Терапия Обсессивно-компульсивного расстройства

ОКР поражает более 1% населения во всем мире, при этом пожизненная распространенность составляет 2-3% в общей популяции, и нет различий в распределении по полу, хотя ОКР с юношеским началом чаще носит семейный характер и чаще встречается у мальчиков, чем у девочек. Возраст начала ОКР является бимодальным, с первым пиком в позднем детстве или ранней юности, а вторым - в раннем взрослом возрасте (т.е. 20-29 лет). Начало обычно постепенное, и его клиническая картина в детской и взрослой формах, как правило, схожа. Однако они различаются сопутствующими заболеваниями. Течение болезни имеет хронический, но изменчивый характер, который часто связан со стрессовыми жизненными событиями.

Жизнь пациентов с ОКР характеризуется большим количеством лет нетрудоспособности, чем у пациентов с рассеянным склерозом и болезнью Паркинсона вместе взятых. Несмотря на тяжесть заболевания, оно часто не распознается или неправильно воспринимается как в первичных, так и в психиатрических учреждениях, поскольку его симптомы часто выражены внутренне, а не внешне, и поскольку многие пациенты проявляют самостигматизацию (симптомы, испытываемые со стыдом, смущением или виной). Следовательно, среднее время от начала ОКР до введения фармакологического лечения составляет почти восемь лет. Менее 40% пациентов, попадающих в поле зрения клинициста, получают терапию, специфичную для ОКР, и менее 10% получают лечение, основанное на фактических данных. Эпидемиологические исследования показывают, что более 50% пациентов с ОКР имеют по крайней мере одно сопутствующее психическое расстройство, чаще всего тревожное расстройство или серьезное депрессивное расстройство. Более того, расстройство, связанное с употреблением алкоголя, чаще встречается при ОКР, чем в общей популяции.

Лечение ОКР

Антидепрессанты

Изменения в серотонинергической передаче, включая усиление постсинаптических сигналов, индуцированных серотонином, были связаны с улучшением симптомов OC. При физиологической нейротрансмиссии серотонин транспортируется из синаптической щели обратно в пресинаптический нейрон через мембранные транспортные белки, а оттуда в легко высвобождаемый синаптический пул через везикулярные биоаминовые транспортеры. СИОЗС могут специфически блокировать мембранные транспортеры, что приводит к накоплению серотонина в синаптической щели. СИОЗС, как правило, являются препаратами первой линии с хорошей частотой ответа и положительными долгосрочными результатами, несмотря на возможное небольшое превосходство кломипрамина в исследованиях эффективности.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Большинство этих препаратов показали эффективность при лечении ОКР как в острой, так и в поддерживающей фазе и показали хорошую переносимость. Кокрейновский обзор подтвердил эффективность всех СИОЗС (включая циталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин) без существенных различий.

Ответ на лечение СИОЗС может быть более замедленным у пациентов с ОКР, чем у пациентов с глубокой депрессией или тревожными расстройствами. Однако недавний метаанализ показал, что значительная польза от лечения СИОЗС по сравнению с плацебо наблюдалась уже через 2 недели от начала лечения. Длительное лечение (24-52 недели) СИОЗС по сравнению с плацебо было связано со значительно более низкой вероятностью рецидива при применении СИОЗС. СИОЗС следует поддерживать в максимально эффективной дозе не менее 12 месяцев. Ответ на лечение зависит от дозы, при этом лучшие клинические результаты ассоциируются с более высокими дозировками, хотя более низкие дозы (например, в случае эсциталопрама) могут быть эффективными в предотвращении рецидивов. Семейный анамнез ОКР, агрессивные, сексуальные и религиозные навязчивые идеи, гипометаболизм орбитофронтальной коры и гиперметаболизм правого хвостатого ядра коррелировали с высокой вероятностью ответа на лечение СИОЗС. Накопительское поведение, плохое понимание, тяжелый сопутствующий депрессивный эпизод, и более высокие уровни инвалидности коррелировали с ограниченным ответом на лечение СИОЗС.

