Побочные эффекты антидепрессантов

Важным соображением при выборе антидепрессанта является его безопасность и переносимость. До селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) трициклические антидепрессанты (ТЦА) были основой фармакологического лечения депрессии. В 1990-х годах ТЦА были в значительной степени заменены СИОЗС в надежде, что СИОЗС будут более эффективными и безопасными, чем ТЦА. Исследования первоначально подтвердили эту гипотезу, предполагающую, что, хотя СИОЗС не отличаются от ТЦА по эффективности, они обладают превосходящими профилями побочных эффектов, такими как меньшее количество антихолинергических симптомов.

Однако проблемы безопасности и переносимости, связанные с новым поколением антидепрессантов, включая СИОЗС и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН), возросли в результате недавних исследований. Кроме того, побочные эффекты, которые более специфичны для серотонина или норэпинефрина, также стали вызывать озабоченность. Таким образом, целью данного обзора является критическое сравнение побочных эффектов, связанных с новым поколением антидепрессанты, ориентированные на СИОЗС и СИОЗСН, а также на ТЦА.

Переносимость и количество прервавших терапию пациентов

Хотя переносимость можно рассматривать как нечто отличное от побочных эффектов, они также могут быть тесно связаны, поскольку побочные эффекты антидепрессантов являются одними из наиболее распространенных факторов, приводящих к прекращению лечения. Например, до 43% пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР) прекратили прием антидепрессантов из-за побочных эффектов. Таким образом, частота прекращения приема и переносимость могут быть важным косвенным показателем безопасности лекарств. В метаанализе, содержащем 3 прямых исследования, сравнивались показатели отсева и побочных эффектов СИОЗС и ТЦА. Результаты показали, что у СИОЗС были значительно более низкие показатели отсева и побочных явлений (побочное явление, чем у ТЦА. В соответствии с этим исследованием сетевой мета-анализ показал, что СИОЗС, включающие флуоксетин, циталопрам и пароксетин, переносились детьми и подростками с БДР лучше, чем ТЦА (имипрамин).

Самые распространенные побочные реакции антидепрессантов

1. Кровотечение

Была выдвинута гипотеза, что антидепрессанты могут влиять на первичный гемостаз, нарушая механизм поглощения серотонина тромбоцитами. Серотонин вызывает агрегацию тромбоцитов, но СИОЗС ингибируют поглощение серотонина тромбоцитами. Таким образом, антидепрессанты с высокой степенью ингибирования поглощения серотонина могут вызывать больше нарушений кровоточивости, чем антидепрессанты с низкой степенью ингибирования поглощения серотонина. Исследование показало, что риск кровотечения из желудочно-кишечного тракта повышался при применении СИОЗС, но не у тех, кто принимал антидепрессанты, не обладающие свойством ингибитора обратного захвата серотонина. Впоследствии в многочисленных исследованиях сообщалось, что риск кровотечения, связанный с СИОЗС и венлафаксином, наиболее мощным серотонинергическим препаратом среди СИОЗС, был связан со степенью свойство ингибирования обратного захвата серотонина. Два исследования даже показали, что СИОЗС, но не ТЦА, были связаны с повышенным риском кровотечения. Еще три исследования показали, что риск кровотечения повышался при приеме низких доз аспирина или НПВП.

2. Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы

Первоначально считалось, что СИОЗС обладают более безопасными сердечными свойствами, чем ТЦА. В последние годы также было высказано предположение, что новые классы антидепрессантов имеют высокий риск сердечно-сосудистых побочных эффектов. Например, предполагалось, что СИОЗС способны вызывать удлинение интервала QTc и, следовательно, повышать риск желудочковой аритмии. Мета анализ, который включал 16 проспективных контролируемых исследований, показал, что СИОЗС вызывали значительно большее удлинение интервала QTc, чем плацебо, на 6 миллисекунд. Удлинение QTc также зависело от дозы. Более того, исследование дополнительно показало, что ТЦА продлевают QTc в большей степени, чем СИОЗС. Среди СИОЗС циталопрам в наибольшей степени удлинял QTc. Таким образом, FDA выпустило рекомендацию относительно циталопрама и риска нарушения сердечного ритма.

