Терапия при расстройстве аутистического спектра

Спектр симптомов и тяжесть РАС сильно различаются у разных детей, а клинические проявления зависят от возраста человека, когнитивных и языковых способностей и сопутствующих состояний. В последней редакции Руководства по диагностике и статистике (DSM-5) РАС определяется как нарушения в двух основных областях: (1) социальная коммуникация и взаимодействие, которые включают проблемы с социально-эмоциональной взаимностью, проблемы с использованием невербальных стратегий во время социального взаимодействия и проблемы с развитием, поддержанием и пониманием отношений, и (2) ограниченные, повторяющиеся и стереотипные модели поведения, проявляющиеся необычными повторяющимися движениями или моделями поведения, ограниченными интересами, стремлением к одинаковости и негибкой приверженности заведенному порядку, а также сенсорные проблемы, варьирующиеся от стремления избегать определенных сенсорных стимулов. Тем не менее, ряд поведенческих, когнитивных и эмоциональных нарушений при РАС также может быть отнесен к высокому уровню сопутствующих психических расстройств и медицинских состояний, таких как синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), тревога, депрессия, фобии, умственная отсталость, нарушения речи, ограничение / избегание приема пищи, проблемы со сном, проблемы с сенсорной обработкой и генетические состояния. Это часто делает распознавание, диагностику и клиническое ведение РАС еще более сложными.

Классическое медицинское лечение заболеваний в значительной степени вращалось вокруг фармакологического лечения. Однако, несмотря на десятилетия исследований в области РАС, современные данные подтверждают, что только поведенческие (немедикаментозные) методы лечения являются основой лечения для устранения основных симптомов РАС. Одна из причин недостаточной эффективности многих исследований лечения связана с гетерогенной этиологией, лежащей в основе общего термина РАС. В некоторых исследованиях для решения этой проблемы включенные пациенты были разделены либо по их генетической этиологии, либо по фенотипическим признакам. Цель этой статьи - предоставить текущую информацию о доступных фармакологических методах лечения РАС и терапевтических подтипах РАС, охватывающих как уже существующие, так и предстоящие / появляющиеся методы лечения, которые, основываясь на научных данных, потенциально могут стать стандартными в ближайшие несколько лет. Был завершен систематический поиск литературы в Medline, Scopus и Embase по ключевым поисковым запросам “аутизм”, “расстройство аутистического спектра”, “целевые методы лечения”, "фармакологическая терапия” и “менеджмент” для выявления соответствующих статей. Здесь мы выделили психофармакологические методы лечения, которые обладают наибольшей эффективностью, а также в большинстве случаев доступны клиницистам сейчас или в ближайшем будущем. Тем не менее, мы также признаем нынешнюю основу поведенческого вмешательства в лечении РАС и кратко рассмотрим те из них, которые подтверждаются убедительными эмпирическими данными.

Немедикаментозные (поведенческие) вмешательства

В 1987 году Ловаас опубликовал статью, в которой представил новый подход к лечению, описывающий значительное улучшение показателей IQ и образовательных функций почти у 50% детей с РАС. Также известный как метод прикладного анализа поведения Lovaas, а впоследствии как дискретное пробное обучение (DTT), это интенсивное, высоко структурированное, долгосрочное индивидуальное поведенческое вмешательство, предназначенное для маленьких детей, которое имеет сильную эмпирическую поддержку и стало основой для многих основанных на фактических данных поведенческих вмешательств, используемых сегодня. Впоследствии, в результате десятилетий обширных исследований, был разработан ряд модификаций и адаптаций метода Lovaas. Они могут использоваться в различных условиях и процедурах, и было показано, что они эффективны при устранении основных нарушений РАС в социальной коммуникации, речи, поведении, игре и обучении.

Одом и др. и Вонг и др. разделили поведенческие вмешательства, основанные на фактических данных, на две группы: комплексные модели лечения (CTM) и целенаправленные вмешательства.

Было обнаружено, что комплексные модели лечения, ориентированные на основные симптомы РАС, улучшают языковые, когнитивные и функциональные языковые навыки у детей младшего возраста с использованием интенсивных и долгосрочных междисциплинарных стратегий в естественной среде. Инструкции могут предоставляться дома или в классе, индивидуально или в группе, преподавателями или родителями. Примеры хорошо зарекомендовавших себя CTM включают раннее поведенческое вмешательство (EIBI) , Денверскую модель раннего начала (ESDM) , Модели развития, индивидуальных различий, основанной на взаимоотношениях (DIR / Floortime, или модель Гринспена), тренинге основного реагирования (PRT), а также лечении и образовании детей с аутизмом и связанными с ним нарушениями общения (TEACCH).

