Диазепам (Реланиум, Сибазон, Седуксен, Релиум, Диазепекс, Алаурин, Диапам)

Неофициальное (не одобренное FDA) применение диазепама включает седацию в отделении интенсивной терапии и краткосрочное лечение спастичности у детей с церебральным параличом. В этом упражнении будет рассказано о механизме действия, профиле побочных эффектов, одобренных и не разрешенных к применению препаратах, дозировке, фармакодинамике, фармакокинетике, мониторинге и соответствующих взаимодействиях диазепама, что актуально для членов межпрофессиональной команды, использующих диазепам по любым предполагаемым показаниям.

Показания к применению

Диазепам - это анксиолитический бензодиазепин, впервые запатентованный и поступивший на рынок в Соединенных Штатах в 1963 году. Это быстродействующий бензодиазепин длительного действия, обычно используемый для лечения тревожных расстройств и детоксикации от алкоголя, острых повторяющихся судорог, сильных мышечных спазмов и спастичности, связанных с неврологическими расстройствами. При острой алкогольной абстиненции диазепам полезен для облегчения симптомов возбуждения, тремора, алкогольного галлюциноза и острой белой горячки. Бензодиазепины в значительной степени заменили барбитураты при лечении тревоги и расстройств сна из-за их улучшенного профиля безопасности, меньшего количества побочных эффектов и доступности флумазенила (антагониста), который может обратить вспять передозировку в случаях бензодиазепиновой интоксикации.

Диазепам одобрен FDA для лечения тревожных расстройств, кратковременного облегчения симптомов тревоги, спастичности, связанной с нарушениями верхних двигательных нейронов, дополнительной терапии мышечных спазмов, предоперационного снятия тревоги, ведения некоторых пациентов с рефрактерной эпилепсией, а также в качестве вспомогательного средства при тяжелых повторяющихся судорожных припадках и в качестве вспомогательного средства при эпилептическом статусе. Неофициальное (не одобренное FDA) применение диазепама включает седацию в отделении интенсивной терапии и краткосрочное лечение спастичности у детей с церебральным параличом.

Механизм действия

Бензодиазепины оказывают свое действие, усиливая активность гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в различных участках. В частности, бензодиазепины связываются в аллостерическом участке на границе раздела альфа- и гамма-субъединиц хлорид-ионных каналов ГАМК-А рецептора. Аллостерическое связывание диазепама с ГАМК-А рецептором увеличивает частоту открытия хлоридного канала, что приводит к увеличению проводимости хлорид-ионов. Этот сдвиг заряда приводит к гиперполяризации мембраны нейрона и снижению возбудимости нейронов.

В частности, аллостерическое связывание в лимбической системе приводит к анксиолитическим эффектам, наблюдаемым при применении диазепама. Аллостерическое связывание в спинном мозге и двигательных нейронах является основным медиатором миорелаксантного эффекта, наблюдаемого при применении диазепама. Посредничество седативного, амнестического и противосудорожного эффектов диазепама осуществляется через связывание с рецепторами в коре головного мозга, таламусе и мозжечке.

Фармакокинетика

Всасывание: После перорального приема диазепама всасывается >90%, среднее время достижения максимальной концентрации в плазме составляет 1-1, 5 часа. Всасывание замедляется и уменьшается при приеме во время еды. Среднее время достижения максимальной концентрации увеличивается примерно до 2,5 часов в присутствии пищи.

Распределение: Диазепам обладает высокой липофильностью. Несмотря на умеренно быстрое начало действия, препарат быстро перераспределяется. Диазепам и его метаболиты имеют высокое связывание с белками плазмы. (диазепам 98%). Диазепам и метаболиты проникают через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры и обнаруживаются в грудном молоке. Объем распределения составляет от 0,8 до 1,0 л / кг.

Метаболизм: Диазепам в основном расщепляется микросомальными ферментами CYP2C19 и CYP3A4 до нескольких активных метаболитов, главным образом десметилдиазепама. Другие незначительные активные метаболиты включают оксазепам и темазепам. Средний период полувыведения перорального диазепама и десметилдиазепама составляет около 46 и 100 часов соответственно.