Описательное исследование, основанное на программах непрерывного фармаконадзора немецкоязычных стран, оценивало тяжелые сердечно-сосудистые побочные реакции, возникающие в клинических ситуациях. Общие побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы были выше для ТЦА (0,15%) и СИОЗСН, чем для СИОЗС (0,08%). Норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант миртазапин (0,07%) имел значительно более низкий риск сердечно-сосудистых нежелательных явлений. Что касается артериальной гипертензии, СИОЗСН показали значительно более высокий риск (p<0,001), чем другие антидепрессанты. Было выявлено, что среди СИОЗСН венлафаксин (частота встречаемости 0,05%, средняя дозировка 150 мг / сут) имеет значительно более высокий риск развития артериальной гипертензии (р<0,001). Напротив, артериальная гипертензия, связанная с СИОЗС, была очень редкой.

Увеличение частоты сердечных сокращений в состоянии покоя и снижение их вариабельности связаны со значительной заболеваемостью и смертностью. К сожалению, все антидепрессанты, за исключением СИОЗС, были связаны с увеличением частоты сердечных сокращений. Они также снижали вариабельность сердечного ритма (ВСР). Эти негативные эффекты были самыми высокими при ТЦА (среднее значение = 73,94 ударов в минуту, p<0,001, по шкале Коэна 0,72–0,81), за которыми следовали СИОЗСН (среднее значение = 71,00 ударов в минуту, по шкале Коэна 0,42–0,95) по сравнению с теми, кто не принимал антидепрессанты (среднее значение = 66,87 ударов в минуту). Интересно, что базальная частота сердечных сокращений была ниже у пациентов, принимавших СИОЗС (среднее значение = 65,40 ударов в минуту, p = 0,003, d = 0,161), чем у пациентов, принимавших плацебо.

3. Сухость во рту

Традиционно было известно, что ТЦА снижают скорость выделения слюны, блокируя действие ацетилхолина на мускариновые М3-рецепторы, что может приводить к сухости во рту. Однако мета-регрессионный анализ, ограниченный СИОЗС и СИОЗСН, не выявил значимой связи между сродством к М3-рецептору и риском сухости во рту. Этот недавний метаанализ, который включал 99 РКИ с СИОЗС, СИОЗСН и атипичными антидепрессантами, показал, что все антидепрессанты усиливали сухость во рту по сравнению с плацебо. Среди них СИОЗСН имели более высокий риск, чем СИОЗС, а флувоксамин и вортиоксетин не были связаны с повышенным риском сухости во рту. Исследование также продемонстрировало, что значительный риск сухости во рту был связан с СИОЗС (относительный риск: 1,64, р<0,001), СИОЗСН (относительный риск: 2,24, р<0,001). СИОЗСН демонстрировали умеренно более высокий риск сухости во рту по сравнению с плацебо, чем СИОЗС. Центральное накопление норэпинефрина из СИОЗСН, возможно, активировало альфа-2 рецепторы и одновременное ингибирование парасимпатических слюнных нейронов в стволе головного мозга, что приводит к снижению потока слюны и сухости во рту. СИОЗС, возможно, был меньший риск сухости во рту из-за их более низкого сродства к мускариновым холинергическим рецепторам, альфа-2 рецепторам и норадреналину.

4. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта

Роль серотонина в желудочно-кишечной системе очень сложна, но одно совершенно ясно: серотонин и его рецепторы играют важную роль в моторике желудочно-кишечного тракта. Таким образом, на моторику желудка значительно влияют препараты, воздействующие на серотониновые рецепторы или уровни серотонина. Аналогичным образом, более высокая частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта при применении флуоксетина, чем при применении ТЦА, неоднократно документировалась в более ранних мета-анализах. Тошнота, рвота, диарея, потеря веса и анорексия чаще встречались у пациентов, получавших флуоксетин, чем другие СИОЗС. Было обнаружено, что ТЦА реже ассоциируются с тошнотой, анорексией и потерей веса, но чаще с запорами и увеличением веса, по сравнению с флуоксетином, что может быть связано с антихолинергическими побочными эффектами. Среди антидепрессантов второго поколения венлафаксин неизменно вызывал более высокую частоту тошноты и рвоты, чем СИОЗС. Мета анализ также показал, что относительный риск тошноты и рвоты при применении венлафаксина был выше, чем при применении СИОЗС.