Целенаправленные вмешательства направлены на один навык или конкретную область области развития и предоставляются на короткое время, пока навык не будет освоен. Они также могут быть эффективными для устранения опасного для жизни или социально неприемлемого поведения, требующего быстрого решения. Примеры включают обучение социальным навыкам, приучение к туалету, моделирование, когнитивно-поведенческое вмешательство и поведенческие стратегии, такие как побуждение, игнорирование, задержка во времени, подкрепление, дискретное пробное обучение и исчезновение. Они могут проводиться в виде структурированного сеанса или в естественной обстановке дома, в школе, клинике или сообществе, со сверстниками или родителями, и преследуют поведенческие, развивающие или образовательные цели. Другими примерами целенаправленных вмешательств также являются обучение и интервенция при посредничестве сверстников (PMII), также известные как “Моделирование сверстников”, “Обучение инициации сверстников”, “Поддержка сверстников” и система обмена картинками (PECS).

Поведенческие вмешательства наиболее эффективны, когда их начинают проводить в раннем возрасте, и большинство из них ориентированы на маленьких детей, чтобы оптимизировать их развитие и навыки обучения. Социокультурные убеждения и экономические возможности семьи также смягчают воздействие и исход лечения. Однако поведенческие вмешательства также играют определенную роль у детей старшего возраста, подростков и взрослых; цели этих вмешательств меняются у пожилых людей и включают социальные, профессиональные навыки, навыки проведения досуга и самостоятельную жизнь. Исследования в области поведенческих вмешательств для взрослых с РАС все еще ограничены, и их необходимо будет расширить в будущем.

Установленные психофармакологические методы лечения

За последние десятилетия использование психотропных препаратов заметно возросло; примерно две трети подростков-аутистов получали психотропные препараты, особенно те, у кого сложное поведение и сопутствующие состояния, такие как умственная отсталость (ID), медицинские и психические диагнозы. Примерно у 70% аутичных людей были зарегистрированы сопутствующие состояния психического здоровья, начиная от синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), раздражительности, агрессии, настроения и тревожности. Манделл и др. сообщили, что 56% пациентов были назначены по крайней мере один психотропный препарат, а 20% - три или более. Людей с РАС часто лечат несколькими лекарствами, включая использование без маркировки (например, применение антипсихотических препаратов у детей младшего возраста). Исследования сообщили о высоких показателях полипрагмазии, варьирующихся от 12 до 35% в зависимости от типа исследований. Увеличение частоты назначений лекарств лицам с РАС до конца не изучено. Например, некоторые авторы постулировали, что на это может повлиять улучшение осведомленности диагностов и клиницистов о сопутствующих проблемах с психическим здоровьем. Однако другие исследователи сообщили о демографических факторах, влияющих на фармакологическое лечение. Например, в крупном исследовании те, кто не был застрахован или был застрахован исключительно частным образом, с меньшей вероятностью принимали более 3 лекарств, чем те, кто был застрахован по программе Medicaid. Отпускаемые по рецепту лекарства также могут зависеть от демографических факторов, включая расу, этническую принадлежность и географию. Исследования показали, что вызывающее поведение и диагнозы психического здоровья являются влияющими факторами. Например, часто необходима полипрагмазия, поскольку одно лечение тревоги может оказаться бесполезным при другом сопутствующем заболевании, таком как СДВГ. Такая полипрагмазия будет более распространенной, поскольку используются специфические методы лечения дисфункциональных путей, которые идут рука об руку с другими методами лечения распространенных сопутствующих заболеваний РАС. Примером является метформин, который может подавлять путь mTOR, и это лечение хорошо сочетается со стимуляторами при СДВГ, а также селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) при тревожности.

Лица, назначающие лекарства, должны рассматривать их не только для устранения симптомов сопутствующей психопатологии, но и как целенаправленное лечение, которое потенциально способно обратить вспять нейробиологические нарушения и должно рассматриваться как часть индивидуальной терапевтической программы с поведенческими и образовательными вмешательствами.

Общие принципы применения фармакологического лечения при РАС

Часто выявление и лечение психиатрических проблем может быть сложным, особенно для людей с ограниченным языковым репертуаром, низкой когнитивной функцией и тех, кто испытывает неопределенные симптомы. Диагностическое затмение является распространенным явлением (неспособность выявить другие состояния при наличии определенного диагноза). Детям и подросткам с проблемами общения требуется высокий уровень клинического подозрения на сопутствующие психические расстройства. Ведущие врачи должны получать информацию от ребенка, по возможности, семьи и других поставщиков услуг, включая учителей и терапевтов. Изменения окружающей среды и отсутствие навыков могут быть источником нежелательного поведения и должны учитываться в плане ухода.

