Влияние антидепрессантов на сон

Наиболее игнорируемыми фармакологическими потребностями при лечении депрессии являются отсутствие раннего ответа на лечение, умеренный ответ и низкая частота ремиссий после первого испытания антидепрессантов, а также побочные эффекты, которые часто приводят к несоблюдению режима лечения. Среди наиболее распространенных побочных эффектов антидепрессантов и остаточных симптомов, ведущих к неполной ремиссии депрессии, есть те, которые связаны со сном. Цель этой обзорной статьи – обобщить опубликованную за последние годы литературу о том, как антидепрессанты влияют на сон, в дополнение к нашему и предыдущим обзорам по этой теме. Мы также обобщаем недавние данные, которые сформировали наш личный взгляд на использование антидепрессантов при лечении бессонницы у пациентов с депрессией и без нее.

Полисомнографические исследования сна при депрессии

Наиболее подробная информация о сне при депрессии была представлена исследованиями с использованием полисомнографии (PSG), которая считается золотым стандартом оценки сна. Основываясь на регистрации трех физиологических параметров, таких как биоэлектрическая активность мозга (ЭЭГ), мышц (ЭМГ) и движений глаз (ЭОГ), PSG позволяет распределять сон человека по стадиям. Впоследствии можно рассчитать несколько параметров сна (таблица 1).

Таблица 1

Определения параметров сна основаны на подсчете стадий сна при полисомнографической записи и используются для описания архитектуры сна.

Графически архитектура сна отображается с помощью графика, который называется гипнограммой (рис. 1).

График (гипнограмма), представляющий изменения стадий сна в течение ночи у пациента с депрессией. Сон при депрессии характеризуется нарушениями непрерывности сна (увеличенная латентность сна, увеличение числа и продолжительности пробуждений ото сна, раннее утреннее пробуждение), снижением глубины (медленноволновый сон) и расторможенностью быстрого сна с сокращением латентности быстрого сна и удлинением первого периода быстрого сна. Ось Y представляет стадии сна: W - бодрствование, R - быстрый сон, N1 - первая стадия быстрого сна, N2 – вторая стадия быстрого сна, N3 – третья стадия быстрого сна (медленноволновый сон, глубокий сон), а ось X представляет время и страницы записи сна.

У пациентов с депрессией наблюдаются отклонения параметров сна во всех трех группах. Нарушение непрерывности сна проявляется в увеличении латентности сна, увеличении числа и продолжительности пробуждений ото сна, выражающихся в увеличении времени пробуждения после начала сна (WASO), снижении эффективности сна и ранних утренних пробуждениях. Раннее утро, пробуждение вместе с измененным распределением фазы быстрого сна считается биологическим маркером нарушений циркадного ритма при депрессии и является характерным биологическим маркером депрессии с меланхолическими чертами. Глубина сна существенно снижается у пациентов с депрессией. Кроме того, распределение глубокого сна, оцениваемого в PSG как стадия N3 сна, также называемая дельта- или медленноволновым сном (SWS), изменяется у пациентов с депрессией. У здоровых субъектов самая высокая активность дельта-волн на ЭЭГ может наблюдаться в первом цикле сна, тогда как у пациентов с депрессией наблюдается частое смещение дельта-активности с первого на второй цикл сна. Это выражается в параметрах сна в виде сниженного дельта-коэффициента (соотношения между активностью дельта-волн в первом и втором циклах сна). Изменения фазы быстрого сна являются наиболее заметной особенностью архитектуры сна у субъектов с депрессией. Они включают сокращение латентности быстрого сна, увеличение времени быстрого сна (особенно в первом цикле сна, который обычно очень короткий у здоровых субъектов) и увеличение плотности быстрого сна. Недавний метаанализ, обобщающий текущие данные исследований с использованием PSG об архитектуре сна при психических расстройствах, подтвердил, что нарушенный сон является основным симптомом депрессии. Было обнаружено, что аффективные расстройства и большая депрессия были связаны с изменениями в большинстве переменных по сравнению со здоровым контролем. Хотя ни один из параметров сна не был специфичным для депрессии, высокая распространенность и тяжесть нарушений сна у пациентов с депрессией имеют большое клиническое значение. Жалобы на бессонницу присутствуют у 60-90% пациентов с большой депрессией, в зависимости от тяжести эпизода. Когда дело доходит до биполярного расстройства, бессонница присутствует во время депрессивного эпизода у 60% пациентов, в то время как 20-30% страдают от длительного сна (гиперсомнии) и повышенной дневной сонливости. К счастью, у большинства пациентов нарушения сна уменьшаются с уменьшением симптомов депрессии, особенно если клиническое улучшение связано с возвращением интереса и удовольствия к повседневной деятельности. Поскольку это обычно связано со значительно возросшей физической активностью в дневное время, это увеличивает потребность в гомеостатическом сне, что улучшает глубину и продолжительность сна. Однако у многих пациентов трудности со сном сохраняются. Исследование последовательных альтернатив лечения для облегчения депрессии (STAR * D), которое включало большую выборку амбулаторных пациентов с непсихотическим БДР (Большим депрессивным расстройством), у которых не наблюдалось ремиссии после 12 недель лечения циталопрамом, показало, что бессонница в середине ночи была наиболее часто наблюдаемым остаточным симптомом депрессии, поскольку она все еще присутствовала у 79% пациентов.