Выведение: За начальным распределением следует длительное окончательное выведение (период полувыведения ~ 48 часов). Кроме того, период полувыведения активного метаболита N-десметилдиазепама составляет до 100 часов. Диазепам и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Диазепам накапливается при многократном приеме; следовательно, период полувыведения диазепама в конечном итоге несколько увеличивается.

Применение

Диазепам выпускается в различных формах, включая таблетки для приема внутрь, внутримышечные инъекции (В/М), внутривенные инъекции (В/В) или ректальный гель. Таблетки для приема внутрь обладают более надежным всасыванием и контролируемым высвобождением по сравнению с внутривенным введением. При внутривенном введении диазепам начинает действовать в течение 1-3 минут, в то время как начало приема внутрь составляет от 15 до 60 минут. Кроме того, диазепам обладает длительным действием, с продолжительностью действия более 12 часов.

• Лечение острой отмены этанола: Начальная доза должна составлять 10 мг внутримышечно. При необходимости допустима повторная доза от 5 до 10 мг через 3-4 часа. При использовании таблеток для приема внутрь дозировка составляет 10 мг каждые 6-8 часов в течение первых 24 часов, затем по мере необходимости - 5 мг каждые 6-8 часов;
• Лечение тревожности: от 2 до 10 мг можно принимать внутрь 2-4 раза в день. При приеме от родителей дозировка может составлять от 2 до 10 мг и при необходимости повторяться через 3-4 часа;
• Лечение мышечных спазмов: от 2 до 10 мг можно принимать внутрь 3-4 раза в день. При приеме родителями начальной дозы от 5 до 10 мг при необходимости может быть введена еще доза от 5 до 10 мг через 3-4 часа;
• Лечение предоперационной тревожности: дозировка составляет 10 мг внутримышечно перед операцией;
• Для седации в отделении интенсивной терапии: нагрузочная доза 5-10 мг для начального введения, затем поддерживающая доза 0,03-0,10 мг / кг каждые 0,5-6 часов. (Barr 2013);
• Лечение судорог: 2-10 мг перорально 2-4 раза в день в качестве дополнительной поддерживающей терапии. Ректальный гель 0,2 мг / кг является вариантом для периодического купирования судорог. При необходимости процедуру можно повторить через 4-12 часов. Не принимайте более пяти раз в месяц или более одной дозы каждые пять дней;
• Релаксант для расслабления скелетных мышц: от 2 до 10 мг, дозируется 3-4 раза в день в качестве дополнительной терапии;
• Лечение эпилептического статуса: 0,15-0,20 мг / кг внутривенно на дозу и может быть повторено при необходимости. Не превышайте 10 мг на разовую дозу. Ректальное введение 0,2-0,5 мг / кг, вводимое однократно. Не превышайте 20 мг на дозу.

Применение в определенных группах пациентов

Пациенты с нарушением функции почек: врачам следует проявлять осторожность при назначении диазепама пожилому населению, поскольку у них, как правило, снижена функция почек и клиренс; следовательно, у этой группы населения повышен риск накопления диазепама и его основных метаболитов. Рекомендуется ограничить дозировку наименьшим эффективным количеством. Сообщалось также о парадоксальных реакциях гиперактивности ЦНС при применении бензодиазепинов у пожилых людей, проявляющихся в виде гиперактивности, агрессивного поведения, раздражительности, беспокойства и галлюцинаций. При наличии парадоксального возбуждения рекомендуется прекратить прием диазепама.

Пациенты с нарушением функции печени: при циррозе легкой и умеренной степени средний период полувыведения диазепама увеличивается. Кроме того, объем распределения также увеличивается, а средний клиренс уменьшается почти вдвое. Средний период полувыведения также увеличивается при фиброзе печени примерно на 90 часов, хроническом активном гепатите на 60 часов и остром вирусном гепатите примерно до 74 часов.