Иногда показаны фармакологические вмешательства, которые могут облегчить их участие в терапии и улучшить их повседневное функционирование. Принципы, используемые для психофармакологического ведения, одинаковы для детей с РАС и для детей с типичным развитием. Однако лицам, назначающим лекарства, следует иметь в виду, что дети с РАС, как правило, более чувствительны к воздействию лекарств и с большей вероятностью будут иметь побочные эффекты, чем дети без РАС. Поэтому фармакологическое лечение следует начинать с более низких доз и корректировать медленнее, чем у нейротипичных детей. Получение объективных показателей симптомов из различных источников до и после вмешательства является ключом к объективной оценке эффекта лечения в различных условиях.

Серотонинергические препараты

Серотонинергические препараты регулируют уровни серотонина, который является ключевым мессенджером, особенно задействованным в желудочно-кишечной, сердечно-сосудистой и центральной нервной системах (ЦНС). Сообщалось, что уровень серотонина повышен в популяции аутистов, и было выдвинуто предположение, что нарушение регуляции серотонина связано с симптомами, часто наблюдаемыми у аутичных людей, начиная от повторяющегося поведения и заканчивая тревогой. Исследования ПЭТ показали, что у маленьких детей (до 5 лет) с РАС более низкие уровни серотонина в ликворе. Исследования линий лимфобластоидных клеток у пациентов с РАС по сравнению с контрольной группой продемонстрировали дефицит ферментов, которые превращают триптофан в серотонин. Эти исследования показали, что людям с РАС было бы полезно лечение СИОЗС для стимуляции нейрогенеза и нейропротекции. Существуют три различные группы лекарств, влияющих на уровень серотонина: СИОЗС, SNRIs (ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина) и трициклические антидепрессанты. СИОЗС являются одним из наиболее часто назначаемых аутичным людям лекарств для лечения тревоги, проблем с настроением и раздражительности. Однако результаты доступных клинических испытаний оказались противоречивыми в отношении пользы СИОЗС для улучшения агрессивности и основных симптомов РАС.

Ретроспективное исследование детей с FXS (в возрасте от 12 до 50 месяцев) продемонстрировало улучшение траектории как рецептивных, так и экспрессивных языковых показателей по шкале раннего обучения Маллена (MSEL) у тех, кто получал низкие дозы сертралина, по сравнению с теми, кто не получал сертралин. Эти результаты привели к проведению контролируемого испытания сертралина в течение 6 месяцев у детей в возрасте от 2 до 6 лет с FXS (у 60% также было РАС), получавших клинически низкую дозу сертралина (2,5-5,0 мг / сут). Пациенты, получавшие сертралин, продемонстрировали большее улучшение двигательных и зрительных субтестов и когнитивного показателя T по MSEL по сравнению с теми, кто получал плацебо. У детей как с FXS, так и с ASD также наблюдалось значительное улучшение по субшкале экспрессивного языка по сравнению с плацебо. В том же контролируемом исследовании показатель пассивного визуального отслеживания рецептивной лексики также был значительно улучшен у пациентов, получавших сертралин, по сравнению с плацебо. Эти исследования показывают, что маленьким детям с FXS как с РАС, так и без него лечение низкими дозами сертралина приносит пользу. Однако аналогичное исследование у маленьких детей в возрасте от 2 до 6 лет с идиопатическим РАС (без FXS), получавших низкие дозы сертралина, не продемонстрировало преимущества сертралина по сравнению с плацебо. Таким образом, генетический подтип РАС влияет на реакцию на лечение, и все дети с диагнозом РАС должны пройти генетическое тестирование, включая анализ ДНК Fragile X и CGH-матрицу для начала и последующее секвенирование всего экзома (WES) или всего генома (WGS), если первоначальные исследования отрицательны.