Наблюдения за высокой распространенностью субъективных жалоб на бессонницу и объективным ухудшением структуры сна в исследованиях PSG у пациентов с депрессией важны для выбора фармакологического лечения. Антидепрессанты существенно различаются по своему острому воздействию на сон. Некоторые из них облегчают нарушения сна, но другие могут нарушать сон, что связано с плохим соблюдением режима лечения. Постоянные симптомы бессонницы также могут привести к неблагоприятному клиническому исходу, например, к повышенному риску самоубийства. Поэтому важно знать, какое фармакологическое лечение предпочтительно у пациента с депрессией и клинически значимыми симптомами бессонницы.

Влияние антидепрессантов на сон

Хорошо известно, что некоторые классы антидепрессантов могут ухудшать качество сна главным образом из-за активации серотонинергических 5-HT2 рецепторов и усиления норадренергической и дофаминергической нейротрансмиссии (таблица 2). Среди них наиболее заметными являются ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН), ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (ИОЗН), ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и активирующие трициклические антидепрессанты (ТЦА).

Таблица 2

Влияние антидепрессантов на сон

Трициклические антидепрессанты ТЦА, ингибиторы моноаминоксидазы ИМАО, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина СИОЗС, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина СИОЗСН, ингибиторы обратного захвата норадреналина ИОЗН, ↑ увеличение, ↓ уменьшение, 0 отсутствие или минимальный эффект, ? неизвестно.

Напротив, антидепрессанты с антигистаминергическим действием, такие как седативные ТЦА, миртазапин, миансерин, или сильное антагонистическое действие на серотонинергические 5-HT2 рецепторы, такие как тразодон и нефазодон, быстро улучшают сон. У некоторых пациентов наблюдается улучшение качества сна уже после приема первой дозы препарата, что специально обсуждалось в отношении миртазапина как связанное с более быстрым началом действия антидепрессанта.

В недавней обзорной статье о распространенности возникающей при лечении бессонницы и сонливости у пациентов с депрессией было показано, что субъективные жалобы на бессонницу или дневную сонливость были частыми у пациентов, страдающих депрессией или тревожными расстройствами, получавших СИОЗС и СИОЗСН.