5. Гепатотоксичность

Предполагалось, что классические антидепрессанты, такие как ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) или ТЦА, обладают более высокой способностью вызывать повреждение печени, чем СИОЗС. Также подчеркивалась возможность тяжелой гепатотоксичности, связанной с нефазодоном. Недавние исследования подтвердили эту раннюю гипотезу и дополнительно показали, что среди новых антидепрессантов нефазодон, дулоксетин и агомелатин имеют более высокий риск повреждения печени, тогда как циталопрам, эсциталопрам, пароксетин и флувоксамин имели более низкие риски. Что еще более важно, эксперты считают, что предотвратить идиопатическое лекарственное повреждение печени невозможно, но тяжесть реакции может быть сведена к минимуму при быстром распознавании и ранней отмене препарата.

Для сравнения гепатотоксичности антидепрессантов был проведен количественный анализ обнаружения сигналов с использованием данных фармаконадзора, полученных из Центра мониторинга ВОЗ в Уппсале. Результаты показали, что агомелатин был статистически связан с повышенным риском гепатотоксичности с коэффициентом вероятности сообщения 6,4. Среди антидепрессантов второго поколения дулоксетин имел более высокий риск возникновения гепатотоксичности. Среди ТЦА кломипрамин и амитриптилин также обладали более высокой гепатотоксичностью, чем СИОЗС. Данные фармаконадзора из Европы также показали аналогичные результаты, свидетельствующие о том, что агомелатин обладает самым высоким риском гепатотоксичности. Милнаципран показал более высокий риск гепатотоксичности, чем дулоксетин. Опять же, СИОЗС не показали значительного риска по сравнению с другими антидепрессантами.

6. Припадок

Недавние исследования, касающиеся судорог, были противоречивыми. Ретроспективное исследование, включавшее 238 963 пациента, извлеченных из базы данных первичной медицинской помощи Великобритании, показало, что все антидепрессанты повышают риск приступов. В течение первых 5 лет приема тразодон, количество, необходимое для нанесения вреда (NNH) имел самый высокий риск по сравнению с отсутствием антидепрессантов, за которым следовал лофепрамин, венлафаксин и комбинированное лечение. Хотя ТЦА как класс имели более высокий риск, чем СИОЗС, в исследование был включен тразодон в качестве ТЦА. Таким образом, если бы тразодон не был включен в список ТСА, то ЧСС для СИОЗС и ТЦА могли бы быть очень похожими. Среди СИОЗС пароксетин и циталопрам имели более высокий риск, в то время как эсциталопрам и сертралин имели более низкий риск судорожных припадков.

Другое ретроспективное последующее исследование с вложенным анализом "случай-контроль" за период с 1998 по 2012 год дополнительно показало, что риск приступов был выше для СИОЗС, чем для ТЦА. Среди СИОЗС сертралин имел самый высокий риск. В целом и сертралин, и венлафаксин имели самые высокие риски. Кроме того, в рамках анализа "случай-контроль" оценки относительного риска судорог были повышены у нынешних пользователей СИОЗС и СИОЗСН, но не у ТЦА.

Целью исследования было исследовать приступы во время лечения антидепрессантами в условиях “реальной жизни” при рутинном психиатрическом лечении в психиатрических стационарах путем анализа данных проекта фармаконадзора за период с 1993 по 2008 год. Исследование показало, что среди 142 090 стационарных пациентов, находящихся под наблюдением, было выявлено 77 серьезных приступов. Риск развития судорог при применении ТЦА в 2 раза выше по сравнению с другими антидепрессантами (0,10%). Для СИОЗС риск приступов не был повышен по сравнению с нашей контрольной группой с частотой приступов 0,05%. СИОЗСН и норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (НаССа) показали самую низкую частоту приступов в подгруппах - по 0,02 % в каждой.

7. Суицидальность

FDA выпустило заявление, касающееся риска суицидальности, связанного с использованием антидепрессантов у детей и подростков с 2004 года. Несмотря на этот факт, вопрос о том, действительно ли антидепрессанты повышают суицидальность, является предметом дискуссий, поскольку депрессия сама по себе связана с повышенным риском самоубийства. Более того, мета-анализ, который привел к появлению предупреждения "черный ящик", фактически показал, что частота суицидальных мыслей или суицидального поведения составила 4% среди пациентов, которым назначали антидепрессанты, по сравнению с 2% среди тех, кто принимал плацебо. Сетевой мета-анализ, который включал 34 испытания с участием 5260 участников и 14 антидепрессанты, недавно было проведено сравнение эффективности и переносимости антидепрессантов у детей и подростков, страдающих БДР. При применении венлафаксина был обнаружен значительно повышенный риск суицидального поведения или возникновения мыслей по сравнению с плацебо и пяти других антидепрессантов (эсциталопрам, имипрамин, дулоксетин, флуоксетин и пароксетин). При наличии ограниченных данных невозможно сделать вывод о том, что новые антидепрессанты имеют более высокий риск возникновения суицидальности. Однако, что более важно, также очевидно, что новые антидепрессанты не обязательно более полезны.

