Трициклические антидепрессанты (ТЦА)

При лечении большого депрессивного расстройства ТЦА проявляют вероятно большую эффективность по сравнению с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), но ТЦА вызывают более значительные побочные эффекты из-за их антихолинергической активности и более низкого порога передозировки. По этим причинам ТЦА обычно не используются в качестве первой линии лечения БДР. К неофициальным (не относящимся к FDA) видам применения ТЦА относятся профилактика мигрени, ОКР, бессонницы, тревоги и хронической боли, особенно невропатических болевых состояний, таких как миофасциальная боль, диабетическая невропатия и постгерпетическая невралгия. В частности, для профилактики мигрени наиболее часто используются доксепин и амитриптилин. ТЦА также являются препаратами второй линии лечения фибромиалгии после неэффективности предпочтительных методов лечения, таких как прегабалин, дулоксетин и милнаципран. Ночной энурез у детей также поддается лечению с помощью ТЦАS после неудачной терапии десмопрессином первой линии.

Механизм действия

Трициклические антидепрессанты воздействуют примерно на пять различных нейромедиаторных путей для достижения своих эффектов. Они блокируют обратный захват серотонина и норадреналина в пресинаптических окончаниях, что приводит к повышенной концентрации этих нейротрансмиттеров в синаптической щели. Повышенные концентрации норэпинефрина и серотонина в синапсе, вероятно, способствуют их антидепрессивному эффекту. Кроме того, они действуют как конкурентные антагонисты на постсинаптические альфа-холинергические (альфа1 и альфа2), мускариновые и гистаминергические рецепторы (H1). Его структура в значительной степени влияет на сродство ТЦА к каждому из этих рецепторов.

Химическая структура ТЦА состоит из трехкольцевой структуры с присоединенным вторичным или третичным амином. Вторичные амины включают дезипрамин, нортриптилин и протриптилин, в то время как третичные амины состоят из амитриптилина, кломипрамина, доксепина, имипрамина и тримипрамина. Третичные амины, как правило, сильнее блокируют обратный захват серотонина, в то время как вторичные амины сильнее блокируют захват норэпинефрина. Сочетание различных структур аминов и вариаций химического состава способствуют множеству побочных эффектов, наблюдаемых при применении ТЦА, поскольку эти факторы влияют на сродство и связывание ТЦА к рецепторам.

Применение

Трициклические антидепрессанты выпускаются в форме таблеток для приема внутрь, капсул и растворов. Хотя внутривенное (В/В) применение некоторых ТЦА, таких как кломипрамин, имело место в клинических испытаниях, внутривенное введение не является обычным способом введения ТЦА. Кремы для местного применения и трансдермальные пластыри также изучались на предмет применения некоторых ТЦА, таких как имипрамин и доксепин. Однако пероральное введение (РО) остается обычным способом введения для ТЦА. Точные дозы для каждой из различных таблеток ТЦА различаются; однако, поскольку ТЦА имеют высокий риск побочных эффектов, начальная дозировка низкая и постепенно увеличивается в зависимости от уровня реакции. Если пациенты не реагируют на низкую дозу, они могут реагировать на более высокие дозы, особенно с учетом того, что ТЦА показали повышенную эффективность при более высоких дозах по сравнению с высокодозными СИОЗС. Доступен мониторинг концентрации ТЦА в крови; однако имеются противоречивые данные о его влиянии на результаты лечения. Как правило, пациентам назначают пероральную дозу ТЦА один раз в день из-за длительного периода полувыведения и седативных эффектов этого класса препаратов.

Побочные эффекты

ТЦА обладают различной степенью сродства к рецепторам, что приводит к ряду побочных эффектов. Наиболее распространенные побочные эффекты включают запор, головокружение и ксеростомию. Из-за блокады холинергических рецепторов эти препараты могут приводить к ухудшению зрения, запорам, ксеростомии, спутанности сознания, задержке мочи и тахикардии. Из-за блокады альфа-1-адренергических рецепторов это может вызвать ортостатическую гипотензию и головокружение. ТЦА-индуцированная гистаминовая блокада (H1) может привести к седативному эффекту, повышенному аппетиту, увеличению веса и спутанности сознания.

ТЦА также могут вызывать сердечно-сосудистые осложнения, включая аритмии, такие как удлинение QTc, фибрилляция желудочков и внезапная сердечная смерть у пациентов с уже существующей ишемической болезнью сердца. Поэтому перед назначением ТЦА важно провести обследование состояния сердца пациента. имеются данные о том, что ТЦА повышают риск приступов у лиц, страдающих эпилепсией, и их применение требует осторожности в этой группе населения. ТЦА могут вызывать умеренное повышение уровня печеночных ферментов; однако острый гепатит редко связан с приемом трициклических антидепрессантов.

Было показано, что использование ТЦА приводит к повышенному риску суицидальных мыслей и поведения у лиц в возрасте 24 лет и младше. Поэтому за лицами, начавшими принимать ТЦА в возрасте 24 лет или младше, следует внимательно наблюдать, чтобы оценить наличие мыслей и поведения, связанных с самоубийством.

Использование ТЦА во время беременности коррелировало с врожденными дефектами глаз, ушей, лица и шеи. В частности, кломипрамин связан с более тяжелыми симптомами у новорожденных, такими как пороки сердца. Поэтому ТЦА, как правило, не считаются безопасными для применения во время беременности. Что касается грудного вскармливания, все ТЦА, за исключением доксепина, не были связаны с побочными эффектами от грудного вскармливания и поэтому считаются безопасными. Нортриптилин, по-видимому, наиболее безопасен для применения во время грудного вскармливания из-за его неседативного действия.