Основываясь на данных регистра исследований Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), средняя распространенность бессонницы, вызванной лечением, в клинических испытаниях с СИОЗС составила 17% по сравнению с 9% пациентов, рандомизированных в группу, принимавшую плацебо. Средняя частота возникновения сонливости у пациентов, получавших СИОЗС, составила 16% по сравнению с 8% среди пациентов, получавших плацебо. В исследовании с циталопрамом сообщалось о самой низкой частоте жалоб на возникающую при лечении бессонницу (менее 2%). Самый высокий процент возникающих при лечении бессонницы и сонливости был обнаружен у пациентов, страдающих обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР), получавших флувоксамин в высоких дозах, 31 и 27% соответственно. В клинических испытаниях с СИОЗСН сообщалось о бессоннице на фоне лечения в среднем у 13% пациентов, получавших СИОЗСН, по сравнению с 7% пациентов, получавших плацебо, и сонливости на фоне лечения у 10% пациентов, получавших СИОЗН, по сравнению с 5% пациентов, получавших плацебо. У пациентов с генерализованными тревожными расстройствами, получавших венлафаксин, наиболее частыми были как возникающая при лечении бессонница, так и сонливость (по 24%). Самая низкая частота возникновения бессонницы и сонливости при лечении (оба менее 2%) была зарегистрирована при применении левомилнаципрана. В отличие от лечения СИОЗС и СИОЗСН, в клинических исследованиях с седативными антидепрессантами, например, миртазапином и тразодоном, распространенность жалоб на бессонницу, возникающих в результате лечения, у пациентов с основным депрессивным расстройством (БДР) была очень низкой (менее 2%). Однако частота возникновения сонливости после лечения была очень высокой: 54% у пациентов, получавших миртазапин, по сравнению с 18% у пациентов, получавших плацебо, и 46% у пациентов, получавших тразодон, по сравнению с 19% у пациентов, получавших плацебо. Важно отметить, что острое воздействие антидепрессантов на сон отражается не только в субъективных жалобах пациентов, но также может быть продемонстрировано в исследованиях с PSG (таблица 2). В то время как СИОЗС, СИОЗСН и активирующие ТЦА увеличивают задержку быстрого сна, подавляют быстрый сон и могут нарушать непрерывность сна, седативные антидепрессанты уменьшают задержку сна, улучшают эффективность сна, увеличивают SWS и обычно практически не влияют на быстрый сон. Хотя как нарушающий, так и стимулирующий сон эффекты антидепрессантов наиболее сильны только в первые несколько недель лечения, у некоторых пациентов они могут сохраняться, усугубляя жалобы на бессонницу или вызывая дневную сонливость. Поэтому пациентам с депрессией и клинически значимой бессонницей обычно более рекомендуется лечение седативными антидепрессантами . Недавно было показано, что такое лечение значительно снижает потребность в применении бензодиазепинов у пациентов с БДР. Такой подход, комбинированное лечение бензодиазепинами и СИОЗС / СИОЗСН часто необходимы для уменьшения тревоги и бессонницы уже на первой неделе лечения. Однако существует связанный с этим риск того, что пациент, страдающий депрессией и бессонницей, не сможет прекратить такое лечение после 14-28 дней терапии и у него разовьется зависимость. С другой стороны, поскольку жалобы на сон обычно улучшаются после нескольких недель эффективного лечения депрессии с помощью СИОЗС / СИОЗСН, важно рассмотреть, не является ли использование снотворных средств лучшим вариантом краткосрочного лечения для пациента, чем риск передозировки во время лечения седативными антидепрессантами. Седативный эффект этих антидепрессантов обычно является возрастающей проблемой при длительном поддерживающем лечении, часто приводя к необходимости снижения дозы препарата. Это может существенно снизить эффективность поддерживающего лечения. Седативные антидепрессанты также могут вызывать увеличение веса, что особенно показано для миртазапина, но не для тразодона.

Агомелатин следует рассматривать как альтернативный подход к лечению пациентов с депрессией и выраженными симптомами бессонницы. Агомелатин является неседативным антидепрессантом, оказывающим агонистическое действие на мелатонинергические М1 и М2 рецепторы и антагонистическое действие на серотонинергические 5-HT2c рецепторы. Такой фармакодинамический профиль связан с стимулирующим сон действием без риска седации и увеличения веса. Известно, что по сравнению с эсциталопрамом агомелатин улучшает латентность сна как после короткого (через 2 недели), так и длительного (через 24 недели) лечения. Более того, оба препарата значительно отличаются по своему влиянию на продолжительность сна. На второй неделе агомелатин немного улучшает продолжительность сна (увеличивает общее время сна и эффективность сна), а эсциталопрам ухудшает его. Более того, лечение агомелатином не связано с подавлением фазы быстрого сна: оно восстанавливает циклический профиль сна, может увеличить количество SWS и, что наиболее важно, приводит к улучшению дневной бдительности.