8. Безопасность при передозировке

Депрессия является наиболее распространенным психическим расстройством у людей, которые умирают в результате самоубийства. Было подсчитано, что четверть пациентов с диагнозом "большая депрессия" пытаются покончить жизнь самоубийством в течение своей жизни, и 15% этих пациентов в конечном итоге умирают от самоубийства. Поэтому безопасность антидепрессантов при передозировке вызывает озабоченность.

В исследовании, проведенном в США, изучались данные токсикологического контроля по 25 антидепрессантам за период с 2000 по 2004 год. Индекс опасности (количество серьезных или смертельных исходов на 1000 зарегистрированных случаев приема антидепрессантов) использовался для сравнения безопасности после суицидальной передозировки антидепрессантов. Самые высокие показатели опасности были у амоксапина (292), мапротилина (211) и дезипрамина (187). Более того, все новые антидепрессанты, включая СИОЗС, СИОЗСН и миртазапин, имели гораздо более низкие показатели опасности, чем ТЦА.

В другом исследовании, проведенном в Великобритании с использованием ретроспективного обзора диаграмм, оценивалась относительная токсичность ТЦА по сравнению с СИОЗС, ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) венлафаксином и миртазапином. В исследовании использовались два метода оценки относительной токсичности антидепрессантов: индекс смертельной токсичности (коэффициент смертности, деленный на частоту назначений) и индекс летальности (коэффициент смертности, деленный на частоту самоотравлений). Индекс летальности использовался для сведения к минимуму предвзятости при избирательном назначении. Результаты показали, что коэффициент летальности был значительно ниже при применении СИОЗС, чем при применении ТЦА. Венлафаксин и миртазапин также были безопаснее, чем ТЦА, но коэффициент летальности был выше, чем у СИОЗС. Индекс смертельной токсичности также был наибольшим для ТЦА по сравнению с венлафаксином, миртазапином и СИОЗС.

9. Сексуальная дисфункция

Сексуальная дисфункция у пациентов с БДР является очень сложной, поскольку она связана как с самим заболеванием, так и с используемым антидепрессантом. Несмотря на противоречия, сексуальная дисфункция, вызванная антидепрессантами, вызывает серьезную озабоченность, поскольку до 80% пациентов с депрессией, участвовавших в рандомизированных клинических исследованиях, сообщили о побочных эффектах сексуального характера, возникающих в результате лечения. Известно, что все антидепрессанты, обладающие свойствами обратного захвата серотонина и / или норэпинефрина, вызывают сексуальную дисфункцию. Существуют незначительные индивидуальные различия между этими препаратами, но ни одно исследование не подтвердило, что новые антидепрессанты имеют более низкие показатели сексуальной дисфункции, чем ТЦА. Напротив, исследование показало, что антидепрессанты с высокой селективностью к серотонину, такие как циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин и венлафаксин, показали самые высокие показатели общей сексуальной дисфункции. Хотя у имипрамина наблюдалась значительно более высокая сексуальная дисфункция, чем у плацебо, этот показатель был ниже, чем у предыдущих 5 антидепрессантов. 

