Вортиоксетин (Бринтелликс)

Вортиоксетин является антагонистом 5-НТ 3, 5-НТ1D и 5-НТ 7, агонистом 5-НТ1A и частичным агонистом 5-НТ1B с химической формулой 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-фенил]-пиперазина. Это выпускается в розовых, желтых, оранжевых и красных овальных таблетках, покрытых пленочной оболочкой (цвет зависит от крепости), на одной стороне которых указана их крепость, а на другой - “TL”. Неактивные ингредиенты включают маннит, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, натрия крахмалгликолят, магния стеарат и пленочное покрытие, состоящее из гипромеллозы, диоксида титана, полиэтиленгликоля 400, оксида железа красного цвета (5, 15 и 20 мг) и оксида железа желтого цвета (10 и 15 мг).

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Механизм действия вортиоксетина до конца не изучен. Вортиоксетин с высокой аффинностью связывается с переносчиком серотонина (Ki = 1,6 нМ), и считается, что его антидепрессивное действие вторично по отношению к усилению серотонина в центральной нервной системе путем ингибирования обратного захвата. Вортиоксетин также проявляет сродство к связыванию с другими серотониновыми (5-НТ) рецепторами, включая 5-НТ 3, 5-НТ1A и 5-НТ7, со значениями Ki 3,7 нМ, 15 нМ и 19 нМ соответственно. Наблюдается умеренное сродство к серотониновым рецепторам 5-HT1D и 5-HT1B со значениями Ki 54 нМ и 33 нМ соответственно. Аффинность связывания вортиоксетина пропорциональна дозе: повышение дозы приведет к большему связыванию с интересующими рецепторами при увеличении на 15% на каждые 5 мг вплоть до максимальной дозы. Основываясь на сродстве к связыванию с рецепторами, вортиоксетин проявляет блокаду обратного захвата транспортера серотонина, агонистическую активность в отношении рецептора 5-НТ1А, частичную агонистическую активность в отношении рецептора 5-НТ1B и антагонизм в отношении рецепторов 5-НТ1D, 5-НТ 7 и 5-НТ 3. Не установлено, связаны ли антидепрессивные эффекты вортиоксетина с его связыванием с различными 5-НТ рецепторами.

Основываясь на исследованиях сродства к рецепторам, вортиоксетин в первую очередь связывается с переносчиком серотонина (SERT). Хотя достоверным фармакологическим исследованиям еще предстоит доказать дополнительные клинические преимущества дополнительной модуляции серотонина вортиоксетином, могут существовать различные предполагаемые преимущества широкого спектра связывания с серотониновыми рецепторами в дополнение к блокаде транспортера серотонина. Вортиоксетин действует как агонист рецептора 5-HT1A и частичный агонист рецептора 5-HT1B, оба из которых функционируют как ауторецепторы для серотонинергической нейротрансмиссии. Активность агониста и частичного агониста на этих двух рецепторах может привести к дальнейшему высвобождению серотонина и теоретически может вызвать дополнительную активность антидепрессанта. Предполагается, что антагонистическая активность на 5-НТ7 рецепторе усиливает эффекты ингибирования SERT за счет дополнительного высвобождения серотонина через нижестоящие механизмы. Активность 5-НТ 3 рецептора более тесно связана с регуляцией тошноты и рвоты; однако многие интернейроны в головном мозге регулируются 5-НТ 3 рецепторами и при блокировании могут приводить к повышению уровня серотонина, дофамина, норэпинефрина, ацетилхолина и гистамина. В исследованиях на животных вортиоксетин приводил к повышению внеклеточных уровней всех пяти нейротрансмиттеров в основных областях мозга, связанных с депрессией, включая префронтальную кору и гиппокамп. Необходимо дополнительное тестирование in vivo, чтобы определить, дает ли это мультимодальное действие дополнительную клиническую пользу.