Недавно сообщалось также о влиянии на сон вортиоксетина, клиническое действие которого опосредовано главным образом селективной блокадой обратного захвата серотонина и прямой модуляцией активности серотонинергических рецепторов (таких как 5-HT3, 5-HT7, 5-HT1D и 5-HT1B) В исследовании, в котором сравнивалось действие вортиоксетина и пароксетина с плацебо в группе из 24 здоровых добровольцев мужского пола, было показано, что доза вортиоксетина в 20 и 40 мг аналогично дозе пароксетина в 20 мг подавляет быстрый сон за счет увеличения латентности быстрого сна и уменьшения продолжительности быстрого сна. Оба препарата также уменьшают общее время сна и увеличивают продолжительность стадии сна N1. Эти негативные эффекты вортиоксетина на непрерывность сна значимы только для более высокой дозы. Согласно регистру клинических испытаний FDA, частота жалоб на бессонницу или сонливость, возникающих при лечении вортиоксетином, ниже по сравнению с препаратами СИОЗС и СИОЗСН.

Использование антидепрессантов, в том числе обладающих седативными свойствами, может ухудшать сон из-за индукции нарушений сна или усугубления уже существующих. Миансерин и миртазапин могут вызывать синдром беспокойных ног у целых 28% пациентов. СБН, возникающий при лечении, также был описан для СИОЗС и венлафаксина. Известно, что СИОЗС, СИОЗСН и ТЦА вызывают или усугубляют бруксизм во сне и нарушают регуляцию мышечного тонуса во время быстрого сна, вызывая быстрый сон без атонии, что может вызывать или усугублять расстройство поведения во время быстрого сна. Более того, хотя антидепрессанты рекомендуются для лечения посттравматического расстройства сна, они могут вызывать ночные кошмары. Мы наблюдаем этот побочный эффект чаще всего во время лечения миртазапином, как и недавно сообщалось. Наконец, антидепрессанты, вызывающие увеличение веса, противопоказаны пациентам с апноэ во сне, которое является незамеченным, но частым нарушением сна у людей, страдающих психическими заболеваниями.