Несколько исследований были сосредоточены на лечении ОКР пароксетином. Дозы 20-60 мг / сут обычно коррелировали со значительным улучшением симптомов. Пароксетин проявлял выраженный анксиолитический эффект и может быть рекомендован в качестве терапии первой линии при лечении сопутствующих заболеваний с ОКР. Оно уменьшало избегание, связанное с фобическими симптомами, улучшая качество жизни. Его безопасность и долгосрочная эффективность подтверждаются литературными данными. Оно неизменно ассоциировалось с ответом на лечение (т.е. снижением по меньшей мере на 25% по шкале обсессивно-компульсивных расстройств Йеля-Брауна [Y-BOCS]) по сравнению с исходными показателями.

Плацебо-контролируемые исследования у пациентов с ОКР неизменно ассоциировали прием флувоксамина (диапазон доз 100-300 мг / сут) с ответом на лечение, хотя и с некоторыми исключениями. Фармакокинетический профиль флувоксамина и его побочные эффекты могут препятствовать быстрому титрованию. Препарат показал эффективность при социальной тревоге, избегании и фобических симптомах после 6-8 недель лечения и впоследствии был связан с дальнейшим улучшением. Длительное лечение (40 недель в дозе 100-300 мг/сут) было связано с улучшением психосоциальных навыков и симптомов навязчивости.

Циталопрам оказался эффективным при лечении ОКР, с наилучшими результатами в дозах 60 мг / сут, что коррелировало с улучшением психосоциального функционирования, депрессивных симптомов, навязчивых мыслей, повторяющегося поведения и тревоги. Оно показало хорошую переносимость и оказалось эффективным у пациентов с рефрактерным ОКР.

Эсциталопрам показал благоприятную фармакокинетику и хорошую переносимость. Это наиболее серотниновый-селективный препарат среди СИОЗС, обладающий небольшим сродством или вообще не имеющий сродства к другим переносчикам трансмиттеров или рецепторам. По сравнению с другими СИОЗС эсциталопрам может слабо или минимально взаимодействовать с системой цитохрома Р450. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом 24-недельном исследовании при ОКР применение эсциталопрама (20 мг / сут) было связано с увеличением частоты ответов по сравнению с плацебо через 12 недель. Другие плацебо-контролируемые исследования последовательно демонстрировали ответ на лечение, связанное с эсциталопрамом. Эсциталопрам в дозе 20 мг / сут также был связан с лучшей ремиссией симптомов ОКР по сравнению с пароксетином в дозе 40 мг / сут или плацебо на 12 неделе. Три различные дозы эсциталопрама (5, 10 и 20 мг/сут) сравнивались с фиксированной дозой пароксетина в дозе 20 мг/сут в 12-недельном исследовании, в котором эсциталопрам показал как большую эффективность, так и лучшую переносимость.

Было показано, что флуоксетин безопасен и эффективен в дозе 40-60 мг/сут. Были изучены эффекты флуоксетина на различные клинические подтипы ОКР, демонстрирующие улучшение навязчивых мыслей, позывов к мытью, психосоциального функционирования и качества жизни. Что касается лечения фобических симптомов, то было показано, что флуоксетин одинаково эффективен как в краткосрочной, так и в среднесрочной перспективе (24 недели), как в виде монотерапии, так и в комбинации с КПТ. Плацебо-контролируемые исследования неизменно ассоциировали прием флуоксетина с ответом на лечение (снижение по меньшей мере на 25% по Y-BOCS от исходного уровня), хотя и с некоторым исключением. Флуоксетин оказался полезным и безопасным в предотвращении рецидива обсессивных симптомов у пациентов, которые отреагировали на кратковременный прием. Низкая общая частота рецидивов была очевидна при поддерживающей дозе 40 мг / сут, хотя 60 мг / сут, по-видимому, обеспечивали большую защиту.

Сертралин продемонстрировал эффективность и безопасность в дозах 50-200 мг / сут при лечении состояний, связанных с фобиями, с большим уменьшением симптомов, связанных с тревогой / страхом, физическими симптомами и избегающим поведением. Клинические улучшения обсессивных симптомов и фобического поведения были достигнуты при длительной терапии с хорошим профилем переносимости. Быстрое повышение дозы сертралина до 200 мг / сут коррелировало с быстрым ответом. 20-недельное исследование с сертралином в дозе 50-200 мг / сут привело к значительному улучшению как функционирования, так и социальных навыков. Стабильное лечение сертралином гарантировало снижение частоты рецидивов и общее улучшение качества жизни. Плацебо-контролируемые исследования последовательно демонстрировали связанный с сертралином ответ на лечение, хотя и с одним исключение. Лечение рефрактерного ОКР высокими дозами сертралина (250-400 мг/сут) приводило к значительному улучшению симптомов и аналогичной частоте нежелательных явлений, наблюдавшихся при приеме дозы 200 мг /сут.