Атипичные нейролептики

Существует два препарата, одобренных FDA для лечения раздражительности, связанной с РАС: рисперидон, одобренный для детей старше 5 лет, и арипипразол, одобренный для детей в возрасте от 6 до 17 лет; клинические испытания показали, что они эффективны в снижении раздражительности и, в меньшей степени, повторяющегося поведения. Эти два атипичных антипсихотических препарата обладают сродством к дофаминовым, 5-НТ, альфа-адренергическим и гистаминергическим рецепторам в головном мозге. Они также имеют схожие профили безопасности; наиболее распространенные побочные эффекты включают усталость, повышенный аппетит, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, гиперпролактинемию, увеличение веса и седативный эффект, и реже активацию, включая беспокойство и акатизию. Они также связаны с более серьезными побочными эффектами, включая дислипидемию, гипергликемию, метаболический синдром и экстрапирамидные симптомы или двигательные расстройства, вызванные приемом лекарств. Поэтому рекомендуется тщательный клинический и лабораторный мониторинг. Учитывая, что эффективность и безопасность этих препаратов не были установлены для долгосрочного лечения раздражительности у лиц, страдающих аутизмом, важно периодически пересматривать необходимость продолжения лечения. С момента разработки атипичных нейролептиков применение обычных нейролептиков было зарезервировано для более тяжелых случаев, невосприимчивых к препаратам нового поколения, из-за более узкого профиля безопасности и большей частоты побочных реакций, включая экстрапирамидные симптомы, такие как поздняя дискинезия при приеме обычных нейролептиков.

Альфа-2-адренергические агонисты

Также имеются данные об использовании альфа-2-агонистов для улучшения основных симптомов СДВГ, но альфа-2-адренергические агонисты (т.е. гуанфацин и клонидин) часто используются у детей младше 5 лет с СДВГ или повышенной возбудимостью, у пациентов с плохим ответом на пробу стимуляторов или селективных ингибиторов обратного захвата норэпинефрина, имеют неприемлемые побочные эффекты или значительные сопутствующие состояния (например, проблемы со сном). Однако исследования альфа-2-агонистов при РАС ограничены и имеют небольшие размеры выборки. Сообщалось, что гуанфацин безопасен и эффективен при лечении гиперактивности и импульсивности у детей с РАС. Наиболее распространенные побочные эффекты гуанфацина включают седативный эффект, запор, раздражительность и агрессию. Небольшое перекрестное исследование также показало положительные эффекты клонидина при РАС, включая снижение раздражительности, стереотипности, гиперактивности, неуместной речи и сверхвозбудимого поведения.

Данные рандомизированных исследований, систематических обзоров и мета-анализов показывают, что атомоксетин и альфа-2-адренергические агонисты более эффективны, чем плацебо, в уменьшении основных симптомов СДВГ, но как класс они менее эффективны, чем стимуляторы. Аналогичным образом, важно получить объективные целевые показатели симптоматики на исходном этапе и во время лечения, чтобы объективно оценить реакцию на лечение в различных условиях.

В недавнем обзоре девяти контролируемых исследований с участием 430 детей с РАС, в которых сравнивался эффект метилфенидата, атомоксетина и гуанфацина, метилфенидат и атомоксетин оказывали лучший эффект, чем плацебо, в устранении симптомов СДВГ; однако реакция на симптомы гиперактивности была меньше, чем наблюдалась в нейротипичных группах населения при приеме обоих препаратов. Худшие результаты лечения были связаны с лицами с более низким когнитивным функционированием.

Мелатонин

Часто сообщается о проблемах со сном у детей с РАС, которые потенциально влияют на их поведение, повседневную деятельность и семейную жизнь. Есть некоторые доказательства, свидетельствующие о том, что низкий уровень мелатонина влияет на циркадный ритм у детей с аутизмом. В случаях, когда поведенческие вмешательства в отношении сна и окружающей среды проводились с ограниченным ответом, клиницисты могут рекомендовать использование мелатонина, который обычно хорошо переносится и имеет низкую частоту побочных эффектов. Появляется все больше доказательств использования мелатонина пролонгированного высвобождения у аутичных лиц с ограниченной реакцией на препараты регулярного высвобождения. Мелатонин продается без рецепта и не регулируется FDA. Когда родители / лица, осуществляющие уход, покупают мелатонин, им следует выбирать препарат, содержащий мелатонин в качестве единственного активного ингредиента.

N-ацетилцистеин

N-ацетилцистеин (NAC) - еще один антиоксидант, который можно приобрести без рецепта (OTC), и он может улучшить дисбаланс возбуждения: торможения (E: I), который наблюдается при некоторых формах РАС. NAC работает по двум механизмам для снижения дисбаланса E: I; он снижает глутаматергическую нейротрансмиссию, а цистеин приводит к увеличению синтеза глутатиона, который является важным антиоксидантом. Цистеин также окисляется до цистина, который дополнительно помогает снизить глутаматергическую нейротрансмиссию. Хардан и коллеги провели контролируемое исследование по увеличению доз NAC с 900 мг один раз в день в течение 4 недель, увеличению до двухразового приема в течение 4 недель, а затем трехразового приема в течение последних 4 недель по сравнению с плацебо. Они рандомизировали 33 пациента с РАС в возрасте от 3,2 до 10,7 лет, и после 12 недель лечения они обнаружили значительное улучшение своего основного показателя результата, субшкалы раздражительности на ABC для пациентов, получавших NAC, по сравнению с плацебо. Были отмечены дополнительные улучшения в стереотипном поведении, значимость которых была достигнута по субшкале стереотипов RBS-S и субшкале аутистических манер SRS для тех, кто получал NAC по сравнению с плацебо. NAC хорошо переносился, хотя иногда пациенту не нравился вкус или у него были минимальные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.

