Таким образом, он усиливает высвобождение норадреналина и 5-НТ.1А– опосредованная серотонинергическая передача. Этот двойной механизм действия, вероятно, может быть причиной быстрого начала действия миртазапина. Миртазапин активно метаболизируется в печени. За его метаболизм в основном отвечают изоферменты цитохрома (CYP) P450 CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4. При приеме один раз в сутки равновесные концентрации достигаются через 4 дня у взрослых и 6 дней у пожилых людей.Исследования показывают, что маловероятно, что миртазапин вызывает клинически значимые лекарственные взаимодействия. Наиболее распространенными побочными эффектами являются сухость во рту, седативный эффект и увеличение аппетита и массы тела. В отличие от селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), миртазапин не имеет сексуальных побочных эффектов. Антидепрессивная эффективность миртазапина была установлена в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях. При большой депрессии его эффективность сопоставима с эффективностью амитриптилина, кломипрамина, доксепина, флуоксетина, пароксетина, циталопрама или венлафаксина. Миртазапин также полезен у пациентов, страдающих депрессией, сочетающейся с симптомами тревоги и нарушениями сна. Это кажется безопасным и эффективным при длительном использовании. Адресуйте корреспонденцию и запросы на перепечатку: Сами Анттила, доктор медицины, отделен
Химическое название миртазапина: 1,2,3,4,10,14b-гексагидро-2-метилпиразино[2,1-а] пиридо[2,3-c]бензазепин. Миртазапин относится к химическому классу пиперазиноазепинов. Его молекулярная масса составляет 265,36. Миртазапин представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров. Оба,С(+)и р(-) энантиомеры фармакологически активны. Исходное соединение отвечает за большую часть фармакологической активности миртазапина. Дезметилмиртазапин, его единственный фармакологически активный метаболит, вносит лишь 3–10% в активность миртазапина. Антидепрессантная активность миртазапина связана с усилением серотонинергической и норадренергической систем в ЦНС. Норадренергический эффект связан с блокадой тормозных пресинаптических а2-ауторецепторы, что справедливо и для миансерина. Эта блокада приводит к повышенному высвобождению норадреналина в синаптическую щель и повышенной постсинаптической доступности этого нейротрансмиттера. Однако миртазапин не ингибирует обратный захват норадреналина. Кроме того, миртазапин противодействует а2-гетерорецепторам в серотонинергических нервных окончаниях, тем самым увеличивая высвобождение серотонина. Потому что он также блокирует 5-HT2 и 5-НТ3 рецепторы, только 5-HT1А– усиливается опосредованная серотонинергическая передача. Миртазапин обладает высоким сродством к гистамину H1 рецепторам и низкое сродство к дофаминергическим и мускариновым холинорецепторам. Он также имеет низкое сродство к 5-HT.1А, 5- НТ1Би 5-HT1Dрецепторы (23). С(+) энантиомер отвечает за 5-HT2 и а2 -рецепторный антагонизм, в то время как р(-)энантиомерные блокирует 5-HT3 рецепторы
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
В большинстве клинических испытаний было показано, что миртазапин более эффективен, чем плацебо, и так же эффективен, как препараты активного контроля.. Большинство исследований были краткосрочными с участием пациентов с умеренными и тяжелыми депрессивными эпизодами. Сообщалось также о долгосрочных исследованиях с продолжением лечения до 72 недель. Всего в клинических испытаниях миртазапина приняли участие более 4500 пациентов. Клинические испытания включали титрование диапазона доз, а также исследования с фиксированной дозой. Суточные дозы миртазапина в клинических исследованиях варьировали от 5 до 60 мг. Ключевые исследования миртазапина сравнивали с плацебо в 11 основных исследованиях, но только шесть из них были опубликованы. В одном из этих исследований не было обнаружено никакого эффекта миртазапина, вероятно, из-за методологических недостатков. В этом исследовании была предпринята попытка объединить определение дозы и оценку эффективности. Кроме того, пациенты в этом исследовании были в сильной депрессии, и число выбывших из исследования было высоким. В трех плацебо-контролируемых исследованиях миртазапин был эффективен в течение первой недели терапии. Всего в плацебо-контролируемых исследованиях приняли участие около 250 пациентов, получавших либо миртазапин, либо плацебо. Мета анализ выявил значительную разницу в эффективности миртазапина по сравнению с плацебо в каждый момент времени (с 1 по 6 недели). В конечной точке миртазапин значительно (п<0,0001) превосходит плацебо по нескольким параметрам Шкалы оценки депрессии Гамильтона (HAM-D): меланхолия, тревожно-соматизированное состояние, нарушение сна и заторможенная депрессия.