Кломипрамин, трициклический антидепрессант (ТЦА) с профилем блокады транспортера, который во многом схож с профилями большинства СИОЗС в том, что касается соотношения серотонин / норадреналин, что ставит его на полпути между СИОЗС и СИОЗСН и довольно далеко от других ТЦА, был первым препаратом, использованным для лечения ОКР. Кроме того, один из основных метаболитов кломипрамина, десметилкломипрамин, является мощным блокатором поглощения норадреналина. Он обладает уникальным антисессивным эффектом благодаря мощному ингибированию обратного захвата серотонина, и это действие привлекло внимание к возможной роли серотонина в нейропатофизиологии ОКР. Эффективность кломипрамина при лечении ОКР хорошо подтверждается литературными данными. Среди исследований многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, проведенное с участием 122 пациентов с ОКР, сравнивало кломипрамин против. профилактика воздействия и ответных реакций (ERP) против. Комбинация ERP плюс кломипрамин против. плацебо. В исследовании применялся ERP в течение четырех недель с последующими поддерживающими сеансами в течение восьми недель и / или лечением кломипрамином (до 250 мг / сут) в течение 12 недель. На 12 неделе все активные методы лечения оказались эффективнее плацебо. ERP не показал отличий от комбинации кломипрамин + ERP, которая была более эффективной, чем только кломипрамин. Другие данные также показали, что внутривенное введение кломипрамина может быть эффективным при лечении рефрактерного ОКР. 10-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное на 27 амбулаторных пациентах с ОКР, получавших кломипрамин перорально, показало, что препарат значительно превосходит плацебо. Другое 10-недельное двойное слепое исследование тридцати двух пациентов с ОКР без депрессии показало, что лечение кломипрамином было связано со значительным улучшением симптомов ОКР, хотя и с более частыми и тяжелыми побочными эффектами, чем плацебо. Два многоцентровых (21 объект) двойных слепых исследования были сосредоточены на эффективности, безопасности и переносимости кломипрамина (до 300 мг/ сут) vs. плацебо у 520 пациентов с ОКР, из которых 239 с болезнью более двух лет (исследование 1) и 281 с болезнью от одного до двух лет (исследование 2). Оба исследования продемонстрировали, что кломипрамин был значительно более эффективным, чем плацебо. Среди наиболее частых побочных эффектов, связанных с кломипрамином (аналогично другим трициклическим антидепрессантам), наиболее опасными были судороги и повышение уровня аминотрансферазы. Однако кломипрамин в целом хорошо переносился. Еще одно двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное на 25 пациентах с ОКР в течение 10 недель, показало, что лечение кломипрамином по сравнению с плацебо значительно улучшило симптомы. Побочные эффекты в основном включали увеличение частоты сердечных сокращений. Авторы продемонстрировали связанное с кломипрамином ослабление вегетативной реактивности на стрессоры, которое они интерпретировали как прямой вегетативный эффект кломипрамина или повышенную невосприимчивость к психологическим стрессорам. Двадцать пять пациентов с ОКР со среднетяжелыми и тяжелыми симптомами и продолжительностью заболевания не менее 2 лет были вовлечены в двойное слепое плацебо-контролируемое 10-недельное исследование, которое показало превосходство кломипрамина над плацебо. Другой анализ, сфокусированный на исходе симптомов и концентрации препарата в плазме крови у 33 пациентов с ОКР, принимавших кломипрамин, показал, что концентрация кломипрамина в плазме крови напрямую коррелировала с показателями результата. У пациентов с ответом на лечение значительно повышался уровень кломипрамина в плазме крови и наблюдалась тенденция к снижению уровня десметилкломипрамина.

Кломипрамин сравнивали с пароксетином в многонациональном рандомизированном исследовании с участием 406 пациентов с ОКР продолжительностью не менее шести месяцев, получавших двойное слепое медикаментозное лечение в течение 12 недель и дозы, скорректированные в соответствии с терапевтическим эффектом и побочными эффектами. Оба метода лечения оказались подходящими для лечения ОКР.

