено существенных различий в показателях шкалы мании, краткой психиатрической оценки (BPRS) или общего клинического впечатления (CGI). показатели улучшения. В этом исследовании Оланзапин действительно имел статистически значимое превосходство над литием по шкале тяжести CGI на 4 неделе. Исследование предоставляет некоторые доказательства утверждению, что оланзапин эффективен при лечении мании, основываясь на различии в CGI. Учитывая ограничение небольшого размера выборки, было бы полезно провести более масштабные исследования, сравнивающие эти препараты для демонстрации сравнительной эффективности, для выяснения и подтверждения этих выводов. Кроме того, поскольку в этом исследовании не использовалась группа, принимавшая плацебо, утверждение об отсутствии различий могло бы показать лишь то, что статистической мощности было недостаточно для отделения эффективного лечения от неэффективного.

В исследовании, сравнивающем оланзапин с галоперидолом, сообщается дополнительная информация об эффективности оланзапина при мании. Результаты показали повышенную частоту реакции на улучшение YMRS более чем на 50% через 12 недель по сравнению с 6 неделями как у пациентов, получавших оланзапин, так и у пациентов, получавших галоперидол. Были статистически значимые различия между группами, в которых галоперидол лучше справлялся с уменьшением маниакальных симптомов к концу шести недель, и оланзапин лучше справлялся с уменьшением маниакальных симптомов с шестой по 12 неделю, хотя группы были статистически схожи к 12 неделе. Расчетное среднее время до первой ремиссии (определяемое по шкале YMRS, равной 12 или ниже, и по шкале HAMD-21, равной 8 или ниже) составило 34 дня для этой группы. Не было выявлено существенных различий в ответе или ремиссии между группами галоперидола и оланзапина, за исключением того, что оланзапин оказался значительно более эффективным, чем галоперидол, у пациентов без психотических особенностей (56,7% против 41,6%). Авторы предположили, что полученные результаты могут указывать на то, что противоманиакальная эффективность оланзапина не зависит от его антипсихотических свойств.

В 6-недельном двойном слепом рандомизированном исследовании, предназначенном для оценки эффективности оланзапина по сравнению с плацебо в качестве дополнительного средства для пациентов с острыми маниакальными или смешанными биполярными эпизодами с неадекватным ответом на терапию литием или вальпроатом по крайней мере в течение двух недель, показало, что добавление оланзапина обеспечивало превосходящую эффективность по сравнению с продолжением монотерапии литием или вальпроатом у этих пациентов, которые плохо реагировали на монотерапию по крайней мере через две недели. недели. Увеличение дозы оланзапина привело к значительному улучшению показателей YMRS (-13,11 по сравнению с -9,1 изменением от исходного уровня; р = 0,003) и частоты клинического ответа (67,7% по сравнению с 44,7%; р < 0,001).

В уникальном исследовании, имеющем отношение к применению оланзапина при острой мании, изучалась эффективность быстрого увеличения начальной дозы (RIDE) перорального приема оланзапина по сравнению с обычной клинической практикой у пациентов с острым возбуждением. Метод RIDE включает использование до 40 мг оланзапина в первый и второй дни, до 30 мг в третий и четвертый дни и от 5 до 20 мг / сут после четвертого дня. Обычный метод клинической практики включает применение оланзапина в дозе 10 мг / сут плюс до 4 мг лоразепама в первый и второй дни и до 2 мг лоразепама в третий и четвертый дни, затем оланзапина в дозе от 5 мг / сут до 20 мг / сут после четвертого дня. Хотя в это исследование были включены пациенты с диагнозами, связанными с психозом (71,6% из включенных) и биполярным расстройством I типа (28,4%), результаты показали, что в группе RIDE были достигнуты значительные улучшения по сравнению с группой обычной клинической практики в контроле острого возбуждения. Эти результаты могут быть полезны при острой мании, хотя было бы лучше провести аналогичное исследование с участием только тех пациентов, у которых диагностировано биполярное расстройство I. В обсуждении исследования также был поставлен вопрос о том, может ли более высокая дозировка, чем обычные 20 мг / сут перорального оланзапина, отмеченного в исследованиях острой мании, обеспечить лучшие исходы при мании.