Лечение расстройства бессонницы низкими дозами антидепрессантов

Бессонница относится к наиболее частым заболеваниям головного мозга.. В промышленно развитых странах примерно 6% взрослых страдают бессонницей как расстройством, и до 50% могут страдать от преходящих симптомов бессонницы. Хотя бессонница не считается тяжелым психическим расстройством, у нее много общих черт с депрессией. Для того, чтобы предложить пациенту эффективное лечение бессонницы, необходима более широкая перспектива, выходящая далеко за рамки назначения снотворных средств. Современные рекомендации по лечению  настоятельно рекомендуют использовать когнитивно-поведенческую терапию (КПТ-I) в качестве начального лечения хронического расстройства бессонницы и только кратковременное применение препаратов, способствующих засыпанию, у пациентов с недостаточным ответом на CBI-I. Однако в повседневной клинической практике применение фармакотерапии бессонницы очень распространено. Наиболее часто используемыми препаратами для лечения бессонницы, помимо бензодиазепинов и небензодиазепиновых (эзопиклон/ зопиклон, залеплон, золпидем) снотворных средств, являются седативные антидепрессанты. Однако из-за отсутствия методологически обоснованных рандомизированных клинических испытаний при бессоннице только одно из них, доксепин, одобрено FDA для лечения бессонницы, поддерживающей сон. Кроме того, недавние рекомендации не рекомендуют использовать для лечения бессонницы другие препараты из этого класса, кроме доксепина. По нашему мнению, седативные антидепрессанты являются ценным методом лечения бессонницы в ситуации, когда, несмотря на терапию КПТ-I, пациенту все еще требуются препараты, способствующие засыпанию, чаще 3-4 раз в неделю. Использование седативных антидепрессантов следует также рассматривать при наличии сопутствующего расстройства настроения или тревоги, поскольку такие пациенты подвергаются повышенному риску развития гипнотической зависимости. Более того, у многих пациентов с бессонницей физиологические параметры, например, секреция гормонов, скорость метаболизма всего тела и мозга, изменяются аналогично так называемому повышенному возбуждению при депрессии, что подтверждает использование седативных антидепрессантов для лечения таких пациентов. Плюсы и минусы использования седативных антидепрессантов у пациентов с бессонницей широко обсуждались в более ранних статьях. Это особенно верно для тразодона, который очень часто используется в качестве препарата, способствующего засыпанию. Часто выражаемая озабоченность по поводу использования седативных антидепрессантов при бессоннице заключается в том, что профиль их побочных эффектов и взаимодействие с другими лекарственными средствами могут недооценивать. Действительно, хотя имеются доказательства эффективности седативных антидепрессантов для улучшения сна, например, при TCA в форме недавнего мета аналитического исследования, важно помнить, что эти препараты следует применять у пациентов с бессонницей только в очень низкой дозе, например, для доксепина от 3 до 6 мг или 25-50 мг для тразодона. Многие психиатры удивлены тем, что седативный антидепрессант может способствовать засыпанию в такой низкой дозе. Во-первых, следует отметить, что такие низкие дозы подходят только для пациентов с первичной бессонницей. При наличии сопутствующего расстройства настроения антидепрессанты должны использоваться в рекомендуемой терапевтической дозе. Во-вторых, такое лечение следует применять только в сочетании с поведенческими вмешательствами по протоколу CBT-I. Когда пациент ограничивает время пребывания в постели и использует технику контроля стимулов, начинает действовать даже низкодозированное фармакологическое лечение. В-третьих, чтобы быть эффективными при лечении бессонницы с наступлением сна, седативные антидепрессанты должны приниматься намного раньше, чем снотворные, в отношении их фармакокинетики, особенно времени, необходимого им для достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (Cmax). Обычно это означает по крайней мере за 2 часа до сна (в случае более быстрого действия препарата пациенту следует рекомендовать сократить это время). По нашему мнению, седативные антидепрессанты являются безопасным классом лекарств при приеме в низких дозах. Мы используем их во многих группах пациентов, которым противопоказаны снотворные средства, например, у пожилых пациентов, у пациентов с апноэ во сне и у пациентов, злоупотреблявших алкоголем и психоактивными веществами в анамнезе. Несмотря на то, что использование атипичных нейролептиков, в основном кветиапина, для лечения бессонницы, сопровождающей биполярное расстройство и шизофрению, растет, мы убеждены, что седативные антидепрессанты являются ценным вариантом лечения и для таких пациентов. Основываясь на нашем клиническом опыте и обзоре опубликованных отчетов о случаях, мы считаем, что использование седативных антидепрессантов в низкой дозе не связано с повышенным риском сдвига фазы при биполярном расстройстве. Более того, мы наблюдали, что для лечения бессонницы низкие дозы (5-10 мг) циталопрама, вводимые утром, могут быть альтернативой седативным антидепрессантам с хорошим лечебным эффектом.

Выводы

Нарушение сна является основным симптомом депрессии, и его нормализация необходима для достижения ремиссии заболевания. В долгосрочной перспективе все антидепрессанты, которые демонстрируют клиническую эффективность, улучшают сон вторично по отношению к улучшению настроения и дневной активности. Однако, в краткосрочной перспективе, в то время как некоторые из них могут ухудшать сон из-за активирующих эффектов, другие могут улучшать сон благодаря седативным свойствам. Хотя стимулирующее сон действие желательно у пациентов с депрессией с сопутствующей тревогой или бессонницей, оно может быть проблематичным во время поддерживающего лечения после выздоровления от депрессии из-за перенапряжения. Таким образом, необходимо понимать влияние этих препаратов на сон и дневную бдительность. Особенно примечательно, что для улучшения сна достаточно использовать седативный антидепрессант в низкой дозе. В такой дозе эти препараты можно также комбинировать с другими антидепрессантами в качестве альтернативы снотворным препаратам, особенно если существует клиническая необходимость способствовать сну дольше 2-4 недель с частотой более 3-4 раз в неделю.

В нашем центре психического здоровья и психологической помощи "Эмпатия", в шаговой доступности от метро Электрозаводская (г. Москва) и метро Новокосино (г. Реутов), работают специалисты, которые имеют большой опыт лечения психических расстройств. Мы используем самые современные и передовые методики, руководствуемся принципами доказательной медицины. Эффективная помощь и конфиденциальность сведений, составляющих врачебную тайну, гарантированы.