Пищевые добавки

Сульфорафан представляет собой природный изотиоцианат (содержится в брокколи и других крестоцветных овощах). Сульфорафан является антиоксидантным, противовоспалительным и митохондриальным защитным средством, которое было изучено на нескольких моделях животных и людях с нейродегенеративными нарушениями и нарушениями развития нервной системы. Сульфорафан представляет собой богатый серой пищевой фитохимикат, который может проникать через гематоэнцефалический барьер и впоследствии индуцирует связанный с ядерным фактором эритроид 2 фактор 2 (Сигнальный каскад Nrf2), который стимулирует экспрессию более 200 генов, являющихся антиоксидантами и участвующих в детоксикации и нейропротекции в ЦНС . Эффект приводит к снижению уровня супероксида и других активных форм кислорода (АФК), усилению регуляции протеозомной системы для переваривания развернутых или неправильно свернутых белков, усилению аутофагии, ингибированию провоспалительных цитокинов, защите от токсичности гема и защите нейрональных клеток от цитотоксичности, опосредованной Aβ42.

Было проведено несколько исследований с участием пациентов с РАС, включая контролируемое исследование молодых мужчин в возрасте от 13 до 27 лет с РАС средней и тяжелой степени, получавших сульфорафан по сравнению с плацебо в течение 18 недель. Значительные улучшения были отмечены в контрольном списке отклоняющегося поведения (ABC), клинической шкале глобального улучшения (CGI-I) и шкале социальной отзывчивости 2 (SRS). Это положительное исследование привело к более подробному исследованию у детей с РАС, рандомизированному контролируемому испытанию сульфорафана продолжительностью 15 недель, за которым последовало открытое исследование в течение еще 15 недель у 57 детей в возрасте от 3 до 12 лет. Хотя первичный показатель результата, шкала клинических впечатлений от аутизма штата Огайо, существенно не улучшился у пациентов, принимавших сульфорафан, вторичный показатель, ABC, значительно улучшил результаты при сравнении сульфорафана с плацебо, но SRS этого не сделал. Кроме того, были отмечены значительные улучшения в биомаркерах, включая окислительно-восстановительный статус глутатиона, митохондриальное дыхание, маркеры воспаления и белки теплового шока, на сульфорафане по сравнению с плацебо, и эти улучшения коррелировали с улучшениями на ABC. Они использовали коммерческий продукт сульфорафана под названием Авмакол, производимый компанией Nutrimax, в дозе от 2 до 8 таблеток в день в зависимости от веса ребенка (что эквивалентно 2,2 мкмоль / кг / день). Существенных побочных эффектов не было, и добавка хорошо переносилась.

При РАС изучались другие антиоксиданты, включая омега-3 жирные кислоты со смешанными результатами, и эти антиоксиданты способствуют рециркуляции глутатиона, облегчая превращение окисленного глутатиона в восстановленный глутатион. Более недавнее исследование было проведено Мазахери и соавт. у 111 детей с РАС в возрасте 2 лет.от 5 до 8 лет, и они были рандомизированы на плацебо, витамин D 2000 МЕ / сут или омега-3 722 мг / сут или оба вида лечения в течение 1 года лечения. Семьдесят три пациента завершили год терапии, и у тех, кто получал оба вида лечения, наблюдалось значительное снижение основного показателя результата - раздражительности по субшкале ABC (p <0,001) по сравнению с плацебо, а у тех, кто получал только витамин D, также наблюдалось снижение раздражительности по сравнению с плацебо. Эти исследования предполагают, что антиоксиданты могут быть полезным вспомогательным средством лечения у некоторых пациентов с РАС, хотя биомаркеры окислительного стресса было бы полезно оценить в дальнейших исследованиях, чтобы лучше определить тех, кому это лечение пойдет на пользу.

В нашем центре психического здоровья и психологической помощи "Эмпатия", в шаговой доступности от метро Электрозаводская (г. Москва) и метро Новокосино (г. Реутов), работают специалисты, которые имеют большой опыт лечения психических расстройств. Мы используем самые современные и передовые методики, руководствуемся принципами доказательной медицины. Эффективная помощь и конфиденциальность сведений, составляющих врачебную тайну, гарантированы.