Поддерживающая терапия

Проведено четыре рандомизированных двойных слепых исследования, в которых изучалась эффективность оланзапина по сравнению с монотерапией плацебо, литием или дивалпроексом, а также усиление поддерживающей терапии или предотвращение рецидива аффективных эпизодов при биполярном расстройстве I. Продолжительность исследований варьировала от 47 до 78 недель, а результаты дозирования и эффективности приведены здесь. Эти исследования помогают поддержать использование оланзапина для профилактики рецидивов при биполярном расстройстве из-за положительных результатов в эффективности у пациентов, получавших оланзапин.

Исследователи сравнили эффективность оланзапина с вальопратами, оценив в общей сложности 251 пациента с маниакальными или смешанными эпизодами. В исследование были включены пациенты с показателями YMRS ≥20. Симптоматическая ремиссия определялась как YMRS ≤12, в то время как симптоматический рецидив определялся как YMRS ≥15 для маниакального эпизода или по шкале оценки депрессии Гамильтона ≥15 для депрессивного эпизода. Участники исследования первоначально участвовали в 3-недельном исследовании, в котором сравнивалась эффективность при острой мании, при этом респонденты проходили 44-недельный двойной слепой период продления. Как в группах оланзапина, так и дивалпроекса сообщалось о 25 процентиле времени до рецидива, равном 27 дням, а не о среднем времени до рецидива. Авторы сообщили, что показатели ремиссии были выше в обеих группах в конечной точке, чем на 3-й неделе. Частота рецидивов существенно не различалась между двумя группами. Поскольку исследование не было специально разработано для решения проблемы профилактики рецидивов, авторы отметили ограничения в его дизайне. В начале исследования у пациентов не было ремиссии, а скорее наблюдался острый маниакальный или смешанный эпизод. Кроме того, в исследовании наблюдался высокий процент отсева с окончательными показателями рецидивов, основанными на 33 пациентах, получавших оланзапин, и 23 пациентах, получавших дивалпроекс.

Тохен и коллеги сравнили комбинацию оланзапина и стабилизатора настроения (литий или вальопратов) с монотерапией, стабилизирующей настроение. В группе комбинированного лечения было отмечено статистически значимое увеличение времени до симптоматического рецидива (163 дня против 42 дней; р = 0,023), но частота рецидивов статистически не отличалась от монотерапии (37% против 55%; р = 0,149). Также не было существенной разницы между группами по времени до синдромного рецидива (94 дня против 40,5 дней; p = 0,742). Одним из ограничений, представляющих особый интерес, является то, что пациенты в исследовании, по собственным словам авторов, представляют собой “обогащенную” выборку, поскольку от них требовалось продемонстрировать неполный ответ на монотерапию, а затем удовлетворительно ответить на комбинированную терапию с оланзапином. Кроме того, средние уровни вальпроата в крови находились на нижней границе терапевтического диапазона на уровне 67,8 мкг /мл при комбинированной терапии и 66,3 мкг /мл при монотерапии.

В исследовании, сравнивающем оланзапин с литием для профилактики биполярных рецидивов в течение 12 месяцев, Тохен и другие обнаружили, что оланзапин статистически не уступает литию. В это исследование были включены пациенты с показателями YMRS ≥20. Первоначально испытуемых лечили комбинацией оланзапина и лития. Те пациенты, которые соответствовали критериям симптоматической ремиссии через 6-12 недель на открытой фазе, были рандомизированы на монотерапию литием или оланзапином. В течение следующих четырех недель доза дополнительного препарата из открытой фазы была снижена и прекращена. Затем пациенты были рандомизированы для получения монотерапии оланзапином или литием в течение 48 недель. В этом исследовании симптоматическое повторение любого приступа настроения после ремиссии мании или депрессии составило 38,8% в группе, получавшей литий, и 30,0% в группе, получавшей оланзапин. При оценке рецидивов, специфичных для полюса, не было статистически значимых различий в доле рецидивов депрессии (15,7% с оланзапином против 10,7% с литием; p = 0,15), хотя тенденция была в пользу лития. Однако у значительно меньшей доли пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с группой, получавшей литий, были рецидивы маниакальных (13,8% против 23,4%; р = 0,02) или смешанных эпизодов (0,5% против 4,7%; р = 0,005). Следует отметить, что средний уровень лития в исследовании составляет 0,76 мэкв / л, что находится в пределах, но не вблизи верхнего предела терапевтического диапазона. Возможно, что более высокий уровень был бы оптимальным для ряда пациентов, принимающих литий. Поскольку дизайн требовал от исследователей оптимизировать дозу лития и достичь целевого уровня в крови 0,6–1,2 мэкв / л к 4-й неделе, а у большинства пациентов изначально этот уровень был бы ниже, некоторые исследователи, возможно, не решались увеличивать дозу лития после достижения целевого уровня, что приводило к снижению среднего уровня лития.

