Сертралин (Золофт, Серлифт, Серената, Торин, Стимулотон, Асентра, Депрефолт, Сералин, Алевал)

Показания, одобренные FDA

• Сертралин - это антидепрессант, используемый в качестве первой линии лечения основного депрессивного расстройства.
• Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР)
• Паническое расстройство
• Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР)
• Предменструальное дисфорическое расстройство
• Социальное тревожное расстройство (SAD)

Показания, не одобренные FDA

• Расстройство пищевого поведения при переедании
• Дисморфическое расстройство тела
• Нервная булимия (BN)
• Генерализованное тревожное расстройство (GAD)
• Преждевременная эякуляция

Исследование при депрессии и тревоге:

В период с 1 января 2015 г. по 31 августа 2017 г. мы набрали и случайным образом распределили 655 пациентов — 326 (50%) на сертралин и 329 (50%) на плацебо . Два пациента в группе сертралина не выполнили значительную часть базовой оценки и были исключены, в результате чего в анализ были включены в общей сложности 653 пациента. Пациенты были отобраны после 179 операций общей практик. Пациенты, которых пригласили принять участие, и те, кто принимал участие, были схожи по возрасту и полу.

Профиль исследования

GP = врач общей практики. PHQ-9 = Опросник здоровья пациента, версия из 9 пунктов.

Доли пациентов, посещавших каждое последующее посещение, были одинаковыми в обеих группах исследования, и мы не нашли статистических доказательств разницы в выбытии по группам. Недостающие данные о последующем наблюдении были более вероятны у пациентов, набранных в Лондоне, более молодых, принадлежащих к этническому меньшинству, одиноких, испытывающих финансовые трудности и не имеющих официальной квалификации, с более высокими исходными показателями PHQ-9, BDI-II, GAD-7 и показателями жизненных событий.

Исходные характеристики выборки были сходными между группами лечения. В целом, средний возраст пациента составил 39,7 лет (SD 14·96), 384 (59%) участниками были женщины, и 433 (66%) были трудоустроены. В CIS-R 355 (54%) пациентов соответствовали критериям депрессии по МКБ-10, 299 (46%) пациентов соответствовали критериям общей тревоги, 197 (30%) соответствовали критериям как депрессии, так и генерализованного тревожного расстройства, и 96 (15%) соответствовали критериям смешанной тревоги и депрессивного расстройства (набрали 12 баллов или более, но не соответствовали диагностическим критериям депрессии или тревоги). 99 (15%) пациентов не соответствовали ни одному диагностическому критерию критерии депрессии или тревоги. Средний балл PHQ-9 составил 12,0 (SD 5,8), и 405 (62%) пациентов превысили 10 баллов (рекомендуемый порог для клинического применения). 391 (60%) пациент ранее получал антидепрессанты, и 522 (80%) пациента сообщили о предшествующей депрессии. В группе, принимавшей сертралин, была более высокая доля женщин и более низкая доля тех, кто состоял в браке или жил как женатый и соответствовал критериям депрессии МКБ-10.

563 (86%) из 653 рандомизированных пациентов указали дату начала лечения (медиана через 8 дней после рандомизации, коэффициент полезного действия 6-11, диапазон 1-70). Были задержки с последующими оценками, так что они проводились в среднем через 1 неделю, 5 недель и 11 недель после того, как пациенты начали лечение.

Приверженность была выше 80% во все моменты времени, и мы не наблюдали доказательств разницы в приверженности между группами лечения. Больше пациентов в группе сертралина, чем в группе плацебо, думали, что они принимали сертралин через 2 недели, 6 недель и 12 недель..

Из-за нехватки данных 550 пациентов были включены в анализ первичного результата. Средние баллы PHQ-9 через 6 недель составили 7 · 98 (SD 5 ·63) у пациентов, получавших сертралин, и 8 · 76 (5 · 86) у пациентов, получавших плацебо. После корректировки на исходные показатели и стратификационные переменные скорректированная пропорциональная разница между сертралином и плацебо составила 0,95 (95% ДИ 0·85-1·07 ; p=0·41; модель 1;). Этот результат очень мало изменился после корректировки на переменные, показывающие дисбаланс (модель 2;). Мы обнаружили мало доказательств кластеризации при хирургическом вмешательстве (коэффициент внутрикластерной корреляции 0 · 04, 95% ДИ 0·00-0·01 ) и никаких доказательств того, что кластеризация изменила эффект лечения (модель 3;). Эффект лечения был аналогичным после рассмотрения недостающих данных (модели 4, 5, 6;).