Соображения по поводу беременности: Диазепам классифицируется как бывшая категория беременности FDA D, что указывает на положительные доказательства риска для плода человека. Тем не менее, польза от применения беременным женщинам может быть приемлемой, несмотря на риск. Применение диазепама и других бензодиазепинов во время беременности коррелирует с повышенным риском врожденных пороков развития, преждевременных родов, низкого веса при рождении и других нарушений развития нервной системы. Однако для подтверждения необходимы дополнительные исследования. Диазепам легко проникает через плацентарный барьер, и его применение во время беременности может привести к неонатальной абстиненции вскоре после рождения. Симптомы отмены у новорожденных включают пронзительный крик, гипертонию, тремор, раздражительность, трудности с кормлением, нарушения сна / бодрствования, желудочно-кишечные и вегетативные расстройства, проблемы с дыханием и неспособность развиваться. Начало синдрома отмены у новорожденного, мать которого принимала диазепам во время беременности, может наступить где угодно, начиная с первых дней жизни и заканчивая первыми несколькими неделями. В течение последнего триместра беременности применение диазепама может привести к "синдрому вялого младенца", характеризующемуся гипотонией, гипотермией, летаргией, нарушением дыхания и трудностями при кормлении грудью.

Рекомендации по грудному вскармливанию: Диазепам и его метаболиты выделяются с грудным молоком и могут повлиять на грудного ребенка. Некоторые исследования показали, что относительная доза диазепама для младенцев (RID) составляет приблизительно 9%. Относительная доза для младенцев (RID) - это доза, получаемая с грудным молоком по сравнению с матерями. Относительная доза ниже 10% находится в пределах допустимого диапазона, который считается достаточно безопасным в краткосрочной перспективе. Однако из-за длительного периода полувыведения диазепама метаболиты могут накапливаться у ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Поэтому врач должен наблюдать за младенцем, находящимся на грудном вскармливании у матери, получающей диазепам, на предмет сонливости, снижения кормления, вялости и неспособности развиваться. Прекратите грудное вскармливание в случаях применения высоких доз диазепама или когда потребуется повторное введение. Однако, когда для процедуры или припадка требуется однократная доза диазепама, врач должен посоветовать матери подождать шесть-восемь часов, прежде чем возобновить кормление грудью, особенно недоношенного ребенка.

Побочные эффекты

Как и у большинства бензодиазепинов, побочные реакции диазепама включают угнетение ЦНС и дыхания, зависимость и синдром отмены бензодиазепинов.

Серьезные побочные эффекты диазепама включают:

• Угнетение дыхания;
• Суицидальность;
• Зависимость и жестокое обращение;
• Симптомы отмены;
• Сердечно-сосудистый коллапс;
• Брадикардия;
• Гипотония;
• Обморок;
• Парадоксальная стимуляция ЦНС.

Общие побочные эффекты диазепама включают:

• Седативное средство;
• Усталость;
• Путаница;
• Антероградная амнезия;
• Депрессия;
• Атаксия;
• Раздражительность;
• Расторможенность;
• Реакция в месте местной инъекции;
• Головная боль;
• Тремор;
• Вегетососудистая дистония;
• Задержка мочи;
• Недержание мочи;
• Тошнота;
• Запор;
• Диплопия;
• Изменения либидо;
• Сыпь;
• Нарушения менструального цикла;
• Повышение уровня АЛТ и / или АСТ.

Лекарственные взаимодействия:

• Сильное ингибирование фермента CYP2C19 некоторыми лекарственными средствами (флуоксетин и хлорамфеникол) и ферментов CYP3A4 некоторыми лекарственными средствами (кетоконазол, ингибиторы протеазы, эритромицин) может вызывать повышение уровня диазепама;
• Индукторы CYP2C19 (рифампицин и преднизолон) и CYP3A4 (карбамазепин, топирамат, фенитоин, зверобой продырявленный, рифампицин или барбитураты) могут вызывать снижение уровня.

Противопоказания

Противопоказания к применению диазепама включают пациентов с известной гиперчувствительностью к диазепаму. Диазепам также противопоказан пациентам младше шести месяцев. Другие противопоказания к приему диазепама включают пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью, миастенией, синдромом апноэ во сне и тяжелой печеночной недостаточностью. Он разрешен пациентам с открытоугольной глаукомой, получающим соответствующую терапию, но противопоказан при острой узкоугольной глаукоме. Постоянное и хроническое употребление бензодиазепинов, включая диазепам, может привести к физической зависимости, если употреблять их чаще, чем рекомендуется.