ПОКАЗАНИЯ И ДОЗИРОВКА

Вортиоксетин одобрен для лечения большого депрессивного расстройства (БДР) у взрослых с начальной дозой 10 мг в день и может быть увеличен до 20 мг в день. Поставщики медицинских услуг могут рекомендовать 5 мг в день пациентам, которые не переносят более высокие дозы. Прием Вортиоксетина можно прекратить внезапно, но пациентам, принимающим 15 мг в день или более в течение одной недели, рекомендуется снизить дозу до 10 мг в день перед полной отменой. Вортиоксетин относится к категории C при беременности. Данных о его воздействии при грудном вскармливании нет.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Поскольку вортиоксетин является агонистом и антагонистом множества серотониновых рецепторов, могут возникать потенциальные взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые изменяют серотонинергические пути. Существует повышенный риск серотонинового синдрома, когда вортиоксетин используется в комбинации с другими серотонинергическими средствами. Лекарства, которых следует избегать из-за повышенного риска развития серотонинового синдрома при сочетании с вортиоксетином, включают СИОЗС, ТЦА, триптаны, МАО, линезолид, метиленовый синий, меперидин, фентанил, пентазоцин, литий, трамадол и нейролептические средства. Зверобоя продырявленного и декстрометорфана, распространенных лекарств, отпускаемых без рецепта, также следует избегать из-за их серотонинергического действия.

Известно, что вортиоксетин вызывает аномальное кровотечение, поэтому препараты, влияющие на гемостаз, следует применять с осторожностью. К таким препаратам относятся нестероидные противовоспалительные препараты, варфарин и аспирин. Пациентам следует следить за признаками и симптомами аномального кровотечения.

Вортиоксетин имеет множество путей метаболизма, включая изоферменты цитохрома Р450 CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 и CYP2B6; основным ферментом является CYP2D6. Лекарственные взаимодействия включают ингибиторы и индукторы CYP2D6. Дозу вортиоксетина следует уменьшить наполовину, когда он сочетается с сильными ингибиторами CYP2D6, и дозу вортиоксетина следует увеличить, если сильные индукторы CYP2D6 используются в течение 14 дней или дольше (с сильными индукторами CYP2D6 можно применять в три раза больше максимальной рекомендованной дозы).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

После перорального приема вортиоксетин всасывается в желудочно-кишечном тракте и достигает максимальной концентрации в плазме примерно через 7-11 часов (максимум). Его биодоступность составляет 75%. Прием пищи не влияет на биодоступность, и не было показано, что прием вортиоксетина с пищей увеличивает его пиковую концентрацию (max). Равновесная концентрация достигается примерно через две недели. Фармакокинетический профиль вортиоксетина линейный и дозозависимый, разовая суточная доза составляет от 2,5 до 60 мг.

Вортиоксетин интенсивно метаболизируется, главным образом, путем окисления с участием CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 и CYP2B6 и последующей конъюгации с глюкуроновой кислотой. CYP2D6, основной фермент, превращает вортиоксетин в его основной неактивный метаболит, метаболит карбоновой кислоты. С тех пор, как

вортиоксетин в первую очередь проникает через CYP2D6, высока вероятность взаимодействия с ингибиторами и индукторами CYP2D6, влияющими на его концентрацию. Период полувыведения вортиоксетина составляет приблизительно 66 часов. Вортиоксетин выводится в основном с мочой (59%) и калом (26%), при этом с мочой выводится незначительное количество неизмененного вортиоксетина. Ключевых показателей всасывания и метаболизма обобщены в таблице 1.

Таблица 1

Всасывание и метаболизм вортиоксетина

ЭФФЕКТИВНОСТЬ В КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЯХ

Безопасность и эффективность вортиоксетина были установлены в трех опубликованных плацебо-контролируемых исследованиях.