Мы наблюдали связь между исходной тяжестью депрессии CIS-R и показателями PHQ-9 через 6 недель, с увеличением баллов PHQ-9 на 3% на каждую единицу увеличения показателя депрессии CIS-R (скорректированная пропорциональная разница 1 · 03, 95% ДИ 1·01-1·05 ; p=0·0046). Мы не обнаружили доказательств связи между исходной продолжительностью депрессии и оценкой PHQ-9 через 6 недель (1,08, 95% ДИ 0·96-1·22 ; p=0·19). Мы не наблюдали доказательств того, что ответ на лечение зависел от тяжести депрессии (p = 0,9907) или продолжительности (p = 0,8203).

Результат первичного анализа не изменился после того, как мы исключили исходные показатели депрессии CIS-R для изучения возможной мультиколлинеарности (скорректированная пропорциональная разница 0 · 96, 95% ДИ 0·85-1·07 ; p=0·41). Результат первичного анализа соответствовал отрицательной биномиальной модели (выбранной в качестве расширения модели Пуассона, поскольку дисперсия PHQ-9 через 6 недель была больше среднего значения).

Скорректированная пропорциональная разница в баллах PHQ-9 во всех временных точках составила 0,93 (95% ДИ 0·86-1·01, p=0·11;). Через 12 недель показатели PHQ-9 были на 13% ниже (0 · 87, 95% ДИ 0·79-0·97 ) в группе сертралина. Мы наблюдали аналогичные результаты для БАРII). Мы наблюдали доказательства того, что различия в показателях GAD-7 со временем увеличивались (p = 0 · 0075). Через 6 недель показатели GAD-7 были на 21% ниже (скорректированная пропорциональная разница 0 · 79, 95% ДИ 0·70-0·89 ) у пациентов, получавших сертралин, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Показатели качества жизни, связанные с психическим здоровьем, были выше (2 · 41, 95% ДИ 1·14-3·96 , p= 0,00021) в группе сертралина, чем в группе плацебо, без доказательств того, что различия менялись с течением времени (p =0,22). Мы не наблюдали доказательств разницы в качестве жизни, связанном с физическим здоровьем

анализ вторичных исходов не повлияла поправка на переменные, которые были несбалансированы на исходном уровне. Мы не наблюдали доказательств того, что ответ на лечение при вторичных исходах варьировал в зависимости от тяжести или продолжительности симптомов.

Мы зарегистрировали семь нежелательных явлений — четыре в группе сертралина и три в группе плацебо. Три нежелательных явления были классифицированы как серьезные — два в группе сертралина и одно в группе плацебо. Одно серьезное нежелательное явление в группе сертралина было классифицировано как, возможно, связанное с исследуемым препаратом, а два в группе плацебо были классифицированы как не связанные или маловероятно, что связанные. Мы не обнаружили доказательств разницы в количестве физических симптомов между группами. 59 пациентов решили увеличить дозу до 150 мг — 37 (11%) в группе плацебо и 22 (7%) в группе сертралина (р=0,047). Нам известно о трех случаях, когда капсула была сломана. Один из этих инцидентов был преднамеренным, хотя участник сделал неправильный вывод о распределении. Два других случая были непреднамеренными. Трое пострадавших участников были прекращены с приема исследуемых препаратов, как только нам стало известно об этих инцидентах.

Исследование при социальной фобии

Исследования демонстрирует, что сертралин является эффективным и хорошо переносимым средством лечения у пациентов с генерализованной социальной фобией, у которых, в среднем, симптомы заболевания наблюдались в течение 24 лет. Отсутствие прямых сравнительных исследований не позволяет сравнивать эффективность лечения между собой. Высококвалифицированные исследователи, работающие в одном центре, использование различных критериев отбора и использование различных определений исследуемой популяции для анализа эффективности означает, что сравнение с данными других исследований в этой области затруднено. Однако частота реакции на сертралин в этом исследовании генерализованной социальной фобии сопоставима с частотой реакции на другие СИОЗС в двойных слепых многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях .

Улучшение в группе, принимавшей плацебо, по-видимому, достигло плато с 7-10 недель. Напротив, улучшения в группе, принимавшей сертралин, постепенно увеличивались на протяжении всего исследования. Статистически значимые различия (p<0,05) между сертралином и плацебо наблюдались по нескольким показателям на 7-й неделе и присутствовали при оценке большинства исследований социальной фобии и по субшкалам шкалы инвалидности Шихана на 10-й неделе. Постепенное наступление терапевтического эффекта сертралина, обнаруженное в этом исследовании, напоминает реакцию при обсессивно-компульсивном расстройстве. Однако способствующим фактором может быть очень постепенное титрование дозы в исследовании. Начальная доза не могла быть увеличена в течение по меньшей мере 4 недель, а последующие повышения проводились с интервалом минимум в 3 недели.

В дополнение к значительному улучшению симптомов генерализованной социальной фобии, последовательно наблюдаемых по целому ряду шкал, оцениваемых врачом и пациентом, также наблюдалось улучшение трудовой функции пациентов. Исходно пациенты оценивали себя в среднем как имеющие умеренные нарушения работоспособности. У пациентов, завершивших исследование, те, кто получал сертралин, сообщили о легких нарушениях, в отличие от пациентов, получавших плацебо, у которых нарушения оставались умеренными.

В заключение, это контролируемое клиническое исследование подтверждает выводы более ранних открытых и одноцентровых плацебо-контролируемых исследований о том, что сертралин является эффективным и хорошо переносимым средством лечения пациентов с генерализованной социальной фобией. На основе ранее опубликованных данных и результатов эффективности, переносимости и безопасности настоящего 20-недельного исследования сертралин можно рассматривать в качестве средства первой линии для лечения социальной фобии. Дальнейшие исследования должны касаться вопросов оптимальной дозы, продолжительности лечения и потенциальной полезности добавления или усиления терапии когнитивного поведения для улучшения реакции и / или уменьшения рецидива.

Эффективность при ПТСР

Многоцентровое рандомизированное клиническое исследование показало, что сертралин значительно более эффективен, чем плацебо, при лечении ПТСР по спектру глобальных и функциональных показателей, связанных с конкретным заболеванием. При анализе эффективности 53% пациентов в конечной точке лечения наблюдалось значительное улучшение (P= 0,008 по сравнению с плацебо), при этом 70% снижения тяжести симптомов ПТСР на CAPS-2 и IES было достигнуто в течение первых 4 недель лечения. Частота ответа на плацебо в 32% была сопоставима с тем, что наблюдалось в предыдущих многоцентровых клинических исследованиях ПТСР, а также в большинстве исследований неотложного лечения пациентов, у которых были диагностированы аффективные или тревожные расстройства.

Эффективность сертралина была значительной по сравнению с плацебо в снижении тяжести симптомов для групп симптомов ПТСР, определенных DSM-III-R, таких как возбуждение и избегание / оцепенение, но не для третьей группы симптомов, повторного переживания / вторжения. Тем не менее, процентное снижение тяжести симптомов по сравнению с исходным уровнем было таким же для этого третьего кластера, как и для первых двух кластеров (41-45%). Исходные показатели тяжести для кластера повторного переживания / вторжения были намного ниже, чем исходные показатели для двух других кластеров, что затрудняло демонстрацию статистической значимости, особенно с учетом того, что исследование не смогло продемонстрировать значительную разницу между препаратом и плацебо при субанализах кластера симптомов ПТСР.

Было показано, что преимущества фармакотерапии при лечении ПТСР умеренные и менее эффективные, чем когнитивная и / или поведенческая терапия. Хотя количество опубликованных исследований когнитивной и / или поведенческой терапии, которые тщательно разработаны и обладают достаточной эффективностью, все еще ограничено, имеющиеся данные неизменно указывают на пользу у определенных типов пациентов с ПТСР, особенно у женщин, подвергшихся сексуальному насилию.

Со времени обзора лечения 1992 года было опубликовано 3 двойных слепых плацебо-контролируемых исследования, которые предполагают эффективность ингибиторов моноаминоксидазы и селективных антидепрессантов, ингибирующих обратный захват серотонина. Флуоксетин показал себя многообещающим у гражданских лиц с ПТСР, но, в соответствии с предыдущими результатами, не было обнаружено эффективности при ПТСР, связанном с боевыми действиями, которые лечили в помещение клиники по делам ветеранов. Величина эффекта, наблюдаемого при лечении флуоксетином, была аналогична таковой в текущем исследовании, но флуоксетин плохо переносился: 41% случаев истощения, 81% случаев диареи и 65% случаев повышенного потоотделения, что позволяет предположить возможность вегетативных эффектов, вызванных флуоксетином. Напротив, бессонница была единственным нежелательным явлением в этом исследовании со значительно более высокой частотой у пациентов, принимавших сертралин, по сравнению с плацебо; частота адренергических симптомов, возникающих при лечении, также была низкой и незначительной по сравнению с плацебо.