10. Увеличение веса

Ранние исследования показали, что новые антидепрессанты, СИОЗС и СИОЗСН все еще имеют риск увеличения веса, но у миртазапина риск увеличения веса меньше, чем у ТЦА Было общепризнано, что пароксетин имеет более высокий риск увеличения веса среди СИОЗС, а амитриптилин, как считалось, вызывает наиболее сильное увеличение веса среди ТЦА. Напротив, ретроспективное исследование показало, что среднее изменение веса среди пациентов, получавших амитриптилин (N=284), сертралин (N=180) и флуоксетин (N= 80) не отличались. Метаанализ далее показал, что СИОЗС, включая циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, сертралин, пароксетин и СИОЗС, включая венлафаксин и дулоксетин, были связаны с потерей веса по сравнению с плацебо. Однако эффекты снижения веса исчезали при более длительной (> 4 месяцев) терапии, а пароксетин, наоборот, вызывал значительное увеличение веса. Амитриптилин и миртазапин неизменно демонстрировали эффект увеличения веса на протяжении всего острого и длительного лечения. Имипрамин показал значительный эффект снижения веса как при остром, так и при длительном лечении. Более недавнее исследование с использованием электронных медицинских карт показало еще более противоречивые результаты. В исследование были включены 22 610 пациентов, из которых 19 244 пациентам назначали антидепрессанты не менее чем на 3 месяца. Первичный показатель результатов включал скорость изменения веса в течение 12 месяцев после назначения индексных препаратов с использованием регрессии со смешанными эффектами. Все антидепрессанты вызывали увеличение веса, а не потерю. После корректировки на социально-демографические и клинические особенности бупропион, амитриптилин и нортриптилин вызывали значительно меньшую прибавку в весе, чем циталопрам. Среди пациентов, которые завершили исследование и имели вес, измеренный через 12 месяцев, в дополнение к вышеупомянутым трем антидепрессантам эсциталопрам также вызывал значительно меньшую прибавку в весе, чем циталопрам. В качестве контроля они также включали средства для снижения веса, включая орлистат. 

11. Другие - гипонатриемия, нарушение сна и потоотделение

Первые сообщения о гипонатриемии, вызванной антидепрессантами, касались класса трициклических антидепрессантов, но в большинстве исследований предполагалось, что СИОЗС имеют более высокий риск, чем ТЦА. Непосредственное сравнение этих двух классов в крупном популяционном когортном исследовании Coupland подтвердило это, показав более низкую ЧСС для ТЦА, чем для СИОЗС. В рамках СИОЗС циталопрам и эсциталопрам постоянно отмечались более высокие частоты, чем другие СИОЗС. Исследования также показали, что частота гипонатриемии при применении венлафаксина была равной или выше, чем при применении СИОЗС, но исследования, касающиеся дулоксетина, еще предстоит определить. Прежде всего, пожилой возраст и сопутствующее применение (тиазидных) диуретиков повышали риск гипонатриемии, вызванной антидепрессантами.

Влияние антидепрессантов на сон очень сложное, и у пациентов с депрессией может наблюдаться как снижение, так и / или увеличение продолжительности сна. Таким образом, неразумно просто делать вывод о том, безопасны ли новые антидепрессанты с точки зрения сна. Например, венлафаксин связан с увеличением латентности быстрого сна и сокращением общего времени, проведенного в фазе быстрого сна, поэтому он является одним из препаратов первой линии для лечения катаплексии и нарколепсии с депрессией или без нее. Многие ТЦА, включая доксепин, обладают очень сильным седативным эффектом. Таким образом, низкие дозы доксепина (3 и 6 мг) были одобрены FDA для лечения бессонницы. Миртазапин, антидепрессант, способствующий засыпанию, может оказывать не седативное действие, а ресинхронизацию циркадного ритма.

Чрезмерное потоотделение было связано с приемом антидепрессантов, включая ТЦА, СИОЗС и СИОЗСН. Исследования показали, что примерно у 10% пациентов, принимающих СИОЗС, может развиться повышенное потоотделение. У венлафаксина и ТЦА также наблюдались схожие показатели заболеваемости. Бензтропин, ципрогептадин и теразозин могут быть использованы для облегчения потоотделения, вызванного антидепрессантами, но их эффекты еще не подтверждены.

12. Смертность

Как частично описано в предыдущем разделе, все антидепрессанты могут обладать некоторым потенциалом увеличения смертности в связи с их использованием. Имеются убедительные данные в отношении увеличения риска всех причин смертности из-за использования антидепрессантов. Согласно недавним мета анализам, использование антидепрессантов было связано с увеличением смертности на 33%, что соответствует, по оценкам, дополнительным 2,64 смертям на 1000 человеко-лет. Кроме того, противоречивые данные свидетельствуют о том, что антидепрессанты могут повышать риск сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений, согласно мета анализам. Некоторые исследования показали, что применение антидепрессантов было связано с небольшим увеличением смертности от всех причин, в то время как другой метаанализ предположил потенциальные различия, основанные на характеристиках населения. Антидепрессанты могут быть опасны для населения в целом, но в меньшей степени для сердечно-сосудистых пациентов, возможно, из-за положительного воздействия на процесс свертывания крови, включающий активацию тромбоцитов. Аналогичным образом, классовые эффекты антидепрессантов на смертность от всех причин также все еще остаются неясными, хотя широкое использование СИОЗС частично основано на убеждении, что они безопаснее, чем более старые ТЦА. Однако также хорошо известно, что БДР сама по себе увеличивает смертность пациентов независимо от тяжести заболевания (относительный риск БДР= 1,58 по сравнению с подпороговой депрессией = 1,33), что постоянно подтверждается рядом когортных исследований. Поэтому мы должны иметь в виду, что применение антидепрессантов может иметь повышенный риск смертности от всех причин, связанных с инфарктом миокарда, инсультом, падениями, кровотечениями из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, судорогами, дискразией и побочными лекарственными реакциями, и, следовательно, применение антидепрессантов следует назначать в зависимости от оценки соотношения риск / польза, особенно уязвимым пациентам в клинической практике, на усмотрение врачей.