Сравнительные исследования с другими антидепрессантами
Миртазапин сравнивали со многими другими активными антидепрессантами при лечении большого депрессивного расстройства. Все исследования были проспективными, рандомизированными, двойными слепыми и продолжались от 4 до 8 недель. Миртазапин сравнивали с амитриптилином в пяти испытаниях. В мета анализе (этих исследований не было выявлено существенной разницы в эффективности двух препаратов: 70% пациентов ответили на миртазапин на 6-й неделе и 73% ответили на амитриптилин. Миртазапин также сравнивали с СИОЗС, такими как флуоксетин, пароксетин или циталопрам. В двух испытаниях начало действия было быстрее в группе миртазапина, чем в контрольной группе. В конце второй недели лечения миртазапин был значительно эффективнее любого другого препарата. Однако в конце 6–8-недельных испытаний не было выявлено различий в эффективности изучаемых препаратов. В одном исследовании миртазапин и венлафаксин сравнивались у пациентов с тяжелой депрессией. Увеличение дозы происходило быстрее, чем обычно, в связи с тяжестью заболевания. Оба препарата были одинаково эффективны, но значительно больше пациентов в группе венлафаксина (15,2%), чем в группе миртазапина (5,1%), прекратили терапию из-за нежелательных явлений. В более позднем исследовании миртазапин был столь же эффективен, как и амитриптилин, при большой депрессии. На сегодняшний день опубликовано одно 2-летнее исследование применения миртазапина при большом депрессивном расстройстве. В этом исследовании миртазапин сравнивали с плацебо и амитриптилином. В первом анализе на 20-й неделе и миртазапин, и амитриптилин были одинаково эффективны и более эффективны, чем плацебо. Однако в конце исследования миртазапин оказался даже более эффективным, чем активный препарат сравнения. Сравнивая миртазапин с СИОЗС (циталопрам или пароксетин), миртазапин продемонстрировал сильную и устойчивую эффективность, по меньшей мере равную эффективности СИОЗС (данные в деле, NV Organon). Доля долговременных респондеров и ремиссий была высокой для всех этих агентов. Было найдено только одно открытое пилотное исследование, в котором состояние 15 пациентов с дистимическим расстройством значительно улучшилось после 10 недель лечения миртазапином. В другом небольшом предварительном исследовании пациентов с сезонным аффективным расстройством лечили миртазапином. Из исходной группы из восьми пациентов двое прекратили лечение; остальные шесть завершили исследование и адекватно ответили на терапию миртазапином. Миртазапин также был эффективен у 20 пациенток, страдающих постменопаузальной депрессией. В этом испытании миртазапин существенно улучшал аппетит и сон, а также немного уменьшал тревогу и потоотделение. Использование миртазапина в комбинациях с другими антидепрессантами В одном исследовании с участием 20 пациентов. миртазапин в дозе 15–30 мг в день был добавлен к другим антидепрессантам, которые не были достаточно эффективны. Пять из этих пациентов использовали комбинацию двух или более антидепрессантов, а остальные получали только один антидепрессант. В качестве антидепрессантов использовались СИОЗС, венлафаксин, дезипрамин, тразодон, литий, левотироксин. Одиннадцать пациентов принимали клоназепам или лоразепам, а два пациента получали перфеназин. Добавление миртазапина оказало положительный эффект более чем у 50% этих пациентов. В другом исследовании аугментации пациенты сначала получали либо миртазапин, либо имипрамин. Лица, не ответившие на лечение в обеих группах, получали литий для усиления действия антидепрессантов. Аугментация литием была более эффективной у пациентов, получавших имипрамин, чем у пациентов, получавших миртазапин; однако комбинированное лечение пришлось прекратить у большего числа пациентов, получавших имипрамин, чем миртазапин. В одном двойном слепом исследовании сравнивалась эффективность миртазапина, пароксетина и их комбинации. Каждая группа состояла из 20 пациентов с диагностированной большой депрессией. Миртазапин и пароксетин были одинаково эффективны, но комбинация оказывала более сильное антидепрессивное действие и, следовательно, могла быть полезна при лечении рефрактерной депрессии. Использование миртазапина в особых группах населения Предварительное открытое исследование с участием женщин в менопаузе, страдающих депрессией, но не поддающихся заместительной терапии эстрогенами, показало, что миртазапин является эффективным антидепрессантом в этой группе пациенток. Две женщины с депрессией сообщили о приливах во время лечение миртазапином 15–30 мг в день. Две другие женщины сообщили, что первоначальные приливы и связанное с ними потоотделение исчезли в течение недели, несмотря на продолжительное лечение миртазапином. Были опубликованы некоторые предварительные исследования миртазапина при тревожных расстройствах. В одном исследовании однократной дозы сравнивали диазепам 10 мг и миртазапин 5, 15 или 30 мг с плацебо у пациенток, которым на следующий день предстояла гинекологическая операция. И диазепам, и миртазапин снижали предоперационную тревогу и бессонницу в большей степени, чем плацебо; в оптимальная доза миртазапина составила 15 мг. Сообщалось также, что миртазапин уменьшает беспокойство, проблемы со сном и тошноту, вызванные химиотерапией, у пациентов с раком молочной железы или гинекологическим раком.
