Клозапин является одобренным FDA атипичным антипсихотическим препаратом для лечения устойчивой к лечению шизофрении. Определение устойчивой к лечению шизофрении - это стойкий или умеренный бред или галлюцинации после неудачных двух испытаний антипсихотических препаратов. С момента своего создания он был препаратом выбора при резистентной к лечению шизофрении, несмотря на то, что у него много побочных эффектов. Клозапин не является препаратом первой линии выбора из-за его ряда побочных эффектов, что делает соблюдение требований проблемой для многих пациентов.
Клозапин был впервые синтезирован в 1956 году во многих европейских странах, таких как Швейцария, Австрия, Западная Германия и Финляндия. Параллельные исследования в Соединенных Штатах привели к сообщениям о смерти из-за случаев агранулоцитоза, что привело к исчезновению клозапина с рынка на долгое время. Ключевое исследование, известное как американское исследование Clozaril, показало эффективность клозапина по сравнению с хлорпромазином в 6-недельном исследовании пациентов, которые не реагировали на три предыдущих антипсихотических препарата. Результаты исследования в конечном итоге привели к одобрению FDA для лечения устойчивой к лечению шизофрении. Метаанализ, проведенный в 2018 году, показал, что клозапин может быть более эффективным, чем другие нейролептики, даже при использовании в качестве первой или второй линии лечения.
Другие преимущества
- Снижение риска самоубийства (было показано, что клозапин снижает суицидальное поведение даже у пациентов с шизофренией, не поддающейся лечению, и шизоаффективным расстройством.);
- Снижение риска поздней дискинезии;
- Улучшение когнитивных функций, которое приводит к улучшению качества жизни;
- Снижение рецидива.
Механизм действия
Клозапин входит в группу препаратов, известных как нейролептики второго поколения или атипичные нейролептики. Антипсихотические препараты жизненно важны для лечения основных симптомов шизофрении: галлюцинаций и бреда Являясь атипичным нейролептиком, клозапин действует как антагонист как дофаминовых, так и серотониновых рецепторов. Он связывается с дофамином D4 с более высоким сродством, чем с рецептором дофамина D2, способствуя уменьшению побочных эффектов и экстрапирамидных симптомов. Клозапин является частичным агонистом 5-HT1A, способствующим уменьшению негативных симптомов и экстрапирамидных симптомов, а также мускариновым антагонистом M1, M2, M3, M5, гистамина и альфа-1 адренергических рецепторов. Норклозапин, метаболит клозапина, активно воздействует на рецепторы М1 и М4.
Применение
Клозапин выпускается в виде таблеток для приема внутрь, таблеток для рассасывания при приеме внутрь и суспензии для приема внутрь в следующей дозировке. Выбор лекарственной формы зависит от приемлемости и переносимости пациентом.
- Пероральные таблетки в дозировках 25 мг, 50 мг, 100 мг и 200 мг;
- Таблетки, расщепляющиеся при приеме внутрь, в дозировках 12,5 мг, 25 мг, 100 мг, 150 мг и 200 мг;
- Дозировка суспензии для приема внутрь 50 мг / мл (100 мл).
По данным FDA, максимальная рекомендуемая дозировка клозапина составляет до 900 мг в день. Средняя доза составляет 300 мг в день для женщин и 400 мг в день для мужчин. Медленное титрование имеет важное значение для уменьшения многих побочных эффектов, связанных с клозапином. При стойком частичном ответе клозапин может быть дополнен ЭСТ для повышения эффективности препарата. Другие методы усиления включают ламотриджин и другие нейролептики.
Клозапин метаболизируется до норклозапина и других метаболитов ферментами цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, с некоторым влиянием CYP2C9 и CYP2D6). Период полувыведения клозапина из плазмы крови составляет от 12 до 16 часов.
Специфическая популяция
Нарушение функции печени: Маркировка производителя не содержит рекомендаций по коррекции дозы; однако она предполагает снижение дозы у пациентов со значительной печеночной недостаточностью.
Нарушение функции почек: Маркировка производителя не содержит рекомендаций по коррекции дозы; однако она предполагает снижение дозы у пациентов со значительной почечной недостаточностью.
Беременность: Клозапин является лекарством категории B для беременных, одобренным FDA.
Кормящие женщины: Поскольку применение клозапина во время грудного вскармливания не изучалось, а в литературе имеются отдельные сообщения о седативных и побочных гематологических эффектах у детей, находящихся на грудном вскармливании, рекомендуется альтернативная медицина. Если ребенок подвергается воздействию клозапина во время грудного вскармливания, внимательно наблюдайте за ребенком на предмет чрезмерного приема седативных препаратов и количества лейкоцитов в крови. Некоторые экспертные группы рекомендуют не кормить грудью, если женщинам требуется клозапин в период лактации.