Хенигсберг и др., 2012

В этом многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом восьминедельном исследовании с параллельными группами оценивалась эффективность и переносимость вортиоксетина у пациентов в возрасте от 18 до 75 лет с диагнозом MDD и оценкой депрессии по шкале Монтгомери-Осберга (MADRS) не менее 26 баллов. Критерии исключения включали значительный риск самоубийства, оценку 5 или более баллов по пункту 10 MADRS, попытку самоубийства в предыдущие шесть месяцев или неудачу двух предыдущих курсов лечения антидепрессантами. Пациенты также исключались, если у них в анамнезе были психиатрические (кроме MDD), неврологические расстройства или злоупотребление психоактивными веществами, текущее клинически значимое заболевание или клинически значимые отклонения в жизненно важных показателях или лабораторных показателях. Подходящие пациенты были случайным образом распределены на прием 1 мг, 5 мг или 10 мг вортиоксетина или плацебо в течение восьми недель в соотношении 1: 1: 1:1. Все лекарства оказались идентичными. Пациенты были обследованы исходно и в течение 1, 2, 4, 6 и 8 недель.

Первичной конечной точкой было изменение общего балла по шкале оценки депрессии Гамильтона (HDRS-24) по сравнению с исходным уровнем после восьми недель лечения. Вторичные конечные точки включали шкалу инвалидности Шихана (SDS), глобальную шкалу улучшения клинических впечатлений (CGI-I), а также показатели ответа и ремиссии как с помощью HDRS-24, так и MADRS. Кроме того, были оценены безопасность и переносимость.

В исследование было включено в общей сложности 560 пациентов. На 8-й неделе наблюдалось статистически значимое снижение общего показателя HDRS-24 в группе вортиоксетина в дозе 10 мг по сравнению с плацебо (разница в среднем значении наименьших квадратов 4,93 от плацебо, P < 0,01). Изменения по сравнению с исходным уровнем в группе HDRS-24 составили -11,30 и -16,23 для плацебо и вортиоксетина в дозе 10 мг соответственно. Не было обнаружено существенной разницы в общем балле SDS между 10 мг вортиоксетина и плацебо на 8 неделе. Все дозы вортиоксетина показали снижение показателей HDRS-24 ко 2-й и 8-й неделям, но 10 мг продемонстрировали лучшую эффективность, что указывает на потенциальный эффект дозы (хотя исследование не было разработано для определения эффекта дозы). Кроме того, все дозы статистически превосходили плацебо в отношении улучшения CGI-I. Частота ответов HDRS и MADRS, а также частота ремиссий HDRS были значительно выше при применении вортиоксетина по сравнению с плацебо. Частота ремиссий MADRS была статистически выше по сравнению с плацебо только в группах лечения 5 и 10 мг.

Наиболее частыми побочными явлениями, возникающими при лечении вортиоксетином, были тошнота (7,9%-15,7%), головная боль (5%-11,4%) и головокружение (0,7%-6,5%).

Boulenger и др., 2014

Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование active-reference с фиксированной дозой также оценивало эффективность и безопасность вортиоксетина. Возраст пациентов варьировался от 18 до 75 лет; у них должен был быть общий балл MADRS не менее 26 и минимальный общий балл по шкале тяжести клинического впечатления (CGI-S), равный 4. Первичной конечной точкой была оценка эффективности, переносимости и безопасности двух фиксированных доз вортиоксетина по сравнению с плацебо при МДД средней и тяжелой степени. В исследовании использовалось скрытое распределение, при котором все исследователи, персонал исследования и пациенты были слепы к назначениям лечения на время исследования. Пациенты, которые были исключены, имели текущее психическое расстройство, отличное от MDD; манию или гипоманиакальный эпизод в текущем или прошлом анамнезе, шизофрению или любые другие психотические расстройства; умственную отсталость, органические психические расстройства или психические расстройства, обусловленные общим состоянием здоровья; любой текущий диагноз злоупотребления психоактивными веществами или зависимости; и любые неврологические или нейродегенеративные расстройства. Пациенты с серьезным риском самоубийства, пациенты с заболеваниями щитовидной железы и пациенты, у которых лечение дулоксетином не увенчалось успехом, также были исключены. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 для ежедневных доз вортиоксетина 15 мг, вортиоксетина 20 мг, дулоксетина 60 мг и плацебо. Пациенты наблюдались еженедельно в течение первых двух недель, а затем каждые две недели до завершения восьминедельного исследования.