Противорвотный эффект миртазапина связывают с блокадой 5-HT3-рецепторов) Эффективность миртазапина у пациентов с тревогой и депрессией оценивалась с помощью мет аанализа восьми рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. У пациентов была большая депрессия и исходный балл 6 или более по сумме пунктов 9, 10 и 11 HAM-D (тревога-возбуждение). Противотревожный эффект миртазапина у этих пациентов начинался в течение первой недели лечения и считался значительно более выраженным, чем у плацебо. В одном исследовании у 10 пациентов с большой депрессией по DSM-IV и коморбидным генерализованным тревожным расстройством миртазапин проявлял активность в течение первой недели терапии. В небольшом открытом пилотном исследовании миртазапин продемонстрировал положительный эффект у семи из 10 пациентов с паническим расстройством. Предварительные данные другого исследования также позволяют предположить, что миртазапин эффективен при лечении панического расстройства. Согласно неопубликованным данным из файлов Organon, миртазапин уменьшал количество и интенсивность панических атак в ходе 12-недельного открытого исследования у пациентов с паническим расстройством. В двойном слепом рандомизированном исследовании (н"="27) продолжительностью 8 недель миртазапин был так же эффективен, как флуоксетин при паническом расстройстве. Простое слепое исследование с участием 19 пациентов показало заметное снижение количества приступов паники. Три из шести пациентов с тяжелым хроническим посттравматическим стрессовым расстройством также получили пользу от миртазапина. В открытом пилотном исследовании половина из 17 пациентов, страдающих социальным тревожным расстройством, ответили на лечение миртазапином в течение 12 недель.
Предварительное исследование показало, что миртазапин может быть эффективной альтернативой при лечении обсессивно-компульсивного расстройства. Тридцать получавших галоперидол (5 мг в день) пациентов с шизофренией по DSM-IV дополнительно получали либо миртазапин, либо плацебо в течение 6 недель. Миртазапин значительно уменьшал негативные симптомы (согласно шкале позитивных и негативных синдромов [PANSS]). Более того, шкала общего клинического впечатления (CGI) по шкале тяжести и улучшения продемонстрировала превосходство миртазапина над плацебо. В открытом исследовании 26 пациентов (в возрасте 4–23 лет), страдающих аутизмом и связанными с ним расстройствами, получали лечение миртазапином (7,5–45 мг в день) в течение как минимум 4 недель. Семь из 26 пациентов дали положительный ответ («значительное улучшение» или «очень значительное улучшение» по шкале CGI). Сообщалось, что миртазапин влияет на некоторые симптомы соматических расстройств. Повышенный аппетит и увеличение веса, вызванные миртазапином у пациентов с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), могут быть полезными. С другой стороны, миртазапин может быть полезен при лечении нервной булимии и компульсивного переедания. Некоторым пациентам с паркинсоническим тремором, тремором действия и дискинезиями, вызванными леводопой, миртазапин показал положительный эффект. Сообщалось, что у одного пациента наблюдалось облегчение симптомов синдрома раздраженного кишечника , а у другого — симптомы мигренозной головной боли. Последний эффект можно отнести к антагонистическому действию миртазапина на 5-НT3 рецепторы и агонистический эффект на 5-HT1А рецепторы. В одном пилотном исследовании cемь из 10 пациентов, страдающих синдромом раздраженного кишечника, были классифицированы как ответившие в течение 6 дней после начала лечения миртазапином. После снижения дозы миртазапина у половины ответивших на лечение наблюдался серьезный рецидив.