Побочные эффекты
Агранулоцитоз
Риск развития агранулоцитоза составляет около 1% у пациентов, принимающих клозапин, который может не зависеть от дозы. Большинство случаев происходит на ранних стадиях лечения, в течение шести недель-шести месяцев, и требуют тщательного мониторинга абсолютного количества нейтрофилов в крови. Определение нейтропении - это уровень ANC ниже 1500 / мм, а агранулоцитоз - это уровень ANC ниже 500 / мм. Многие пытались объяснить связь между клозапином и агранулоцитозом, приписывая этот побочный эффект взаимодействию препарата с иммунной системой и генетической предрасположенностью. В исследовании 2015 года изучались преимущества фармакогенетического тестирования и то, как оно может повлиять на мониторинг у пациентов с риском развития агранулоцитоза, вызванного клозапином. Исследование показало, что пациентам с более низким генетическим риском может быть полезен более щадящий график гематологического мониторинга. Факторы риска включают пожилой возраст, женский пол, генетику и одновременное лечение другими препаратами, которые, как известно, вызывают агранулоцитоз. Врачи должны вносить пациентов, принимающих клозапин, в национальный реестр. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор может быть вариантом повышения уровня лейкоцитов.
Миокардит
Миокардит, вызванный клозапином, является редким осложнением, поражающим менее 3% пациентов. Этот побочный эффект, не зависящий от смертельной дозы, чаще проявляется в течение первых четырех недель лечения. У этих пациентов признаки и симптомы миокардита могут варьироваться от гриппоподобного заболевания до респираторных и сердечно-сосудистых симптомов. Некоторые случаи миокардита, вызванного клозапином, могут даже протекать атипично без каких-либо симптомов, приводя к более высоким показателям летальности. Факторы риска включают быстрое титрование препарата, метаболические побочные эффекты клозапина, одновременное применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и запрещенных веществ. Лечение включает немедленную отмену приема клозапина, что может разрешить ситуацию.
Метаболический синдром
Клозапин связан со значительным увеличением веса, диабетом 2 типа, диабетическим кетоацидозом и повышенным уровнем липидов - и все это из-за повышенной резистентности к инсулину. Как клозапин, так и оланзапин обладают более выраженными метаболическими побочными эффектами, чем другие атипичные и типичные нейролептики, из-за их высокого сродства к серотониновым 5-HT2C рецепторам. Важно отметить, что другие факторы, включая неправильное питание и малоподвижный образ жизни, могут способствовать развитию метаболического синдрома. Американская ассоциация сердца определяет метаболический синдром как увеличение веса, дислипидемию, повышенное кровяное давление, повышенную непереносимость глюкозы, усиление провоспалительных и протромбических состояний. Развитие ДКА является одним из серьезных побочных эффектов клозапина, приводящим к более высокой смертности, чем агранулоцитоз. Рекомендации включают консультирование пациента по вопросам правильного питания, физических упражнений и других лекарств, таких как метформин и орлистат, для уменьшения метаболических эффектов клозапина.
Приступы
Клозапин может снижать судорожный порог как у пациентов с эпилепсией, так и у нормальных пациентов. Риск обычно зависит от дозы и составляет от 1% до 6%, особенно при быстром титровании, и может быть более распространен у молодых пациентов. Этот побочный эффект может проявиться на любой стадии лечения. Пациентам, у которых случился приступ во время приема клозапина, может быть полезно добавление противоэпилептического средства, такого как вальпроевая кислота.
Повышенное слюноотделение
Сиалорея является дозозависимым и доброкачественным заболеванием, которое может беспокоить некоторых пациентов. Одним из факторов риска чрезмерного слюноотделения является аспирационная пневмония.
Тромбоэмболия легочной артерии
Недавнее исследование, сравнивающее клозапин с несколькими другими нейролептиками, показало, что это единственный препарат, повышающий адгезию и агрегацию тромбоцитов. Риск, по-видимому, выше у пожилых пациентов и беременных женщин, принимающих высокие дозы. Во многих исследованиях было установлено, что эта связь не зависит от дозы, крайне летальна и демонстрирует раннее начало.
Запор
Холинергические и серотонинергические свойства клозапина могут влиять на желудочно-кишечную систему и приводить к запорам или даже кишечной непроходимости. Запор поражает от 15% до 60% всех пациентов, принимающих клозапин, и зависит от дозы, что делает его одним из наиболее распространенных побочных эффектов. В тяжелых случаях запор может прогрессировать до непроходимости кишечника, приводя к непроходимости кишечника и ишемии кишечника. Одно исследование предполагает, что эти холинергические эффекты могут даже привести к дисфагии, которая может прогрессировать до аспирационной пневмонии, что означает, что гипомоторика желудка может быть не ограничена только кишечником. Лечение включает адекватное потребление жидкости, использование слабительного или докузата и снижение дозы.
Другое
Другие побочные эффекты могут включать ортостатическую гипотензию, седативный эффект, тахикардию, сексуальную дисфункцию и задержку мочи.
Остались вопросы? Задайте их бесплатно нашим врачам в чате ВК "
Бесплатная консультация врача-психиатра" или в чате Телеграм.
Если Вам необходимо проверить своё ментальное здоровье, в этом случае, стоит обратиться к врачу-психиатру для диагностики и начала своевременного лечения. Помимо очного общения, мы предлагаем услугу дистанционного консультирования (онлайн-прием), которая не уступает личной встрече по качеству. Таким образом, Вы можете получить квалифицированную помощь специалиста высокого уровня, в каком бы населённом пункте вы не находились.
В нашем центре психического здоровья и психологической помощи "Эмпатия", в шаговой доступности от метро Электрозаводская (г. Москва) и метро Новокосино (г. Реутов), работают специалисты, которые имеют большой опыт лечения психических расстройств. Мы используем самые современные и передовые методики, руководствуемся принципами доказательной медицины. Эффективная помощь и конфиденциальность сведений, составляющих врачебную тайну, гарантированы.