Подводя итог, постоянно сообщается об эффективности кломипрамина при ОКР, которая, по-видимому, эквивалентна или немного лучше, чем у СИОЗС, хотя профиль его побочных эффектов менее благоприятен.

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН)

СИОЗС сочетают действие СИОЗС с ингибированием обратного захвата норадреналина. Эти препараты мало влияют на активность α1-адренергических, мускариновых холинергических или гистаминергических рецепторов, таким образом демонстрируя лучшую переносимость, чем кломипрамин.

Краткосрочное лечение ОКР венлафаксином показало сходную эффективность с кломипрамином, хотя и с более благоприятным профилем безопасности. Большинство исследований показали эффективность как у наивных, так и у резистентных к лечению пациентов с ОКР при ежедневных дозировках от 150 мг/сут до 375 мг/сут с удовлетворительной частотой ответов (30-60%)]. Лечение ОКР 300 мг /сут венлафаксином по сравнению с 60 мг /сут пароксетином показало сходную частоту ответов, хотя пароксетин может быть более эффективным, чем венлафаксин, у резистентных пациентов. Дулоксетин продемонстрировал некоторую эффективность при лечении ОКР, хотя большинство доказательств получено из отчетов о случаях или исследований с небольшими выборками.

В некоторых предварительных отчетах основное внимание уделялось лечению ОКР милнаципраном, который обладает признанной эффективностью при фибромиалгии и глубокой депрессии. Милнаципран широко используется во Франции, Канаде и Японии, но его полезность при ОКР требует дальнейшего изучения.

Другие антидепрессанты

Антагонизм 5-НТ 2С агомелатина может опосредовать анксиолитические эффекты, а модуляция мелатонина (антагонизм рецепторов MT1 и MT2) может способствовать восстановлению циркадного ритма у пациентов с ОКР. Оно было протестировано как в качестве замены, так и в дополнение к стандартному лечению СИОЗС и кломипрамином. Другие антидепрессанты показали незначительный эффект при ОКР или вообще не оказывали никакого эффекта. Двойное слепое исследование отмены миртазапина показало значительно лучший эффект препарата по сравнению с плацебо на показатели Y-BOCS. Другое двойное слепое исследование показало слабое улучшение обсессивно-компульсивных симптомов при применении тразодона. Сообщалось, что многие антидепрессанты полезны главным образом в качестве дополнения к установленной фармакотерапии в попытке преодолеть резистентность к лечению в отчетах о случаях, но ни один из них не показал эффективности в двойных слепых исследованиях.

Антидепрессанты при резистентном ОКР

Стратегия ведения устойчивого к лечению ОКР может состоять в добавлении СИОЗС к другим препаратам, которые еще больше усиливают серотонинергическую передачу. Некоторые открытые исследования показали, что комбинированное лечение кломипрамином и СИОЗС эффективно и хорошо переносится. Сообщалось о положительных результатах при добавлении циталопрама к кломипрамину в долгосрочной перспективе. Обнадеживающие данные были также получены при применении комбинации кломипрамина с флуоксетином или сертралином. В любом случае дополнительное лечение кломипрамином требует тщательного клинического мониторинга.

Внутривенное введение антидепрессантов, включая кломипрамин и циталопрам, было связано с более быстрым ответом, но в конечном итоге, при продолжении лечения, результат аналогичен пероральному введению. Внутривенное введение кломипрамина против перорального было более эффективным в двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Другой стратегией, которую следует рассмотреть, является лечение высокими дозами ингибиторов обратного захвата серотонина, включая 250-400 мг /сут сертралина и 30-50 мг /сут эсциталопрама. Нет доказательств того, что переход с одного препарата первой линии на другой может принести пользу. Сообщалось о более низких показателях ответа после перехода с одного СИОЗС на другой по сравнению с переходом с СИОЗС на кломипрамин. Обобщая имеющиеся данные, представляется, что последним средством может быть кломипрамин.