Безопасность новых антидепрессантов

Среди последних одобренных новых антидепрессантов (антидепрессанты, обладающие отличной химической структурой и механизмами действия, а не метаболиты исходного препарата) вилазодон и вортиоксетин считаются мультимодальными препаратами. Например, в дополнение к активности СИОЗС, вилазодон является частичным агонистом серотонинергического 5-НТ1А рецептора, а вортиоксетин обладает антагонистическим свойством в отношении 5-НТ3, 5-НТ7 и 5-НТ1D рецепторов, в то время как он проявляет активность агониста в отношении 5-НТ1А рецептора, а также проявляет профиль частичного агониста в отношении 5-НТ1B рецептора.

Что касается вилазодона, было проведено только одно РКИ, в котором его сравнивали с СИОЗС (циталопрам). У обоих была одинаковая частота прекращения приема в целом и побочных эффектов. Однако значительно больше пациентов, получавших вилазодон, испытывали диарею (26,5% против 10,6%) и рвоту (6,6% против 1,8%), чем пациенты, получавшие циталопрам.

Что касается вортиоксетина, то некоторые профили побочных эффектов были лучше, чем у других антидепрессантов второго поколения. Например, у пациентов, получавших вортиоксетин, риск снижения аппетита, усталости, сексуальной дисфункции и сонливости был ниже, чем у пациентов, получавших дулоксетин. Однако в другом РКИ значительно больше пациентов, получавших вортиоксетин, испытывали тошноту (37,5% против 16,7%), чем пациенты, получавшие пароксетин. Хотя исследования, представленные здесь, включали только РКИ, основной целью которых было изучение эффективности и переносимости вортиоксетина и вилазодона в сочетании с плацебо, а не методом сравнения, имеющиеся данные не указывают на меньшее количество негативных эффектов вилазодона и вортиоксетина по сравнению с другими антидепрессантами второго поколения.

Независимая оценка частоты побочных реакций на антидепрессанты

Общая выборка включала n = 508 субъектов. Средний возраст субъектов (n = 508) составил 48,98 года ± 11,585 лет (стандартное отклонение, SD). Наибольшее число субъектов, получавших лечение от эпизода депрессии, составляли женщины, 320 из 508 (63%), в возрасте от 41 до 60 лет (59%). Только у 10% пациентов была достигнута ремиссия и отсутствие депрессивного расстройства в качестве успешного результата лечения. 20% пациентов страдали легким депрессивным расстройством, а 21% пациентов - умеренно тяжелой депрессией. Серьезная депрессия была зарегистрирована у 17%, а очень серьезная при лечении - у 32% пациентов.

В общей выборке наибольшее число пациентов (141 = 27%) получали пароксетин; Сертралин - 90 (17%); Флуоксетин - 116 (22%), эсциталопрам или другой антидепрессант - 107 (21%); эсцитолопраим - 65 (13%) пациентов. Ранее испытуемых значительно чаще лечили пароксетином (32%: 37% против 169: 141), и они значительно реже получали сертралин (9%: 17% против 48:90) и флуоксетин 17%: 22%.

Побочными эффектами антидепрессантов, которые возникают часто и на ежедневной основе, являются: желудочно-кишечные проблемы (у 17% испытуемых), расстройство желудка (22%), тошнота (18%), диарея (9%) и запор (11%). В качестве серьезной проблемы боль в животе ощущают 14% испытуемых, расстройство желудка - 19% испытуемых, тошноту - 15% испытуемых, диарею - 9% испытуемых и запор - 11% испытуемых.

К частым и повседневным соматическим побочным эффектам антидепрессантов относятся: усталость у 45% испытуемых (высокая частота); головокружение (24%); гипотензия (15%); головная боль (34%); и нарушение зрения (22% испытуемых). В качестве существенной проблемы 40% испытуемых ощущают усталость; головокружение (25%); гипотензию (15%); головную боль (34%); и ухудшение зрения (22%).