Самым последним исследованием, оценивающим эффективность оланзапина в профилактике рецидивов аффективных эпизодов биполярного расстройства, было двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием в общей сложности 361 пациента (225 получали оланзапин, 136 - плацебо) на срок до 48 недель. В это исследование были включены пациенты, которые достигли стабилизации после маниакального или смешанного эпизода в течение 6-12 недель открытой терапии оланзапином. Время до рецидива было значительно больше в группе, получавшей оланзапин, чем в контрольной группе, получавшей плацебо (174 дня против 22 дней; р < 0,001). Кроме того, частота рецидивов была значительно ниже в группе, получавшей оланзапин (46,7% против 80,1%), что соответствует числу, необходимому для лечения, равному 3,0 (95% ДИ 2,3–4,1), что указывает на то, что на каждых трех пациентов, получавших оланзапин, у одного пациента был бы предотвращен рецидив в течение этого периода времени.

На основании представленных здесь исследований, по-видимому, имеется достаточно данных, подтверждающих использование оланзапина для лечения биполярного расстройства, причем доказательства более явно положительные в профилактике мании и смешанных состояний, чем в профилактике депрессивных эпизодов.

Биполярная депрессия

Комбинированная терапия оланзапином и флуоксетином (ОФК) и кветиапин являются единственными препаратами, одобренными FDA для лечения острой биполярной депрессии. Есть некоторые свидетельства, позволяющие предположить, что монотерапия оланзапином может иметь некоторую эффективность при депрессии, хотя она явно менее эффективна, чем комбинированная терапия, основанная на текущих опубликованных исследованиях. В исследовании Тохена и других эффективность оланзапина и ОФК-терапии сравнивалась с плацебо при лечении депрессии биполярного типа I. Результаты исследования показали, что как монотерапия оланзапином, так и ОФК были значительно более эффективными, чем плацебо, с 4 по 8 неделю в уменьшении симптомов депрессии и обеспечении реакции и ремиссии. Ограничения этого исследования включали более высокую частоту истощения и отсутствие сравнительной группы монотерапии флуоксетином. Тем не менее, это было первое плацебо-контролируемое исследование, в котором сравнивалось применение антипсихотических средств или средств, стабилизирующих настроение, отдельно и в комбинации с антидепрессантами, причем комбинация продемонстрировала выраженный антидепрессивный эффект с меньшим риском перехода в манию. В исследовании были отмечены более низкие показатели отмены из-за нежелательных явлений с улучшением ответа и частоты ремиссий.

В практических рекомендациях Американской психиатрической ассоциации 2002 года литий или ламотриджин рекомендуются в качестве первой линии лечения биполярной депрессии. В 7-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании, сравнивавшем ОФК с ламотриджином в лечении биполярной депрессии, ОФК продемонстрировал превосходящую эффективность ламотриджина в улучшении депрессивных и маниакальных симптомов у пациентов с биполярным расстройством I. Это исследование не включало группу плацебо, и доза ламотриджина была увеличена до 200 мг, в то время как предыдущие исследования при биполярной депрессии продемонстрировали эффективность как 50 мг, так и 200 мг ламотриджина. В этом исследовании различия в лечении по тяжести заболевания, депрессивным симптомам и маниакальным симптомам отдавали предпочтение ОФК по сравнению с ламотриджином, которые достигли статистической значимости уже на 1 неделе. В группе, получавшей ОФК, наблюдалось среднее увеличение массы тела, дислипидемии и повышение уровня пролактина по сравнению с группой, получавшей ламотриджин. В группе, получавшей ламотриджин, была отмечена большая частота возникновения суицидального поведения и самоповреждений при лечении. Это исследование предоставило дополнительную поддержку использованию ОФК для лечения биполярной депрессии.