Краткосрочные результаты, достигнутые в текущем исследовании, особенно впечатляют, учитывая, что средняя продолжительность ПТСР составила более 10 лет. В 1 крупном опросе сообщества, сообщалось, что средняя продолжительность болезни составила 3-5 лет, и "у трети пациентов никогда не наступала полная ремиссия даже спустя много лет, и независимо от того, проходили ли они лечение". Такая степень хроничности связана с распространенными побочными эффектами на психосоциальное функционирование, а также с выраженными соматическими жалобами и широким использованием медицинских услуг. Несмотря на хроничность и степень психосоциальных нарушений, о которых сообщили пациенты в начале исследования, симптоматическое улучшение, достигнутое приемом сертралина во время лечения, быстро трансформировалось в значительное улучшение социального а также профессиональное функционирование и воспринимаемое качество жизни. Даст ли лечение сертралином сопоставимую компенсацию затрат с точки зрения сокращения использования медицинских услуг, покажет будущее исследование.

Поставщики первичной медицинской помощи недооценивают пациентов с ПТСР из-за сложной клинической картины и сопутствующей патологии, характерной для данного заболевания. показателей сопутствующей патологии, наблюдаемых в текущем исследовании, соответствуют этой сложной клинической картине: от 30% до 36% случаев тяжелой депрессии, от 14% до 18% случаев тревожного расстройства, от 22% до 30% случаев алкогольной зависимости или злоупотребления в анамнезе и более 14% имели в анамнезе зависимость от психоактивных веществ и / или злоупотребление ими (текущие проблемы со злоупотреблением алкоголем и психоактивными веществами были причинами исключения). Исключение из исследования пациентов с первичным диагнозом аффективного заболевания или тревожного расстройства, возможно, привело к снижению частоты сопутствующих аффективных заболеваний в текущей выборке по сравнению с тем, о чем сообщалось в сообществе. Потенциальным терапевтическим преимуществом сертралина в качестве средства лечения ПТСР является его установленная эффективность при лечении расстройств, обычно сопутствующих ПТСР, таких как депрессия и паническое расстройство. В текущем исследовании сертралин продемонстрировал значительное преимущество по эффективности перед плацебо при лечении ПТСР, хотя специфические меры паники или тревожных расстройств получено не было.

Исследования по лечению ПТСР все еще находятся в зачаточном состоянии. Медленный прогресс в определении эффективных медикаментозных методов лечения, специфичных для ПТСР, может быть частично обусловлен остаточным концептуальным уклоном, который рассматривает ПТСР как продолжение нормативной реакции на стресс. Беспокойство при использовании медикаментозного лечения для облегчения нормального преодоления является уместным. Тем не менее, как утверждали Иегуда и Макфарлейн, ПТСР сильно отличается от типичной или даже интенсивной реакции на стресс: высокая хроничность, сопутствующая патология и тяжесть, а также связанные с ПТСР изменения в основных нейрохимических и нейроэндокринных субстратах довольно сильно отличаются от того, что наблюдается при нормативных реакциях на стресс. С этой точки зрения, травма может быть необходимым, но ни в коем случае не достаточным условием для развития синдромного ПТСР. Текущие исследования направлены на выявление факторов психологической и нейробиологической уязвимости, которые могут подвергнуть человека, перенесшего травму, риску развития ПТСР.

Это исследование и сопутствующее исследование подтверждают эффективность сертралина при остром лечении ПТСР. Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, могут ли подгруппы пациентов с ПТСР предпочтительно реагировать на медикаментозное или поведенческое лечение или могут оптимально получать пользу от комбинированной терапии. Наконец, что представляет собой адекватное терапевтическое исследование и могут ли пациенты с посттравматическим стрессовым расстройством извлечь пользу из длительного лечения, и если да, то когда, - это также вопросы, которые ожидают дальнейших исследований.