К соматическим побочным эффектам антидепрессантов, связанным с нарушением гормональной регуляции, которые возникают часто и на ежедневной основе, относятся: потливость у 34%; внезапный тепловой удар у 22%; отек у 8%; и сухость во рту у 25% испытуемых. В качестве существенной проблемы у 29% испытуемых возникает потоотделение; у 20% - внезапный тепловой удар; у 10% - отек; и у 23% из них сухость во рту. Частота побочных эффектов в зависимости от того, насколько они представляют проблему для субъектов в их повседневной жизни и деятельности, статистически значима (P<0,000).

Возникновение усталости наиболее часто при лечении пароксетином (50%) и флуоксетином (48%), но различия в частоте возникновения этого побочного эффекта среди 5 наиболее назначаемых антидепрессантов незначительны. Этот побочный эффект наиболее распространен при лечении первого рецидивирующего эпизода депрессии. Это статистически значимо связано с продолжительностью лечения (P = 0,008) и имеет тенденцию к росту с течением времени.

Кроме того в рамках исследований:

Пятидесяти шести участникам, рандомизированным на циталопрам, суточная доза была увеличена с 20 мг до 30 мг (n = 11), 40 мг (n = 33) и 60 мг (n = 11) (у еще одного участника было увеличение предписанной дозы на неизвестную величину). У тринадцати из тех, кто получал ребоксетин, суточная доза была увеличена до 10 мг (n = 3), 12 мг (n = 9) и 16 мг (n = 1). Девяносто шесть процентов (n = 576) завершили 2-недельное наблюдение (циталопрам n = 284, ребоксетин n = 292), 91 % (n = 546) завершили 6-недельное наблюдение (циталопрам n = 274, ребоксетин n = 272) и 81 % (n = 486) завершили 12-недельное наблюдение - выше (циталопрам n = 253, ребоксетин n = 233).

Прекращение лечения антидепрессантами

Большая доля пациентов прекратила лечение ребоксетином, чем циталопрамом (53 % против 31 %, р < 0,001) в течение 12 недель. Тринадцать процентов (n = 77) всех пациентов прекратили лечение антидепрессантами к 2-недельному сроку наблюдения (циталопрам n = 27, ребоксетин n = 50), 26 % (n = 159) прекратили к 6-недельному сроку наблюдения (циталопрам n = 51, ребоксетин n = 108) и 42 % (n = 255) прекратили к 12-недельному сроку наблюдения. недельное наблюдение (циталопрам n = 93, ребоксетин n = 162). Наиболее частой причиной прекращения приема были побочные эффекты, о которых сообщили 61 %, 57 % и 43 % пациентов, прекративших прием через 2, 6 и 12 недель соответственно.

Частота побочных эффектов и сравнение препаратов

Большинство побочных эффектов, о которых сообщалось через 2 недели, на самом деле встречались реже, чем сообщения о физических симптомах на исходном этапе (когда люди не принимали антидепрессанты, "без лекарств"). Например, у человека были на 32 % ниже шансы сообщения о треморе после 1 недели лечения по сравнению с исходным уровнем. Однако лица, рандомизированные на ребоксетин, сообщали о сухости во рту, запорах и приливах крови, а также импотенции и проблемах с эякуляцией у мужчин, чаще через 2 недели, чем в исходном периоде. Также были получены некоторые данные, позволяющие предположить, что мужчины, рандомизированные на циталопрам, чаще сообщали о проблемах с эякуляцией через 2 недели, чем в исходном периоде. Когда анализ ограничивался включением только лиц, которые придерживались лечения, или включал факторы, связанные с отсутствующими данными в регрессионной модели, результаты соответствовали основному анализу (данные не показаны).

Долю лиц, сообщивших о каждом физическом симптоме в начале исследования и о каждом побочном эффекте через 2, 6 и 12 недель после рандомизации, а точные цифры для пациентов, назначенных циталопраму. Наиболее частыми нежелательными эффектами среди тех, кто принимал циталопрам, были дневная сонливость (71 % (n = 193) пациентов через 6 недель) и трудности со сном (68 % (n = 186) пациентов через 6 недель). Наиболее часто регистрируемыми побочными эффектами среди тех, кто принимал ребоксетин, были сухость во рту, о которой сообщили 78 % (n = 228) человек через 2 недели, и трудности со сном, о которых сообщили 74 % (n = 200) участников через 6 недель.