Все группы активного лечения показали статистически лучшие результаты по снижению общего показателя MADRS по сравнению с плацебо (-11,7 при приеме плацебо против -17,2 при приеме 15 мг вортиоксетина, -18,8 при приеме 20 мг вортиоксетина и -21,2 при приеме 60 мг дулоксетина, Р < 0,001). Вторичные конечные точки включали ремиссию и ответ на основе MADRS. Более высокие показатели ремиссии были статистически значимыми в группах лечения (19,0% при приеме плацебо по сравнению с 34,9% и 38,4% при приеме вортиоксетина в дозе 15 мг и 20 мг соответственно). Частота ответа также была выше и статистически значима (32,3% для плацебо по сравнению с 57,0% и 61,6% для вортиоксетина в дозе 15 мг и 20 мг соответственно). Показатели по шкале оценки тревожности Гамильтона (HAM-A) показали статистически значимое изменение по сравнению с исходным уровнем в -9,6 и -11,1 для 15 мг вортиоксетина и 20 мг вортиоксетина соответственно.

Авторы подтвердили чувствительность первичной конечной точки с помощью анализа, который показал статистически значимое снижение показателей CGI-S по сравнению с исходным уровнем -2,1 и -2,4 для вортиоксетина в дозе 15 мг и вортиоксетина в дозе 20 мг соответственно по сравнению с плацебо (-1,3) и дулоксетином (-2,7). Показатель HAM-A также показал статистически значимые изменения по сравнению с исходным уровнем -9,6 и -11,1 для вортиоксетина в дозе 15 мг и 20 мг соответственно, по сравнению с плацебо, -7,1.

Наиболее частыми побочными эффектами, о которых сообщалось, были тошнота, диарея, сухость во рту и головные боли. Тошнота была единственным побочным эффектом, который привел к прекращению приема более чем у двух пациентов из группы вортиоксетина, и единственным побочным эффектом со статистически значимо большей частотой, чем у плацебо.

Boulenger и др., 2012

Целью данного исследования было определить эффективность и переносимость вортиоксетина в качестве эффективного поддерживающего лечения для предотвращения рецидивов MDD. Исследование состояло из двух этапов; первый представлял собой 12-недельный открытый тест с гибкой дозировкой, а второй - двойной слепой рандомизированный плацебо-контролируемый период лечения от 24 до 64 недель. Исследователям было разрешено увеличивать дозу при клинической необходимости в течение 2-8 недель. На втором этапе исследования использовалось скрытое выделение, что означало, что все исследователи, персонал испытания и участники были слепы к назначениям лечения во время курса лечения. Возраст пациентов варьировался от 18 до 75 лет, с общим показателем MADRS не менее 26 баллов и диагнозом MDD. Пациенты исключались, если у них было какое-либо текущее психическое расстройство, отличное от MDD; в текущем или прошлом анамнезе маниакальные или гипоманиакальные эпизоды, шизофрения или любое другое психотическое расстройство, включая MDD с психотическими чертами; умственная отсталость, органические психические расстройства или психические расстройства, обусловленные общим состоянием здоровья; или злоупотребление психоактивными веществами. Пациенты также исключались, если они принимали определенные лекарства, такие как любые исследуемые препараты, наркотические анальгетики, антигистаминные препараты, против мигрени, противорвотные средства, средства против ожирения, нейролептики, анксиолитики, средства от кашля и простуды, диуретики, системные стероиды, стабилизаторы настроения, седативные или снотворные средства, и если они эпизодически принимали инсулин, гипогликемические средства и гормоны.