Предупреждение в штучной упаковке США

Одновременное применение бензодиазепинов и опиоидов может привести к угнетению дыхания, глубокому седативному эффекту, коме и смерти —резервируйте одновременное назначение этих препаратов пациентам с неадекватными альтернативными вариантами лечения. Сведите дозу к минимуму, чтобы предотвратить смертельное угнетение дыхания.

Мониторинг

Мониторинг состояния дыхательной и сердечно-сосудистой систем, артериального давления, частоты сердечных сокращений и симптомов тревоги у пациентов, принимающих диазепам, имеет решающее значение. При длительном применении следует контролировать печеночные ферменты, CBC и признаки токсичности пропиленгликоля, включая сывороточный креатинин, BUN, сывороточный лактат и разрыв осмоляльности. У пациентов в критическом состоянии следите за глубиной седации.Наблюдайте за пациентом на предмет расстройства, связанного с употреблением бензодиазепинов (BUD), и рекомендуйте соответствующее направление. Использование обязательных программ мониторинга отпускаемых по рецепту лекарств приводит к существенному сокращению числа назначений контролируемых веществ и злоупотреблений ими, включая опиоиды и бензодиазепины.

Токсичность

Передозировка диазепама

Соотношение токсичности и терапевтичности бензодиазепинов очень высокое, что делает их относительно безопасными лекарствами. Тем не менее, вероятность передозировки диазепама, который был перенаправлен, всегда существует в сочетании с опиоидами, алкоголем или другими препаратами центрального действия. Передозировка у взрослых часто связана с одновременным приемом других депрессантов ЦНС, которые действуют синергически, повышая токсичность. В случае передозировки диазепама одним препаратом симптомы проявляются в виде угнетения ЦНС и очень редко приводят к летальному исходу. В легких случаях вялость, сонливость и спутанность сознания являются общими симптомами. В случаях тяжелой передозировки симптомы проявляются в виде атаксии, снижения рефлексов, гипотонии, угнетения дыхания, комы (редко) и смерти (редко).

Лечение передозировки бензодиазепинов включает защиту дыхательных путей, реанимацию жидкостями и применение флумазенила, если это показано. Флумазенил действует через конкурентный антагонизм бензодиазепиновых рецепторов и может быстро вывести из комы. Однако у пациентов с непереносимостью бензодиазепинов флумазенил может вызвать острые симптомы отмены, вегетативную нестабильность и судороги.

Возможность злоупотребления диазепамом и зависимость

Диазепам относится к веществам, включенным в список IV, с возможностью злоупотребления. Развитие зависимости и толерантности может произойти у склонных к зависимости, при длительном лечении или у тех пациентов, которые принимают высокие дозы. Таким образом, эти люди должны находиться под тщательным наблюдением; как только у человека развивается зависимость, возрастает риск развития симптомов отмены. Признаки отмены бензодиазепинов включают тремор, беспокойство при повторном приеме, нарушения восприятия, дисфорию, психоз, возбуждение, раздражительность, беспокойство, потливость, головную боль, спутанность сознания, миалгии, боли в животе и рвоту. При длительном применении и резком прекращении приема существует вероятность возникновения галлюцинаций и эпилептических припадков.

Токсичность пропиленгликоля

Токсичность пропиленгликоля - редкий токсикоз, связанный с парентеральным применением диазепама. Пропиленгликоль является распространенным разбавителем, используемым в суспензии диазепама внутривенно. Большие дозы или длительные вливания диазепама внутривенно могут вызвать накопление пропиленгликоля и последующий метаболический ацидоз с анионным разрывом. Признаки отравления пропиленгликолем включают развитие гиперосмолярности сыворотки, гемолиз, нарушения сердечного ритма, гипотензию, лактоацидоз, судороги, острое повреждение почек и мультисистемную органную недостаточность.

В нашем центре психического здоровья и психологической помощи "Эмпатия", в шаговой доступности от метро Электрозаводская (г. Москва) и метро Новокосино (г. Реутов), работают специалисты, которые имеют большой опыт лечения психических расстройств. Мы используем самые современные и передовые методики, руководствуемся принципами доказательной медицины. Эффективная помощь и конфиденциальность сведений, составляющих врачебную тайну, гарантированы.