В среднем количество побочных эффектов, о которых сообщили люди, рандомизированные на ребоксетин, составило 5,6, 6,1 и 4,9 через 2, 6 и 12 недель соответственно. В группе циталопрама сообщалось о меньшем количестве побочных эффектов (4,5, 5,2 и 4,3 побочных эффектов, зарегистрированных в те же моменты времени). 

Чтобы выяснить, имеют ли два антидепрессанта различные профили побочных эффектов, мы сравнили сообщения о побочных эффектах у пациентов, получавших циталопрам и ребоксетин, через 2, 6 и 12 недель после рандомизации в анализе повторных измерений. О девяти из 14 побочных эффектах чаще сообщалось во время лечения ребоксетином. Вероятность сообщения о запорах в течение 12 недель лечения была в шесть раз выше у лиц, получавших ребоксетин, чем циталопрам. При лечении ребоксетином реже сообщалось только о диарее и дневной сонливости, при этом не было доказательств. Для двух побочных эффектов и для общего числа зарегистрированных побочных эффектов были получены доказательства того, что эффект лечения менялся со временем (значение p для взаимосвязи между назначением лечения и временем составляет <0,05). Были получены более слабые доказательства взаимосвязи между назначением лечения и временем для еще четырех побочных эффектов (значение p < 0,1). Во всех случаях влияние препарата на побочные эффекты было менее выраженным через 12 недель, чем через 2 недели. Например, в среднем лица, получавшие ребоксетин, сообщали о еще одном побочном эффекте через 2 недели, но только на 0,4 больше через 12 недель по сравнению с лицами, получившими циталопрам.

Динамика побочных эффектов

Сбор данных на исходном этапе и через 2, 6 и 12 недель после рандомизации на медикаментозное лечение позволил нам определить динамику побочных эффектов в течение периода лечения. Сообщения о семи побочных эффектах (тремор, сухость во рту, запор, головокружение, приливы жара, импотенция, затруднение эякуляции), а также количество зарегистрированных побочных эффектов уменьшились за 12 недель применения обоих антидепрессантов. Имелись более слабые доказательства того, что со временем о тошноте также сообщалось реже. Сообщения о возбуждении, проблемах со сном, сонливости и учащенном сердцебиении первоначально увеличивались между 2-6 неделями, а затем уменьшались с 6 до 12 недель  Наблюдалась разница в том, как сообщения о потливости (значение p для взаимосвязи времени и лечения, p = 0,02), головокружении (p = 0,02) и диарее (p = 0,05) изменялись в течение 12 недель для двух антидепрессантов. Количество сообщений о снижении потоотделения со временем уменьшалось только у лиц, получавших ребоксетин, в то время как количество сообщений о диарее уменьшалось только у лиц, получавших циталопрам. Например, вероятность сообщения о диарее в группе циталопрама снижалась на 5 % за каждую прошедшую неделю, в то время как в группе ребоксетина этого не произошло. Когда анализ проводился только для лиц, которые придерживались лечения, результаты существенно не отличались.

Связаны ли сообщения о побочных эффектах через 2 недели с прекращением приема через 6 недель?

Были получены доказательства связи между вызванным антидепрессантами головокружением, о котором сообщалось через 2 недели, и прекращением лечения антидепрессантами через 6 недель. Также были получены доказательства того, что каждый дополнительный побочный эффект, о котором сообщалось через 2 недели, был связан с повышением шансов прекращения приема антидепрессантов на 12% через 6 недели. Не было доказательств связи между каким-либо другим побочным эффектом и прекращением приема. Кроме того, не было доказательств того, что влияние побочного эффекта на прекращение приема различалось между двумя группами лечения (срок взаимодействия между побочным эффектом и рандомизированным лечением, p > 0,1). . Когда анализ ограничивался включением только лиц, которые продолжали лечение в течение 2 недель, или включал факторы, связанные с отсутствующими данными, результаты соответствовали основному анализу (данные не показаны).

Помочь вам и вашим близким готовы более 40 опытных специалистов центра «Эмпатия». Получить эффективную помощь наших психиатров, психотерапевтов, психологов и эндокринолога можно на очном приеме в Москве и Реутове, а также в формате онлайн-консультации в любой точке мира. Отметим, что выписка рецептов по итогам онлайн-приема возможна!