Большинство исследователей придерживаются мнения, что врожденные аномалии при применении вальпроата во время беременности развиваются в 6-11% случаев. Согласно результатам метаанализа, в который были включены данные регитров и других исследований 959 исследований, 65 533 беременных женщин с эпилепсией и 1 817 024 здоровых женщины), риск развития больших врожденных аномалий различных органов и систем при монотерапии вальпроатом составил 10,735.
Результаты исследований постоянно указывают на то, что риск развития больших врожденных аномалий при применении вальпроата беременными в 2-4 раза выше , чем при применении карбамазепина и ламотриджина.
К наиболее характерным врожденным дефектам, вызываемым препаратом, относится расщелина позвоночника. Частота дефектов нервной трубки при использовании вальпроата в I триместре беременности может достигать 5-95, хотя в некоторых исследованиях она составляла 1-2%, что превышает популяционный уровень в 10-20 раз. Другими проявлениями «вальпроатного» синдрома являются сердечно-сосудистые, черепно-мозговые, урогенитальные, дигитальные и респираторные аномалии, a также отставание детей в развитии. По данным Регистра антиэпилептических препаратов больницы Массачусетс (Antiepileptic Drug Registry at Massachusetts General Hospital), риск сердечно-сосудистых аномалий так же, как дефектов нервной трубки, при применении вальпроата во время беременности составляет 8%, что значительно выше, чем при применении солей лития.
Действие вальпроата на нервную трубку проявляется в случае его применения в первые 17-30 дней после зачатия, риск увеличивается при использовании высоких доз и соответственно при повышении концентрации препарата в сыворотке крови. В большинстве исследований был продемонстрирован дозозависимый характер тератогенного эффекта вальпроевой кислоты. Врожденные аномалии редко развивались при ее применении в суточной дозе ниже 1000 мг и концентрациях в крови ниже 70 мкг/мл. При применении в дозе _<_1000 мг/сут особенно выражение снижается частота поражений нервной трубки. Дальнейшее уменьшение дозы, по данным анализа 5 европейских исследований, не приводит к снижению риска врожденных аномалий. Последние наблюдались с одинаковой частотой в группах женщин, получавших вальпроат в дозах 600-1000 мг/сут и менее 600 мг/сут. В то же время по данным Австралийского регистра беременности, критическая суточная доза вальпроата, сопряженная с повышением частоты врожденных аномалий, составляет не 1000 мг, а 1400 мг. В регистре беременности Соединенного королевства зависимость тератогенного эффекта вальпроата от применяемой дозы вообще не обнаружена.
Однако результаты большинства исследований подтверждают наличие взаимосвязи между дозой вальпроата и риском тератогенности. Критической дозой считается 1000 мг/сут. С целью профилактики врожденных аномалий при применении вальпроевой кислоты во время беременности рекомендуется назначать фолиевую кислоту в суточной дозе 3-5 мг. В последнее время эффективность профилактического назначения фолиевой кислоты стала подвергаться сомнению. В недавно опубликованном метаанализе 5 рандомизированных и квазирандомизированных исследований с участием 6 105 женщин было показано, что фолиевая кислота в виде монотерапии или в комбинации с другими витаминами и минералами предотвращает дефекты нервной трубки, но не оказывает протективного действия в отношении других врожденных аномалий.
Помимо врожденных дефектов вальпроат может вызывать замедление внутриутробного роста и уменьшение окружности головы у новорожденного. У детей, матери которых получали вальпроат незадолго до родов, описаны замедление частоты сердечных сокращений, транзиторные симптомы гепатотоксичности и гипогликемии, снижение уровня фибриногена и кровотечения у новорожденных. Возможно развитие синдрома отмены у новорожденных, клинически проявляющегося раздражительностью, беспокойством, нарушением питания и изменением мышечного тонуса.
Внутриутробное воздействие вальпроата ассоциируется с повышенным риском когнитивных и поведенческих проблем у детей, которые значительно чаще наблюдаются при применении во время беременности данного препарата по сравнению с другими антиконвульсантами. Особенно высокий риск нейроповеденческих нарушений наблюдается при применении вальпроата в комбинации с другими психотропными средствами. В одном из небольших исследований отставание в развитии встречалось у 71% детей, матери которых во время беременности получали монотерапию вальпроевой кислотой, и у 90% детей матерей, получавших ее комбинацию с другими антиконвульсантами. Эти данные подтверждаются и результатами недавно выполненного систематического обзора.
В проспективном исследовании NEAD (Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs), направленном на изучение отдаленных когнитивных и поведенческих эффектов у детей, внутриутробно подвергшихся воздействию противоэпилептических препаратов (28 центров Соединенного королевства и США, 322 пары мать/ребенок), серьезные нежелательные исходы (врожденные аномалии, отставание в развитии или смерть) при применении вальпроата наблюдались в 25% случаев, а в З-летнем возрасте у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, отмечены более низкие показатели тестов IQ, чем у детей, п0двергшихся воздействию Других антиконвуньсантов. IQ у детей, матери которых получали вальпроат, был в среднем на 9 баллов ниже, чем у детей, матери которых получали ламотриджин, на 7 баллов ниже, чем у детей, подвергшихся воздействию фенитоина, и на 6 баллов карбамазепина. Ассоциация между применением вальпроата и IQ носила дозозависимый характер, однако в связи с выраженной индивидуальной вариабельностью определить наиболее безопасную дозу вальпроата не удалось.