Пациенты получали 5 мг вортиоксетина в день в течение 12 недель, но при необходимости дозу можно было увеличить в течение 2-8 недель. Как только пациенты достигали ремиссии (MADR 10 или менее), они были рандомизированы в соотношении 1: 1 к плацебо или их текущей дозе вортиоксетина. Если пациенты не достигали ремиссии, они покидали исследование через 12 недель. Авторы также проверяли переносимость препарата и отслеживали побочные эффекты.

Первичной конечной точкой была эффективность препарата как в острой фазе лечения, так и в поддерживающей фазе. В открытой 12-недельной фазе с гибкой дозировкой наблюдалось статистически значимое изменение исходного уровня с 32,3 балла MADRS до 7,0, при этом 67% пациентов достигли ремиссии. В течение первых 24 недель двойного слепого периода поддерживающей терапии наблюдалось статистически значимое преимущество вортиоксетина перед плацебо с коэффициентом риска (HR) 2,01. На протяжении всего двойного слепого периода (64 недели) ОР составила 2,09, что означает, что при приеме плацебо произошло в два раза больше рецидивов, чем при приеме вортиоксетина. Другим важным открытием было отсутствие статистически значимых различий при сравнении возраста, пола и веса.

Авторы пришли к выводу, что имелась статистически значимая разница в частоте рецидивов в 13% при приеме вортиоксетина по сравнению с 26% при приеме плацебо. Исследование не выявило такой выраженной сексуальной дисфункции и увеличения веса, как при применении обычных СИОЗС, но выявило статистически значимый риск тошноты и назофарингита по сравнению с плацебо.

Этот антидепрессант, по-видимому, предлагает еще один вариант поддерживающей терапии для предотвращения рецидива у пациентов, страдающих МДД в течение одного года.

ПОБОЧНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ

Наиболее распространенными побочными эффектами при приеме препарата, которые возникали более чем у 5% пациентов и чаще, чем при приеме плацебо во время исследований Boulenger и Henigsberg, были тошнота, головная боль, сухость во рту и головокружение. Серьезными побочными эффектами, которые имели место, были гипертонический криз, повышенный риск самоубийства и панкреатит. Объединенные данные о побочных эффектах из краткосрочных исследований продемонстрировали более высокие процентные показатели тошноты, запора и рвоты в группе вортиоксетина в дозе 20 мг / сут по сравнению с плацебо, при этом цифры, необходимые для нанесения вреда, были рассчитаны как 5, 34 и 20 соответственно. Частота побочных эффектов сексуального характера в краткосрочных исследованиях, рассчитанных по шкале сексуального опыта Аризоны, была численно выше в группах лечения вортиоксетином среди мужчин и женщин. У пациентов без сексуальной дисфункции в начале лечения побочные эффекты сексуального характера, возникшие при приеме вортиоксетина в дозе 20 мг по сравнению с плацебо, составили 34% против 20% среди женщин и 29% против 14% среди мужчин. В острых клинических испытаниях не сообщалось о значительных изменениях веса при лечении вортиоксетином. Одно долгосрочное исследование показало среднее увеличение веса на 0,67 кг по сравнению с исходным уровнем.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Вортиоксетин воздействует на серотониновые рецепторы, поэтому он может вызывать серотониновый синдром и противопоказан при использовании ИМАО. Он также противопоказан при прекращении приема вортиоксетина и назначении МАО в течение 21 дня. После прекращения приема MAOI прием вортиоксетина нельзя начинать в течение следующих 14 дней.

Помочь Вам готовы более 40 опытных специалистов центра «Эмпатия». Получить эффективную помощь наших психиатров, психотерапевтов, психологов и эндокринолога можно на очном приёме в Москве и Реутове, а также в формате онлайн-консультации в любой точке мира. Отметим, что выписка рецептов по итогам онлайн-приёма возможна!