Противопоказания

Трициклические антидепрессанты противопоказаны нескольким группам населения и при одновременном применении различных лекарств. ТЦА не следует назначать при наличии в семейном анамнезе удлинения интервала QTc или внезапной сердечной смерти. Реакции гиперчувствительности к препарату ТЦА считаются абсолютным противопоказанием. Однако пациентам с реакцией гиперчувствительности к конкретному препарату ТЦА с осторожностью могут быть назначены другие препараты этого класса. ТЦА не следует применять одновременно с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО), например, фенелзином, из-за риска развития серотонинового синдрома. Кроме того, пациенты должны были прекратить прием ИМАО как минимум за 14 дней до начала приема препарата ТЦА. Не рекомендуется комбинировать ТЦА с СИОЗС, поскольку было показано, что комбинация этих препаратов повышает концентрацию ТЦА в плазме крови и риск развития серотонинового синдрома.

Применение ТЦА требует осторожности у лиц с закрытоугольной глаукомой, поскольку его антихолинергические эффекты могут увеличить риск острого глазного криза. ТЦА может снижать судорожный порог, и у пациентов с задержкой мочи, поскольку его антихолинергические свойства могут усугубить этот симптом. Врачам, как правило, следует избегать ТЦА у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Однако ИБС не является абсолютным противопоказанием. Поскольку ферменты цитохрома Р450 метаболизируют ТЦА в печени, необходима осторожность при назначении ТЦА пациентам с повреждением печени. В частности, было показано, что среди ТЦА у кломипрамина самый высокий процент медикаментозно-индуцированного повреждения печени, поэтому кломипрамин не является предпочтительным у пациентов с неоптимальной функцией печени.

Мониторинг

В целом, терапевтический индекс ТЦА узок, и терапевтический диапазон для каждого конкретного ТЦА зависит от назначенного препарата. Из-за узкого терапевтического индекса ТЦА пациенты должны находиться под пристальным наблюдением на предмет симптомов токсичности, то есть расширения QRS на электрокардиограмме (ЭКГ), тремора, спутанности сознания, мышечной ригидности и комы.

Всем пациентам, начинающим ТЦА, необходим скрининг на наличие ранее существовавших сердечных заболеваний, включая увеличенные интервалы QTc, болезни сердца и аритмии в семейном анамнезе. Пациентам, у которых положительный результат теста на ранее существовавшие заболевания сердца, может потребоваться дополнительное обследование у кардиолога перед началом лечения. Кроме того, этим пациентам требуется регулярное наблюдение на предмет наличия новых сердечных симптомов. Пациентам с низкой концентрацией калия в крови следует периодически проводить мониторинг, чтобы снизить риск аритмий. Пациентам старше 50 лет рекомендуется делать ЭКГ.

Все пациенты, начинающие ТЦА или принимающие в настоящее время ТЦА должны находиться под наблюдением на предмет ухудшения симптомов депрессии или новых суицидальных мыслей или поведения. Может быть полезно контролировать концентрацию ТЦА в крови у пациентов, не придерживающихся диеты, со сниженной переносимостью или слабым ответом на препарат. Однако имеются противоречивые данные об эффективности мониторинга концентрации в крови для клинических исходов.

Токсичность

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) обычно имеют узкий терапевтический индекс и, следовательно, склонны вызывать токсичность при преднамеренной передозировке. Они продемонстрировали более высокие показатели смертности на миллион выписанных рецептов по сравнению с другими антидепрессантами из-за более высокого уровня самоубийств в результате преднамеренной передозировки.Было показано, что более старые ТЦА, такие как дезипрамин, нортриптилин и тримипрамин, вызывают токсичность в более низких дозах, чем новые ТЦА, такие как амитриптилин.

Симптомы передозировки включают нарушения ЭКГ, такие как удлинение QTc и расширенный комплекс QRS, гипотензию, судороги, тремор, кому, ксеростомию, задержку мочи и угнетение дыхания. Смерть от ТЦА чаще всего наступает из-за гипотензии или аритмий. Лечение передозировки ТЦА требует стабилизации состояния пациента и эффективного устранения острых осложнений. При передозировке ТЦА может быть назначен активированный уголь, чтобы предотвратить всасывание препарата, но прием активированного угля должен быть в течение 2 часов после приема ТЦА. Пациенты с увеличенным интервалом QRS должны получать бикарбонат натрия для повышения рН сыворотки и снижения концентрации активного свободного препарата ТЦА. В случаях кардиотоксичности, вызванной ТЦА, которая не реагирует на бикарбонат натрия, лидокаин может быть вариантом в качестве обратного средства. Пациенты с судорогами, вызванными ТЦА, должны получать бензодиазепины для лечения. Пациентам, у которых развивается гипотензия, необходимы кристаллоиды внутривенно, а пациенты с признаками нарушения дыхания должны получать респираторную поддержку. Пациентам с артериальной гипотензией, которая не реагирует на кристаллоиды, следует провести пробное введение норадреналина.

ТЦА не следует применять одновременно с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) из-за риска развития серотонинового синдрома. У пациентов с серотониновым синдромом наблюдаются расширенные зрачки, гиперрефлексия, миоклонус, диарея, тремор и спутанность сознания. лечение серотонинового синдрома включает охлаждение, отмену серотонинергических препаратов и ципрогептадина.

В нашем центре психического здоровья и психологической помощи "Эмпатия", в шаговой доступности от метро Электрозаводская (г. Москва) и метро Новокосино (г. Реутов), работают специалисты, которые имеют большой опыт лечения психических расстройств. Мы используем самые современные и передовые методики, руководствуемся принципами доказательной медицины. Эффективная помощь и конфиденциальность сведений, составляющих врачебную тайну, гарантированы.