Использование антипсихотических препаратов

Около 40-60% пациентов с ОКР неудовлетворительно реагируют на монотерапию серотонинергическими препаратами, считая ответом снижение по меньшей мере на 25-35% значений Y-BOCS. Основные направления исследований рефрактерного ОКР были сосредоточены на изучении психотропных препаратов в качестве дополнений. Рабочая модель кортико-полосатого ОКР предполагает существование дисбаланса прямого против непрямого пути с последующей гиперактивацией схем, которые могут быть связаны с повторяющимся поведением, связанным с ОК. Миндалецентрическая модель предполагает сбои в физиологическом нисходящем торможении миндалины у пациентов с ОКР, которые могут быть связаны с более навязчивыми мыслями и хронической тревогой. Дисфункциональное нисходящее торможение миндалины может быть вызвано модификациями мезолимбической дофаминергической системы; повышенный уровень дофамина отрицательно влияет на способность префронтальной коры подавлять связанную с тревогой активацию миндалины. Основываясь на гипотезах о дофаминергической гиперактивации в этиологии ОКР, важной стратегией является использование антипсихотических препаратов в дополнение к СИОЗС.

С клинической точки зрения, нейролептики следует предпочтительно применять при сопутствующих психотических симптомах, которые нередко встречаются при ОКР. Совпадение симптомов между шизофренией и ОКР связано с трудностями дифференциальной диагностики и терапевтического ведения и представляет собой важное направление исследований в психопатологии с момента зарождения современной психиатрии. “Фоли разума”, “фоли просветления”, “фоли авэк совести” уже в девятнадцатом веке определили те клинические картины, которые находятся между бредом и навязчивыми идеями, при которых идеи являются эгос-синтоническими, а восприятие реальности сохраняется, и при которых диагностическое определение находится на границе между неврозом и психозом. Со временем все больше доказательств указывало на существование динамических взаимосвязей между обсессивными и психотическими симптомами с использованием нескольких терминов, таких как “обсессивный психоз”, “ОКР с преобладающими идеями”, “ОКР с психотическими аспектами”. Недавно определение “ОКР с плохим пониманием” выделяет “атипичный” подтип ОКР, который относится к худшему исходу. Оно характеризуется сосуществованием компульсивных навязчивых идей и ритуалов с психотическими симптомами или навязчивыми идеями (которые пациенты считают реалистичными и обоснованными), которые могут быть сравнимы с бредом или галлюцинациями. И наоборот, распространенность обсессивно-компульсивных симптомов /ОКР высока у пациентов с шизофренией. Согласно психодинамической интерпретации, обсессивно-компульсивные ритуалы могут защитить пациентов с шизофренией от психотического срыва. Нейропатофизиология этих расстройств включает дофаминергическую и серотонинергическую системы нейротрансмиттеров, которые взаимно взаимодействуют.

В целом, проявление психотических симптомов затрагивает 1-12% пациентов с ОКР. У этой подгруппы более раннее начало, большее нарушение функционирования на работе, более тяжелые депрессивные симптомы и более частое хроническое течение. Оно также коррелирует со специфическими базовыми симптомами (главным образом, когнитивными расстройствами, расстройствами мышления и восприятия) и шизотипическим расстройством личности. Ганесан и др. предположили, что проявление психотических симптомов при ОКР является неблагоприятным прогностическим фактором, предсказывающим худшее течение болезни и плохой ответ на стандартные методы лечения (как фармакологические, так и психотерапевтические).

Рекомендации

Небольшая продолжительность терапии СИОЗС может быть источником предвзятости, поскольку некоторые пациенты могут реагировать на эти препараты медленнее, чем другие. Следовательно, СИОЗС следует назначать в течение достаточного времени перед сменой лечения. Рекомендации Американской психиатрической ассоциации рекомендуют период лечения СИОЗС продолжительностью не менее 8-12 недель (при этом не менее 4-6 недель в максимально переносимой дозе), прежде чем рассматривать возможность изменения лекарственной стратегии. Соответственно, в случаях частичного первоначального ответа на лечение следует предпочесть добавление нейролептиков, а не переход на другой СИОЗС, который следует проводить только в случае отсутствия ответа. Всемирная федерация обществ биологической психиатрии (WFSBP) рекомендовала одновременное применение СИОЗС-галоперидола, кветиапина, оланзапина или рисперидона при ОКР, устойчивых к лечению (рекомендация 3 степени).

На сегодняшний день добавление нейролептиков к стандартным усилителям серотонина является одной из наиболее документированных стратегий лечения устойчивого к лечению ОКР. Распространенность назначений антипсихотических препаратов пациентам с ОКР в настоящее время высока и увеличивается. Однако ни одно антипсихотическое средство официально не одобрено для лечения ОКР. Применение дополнительных нейролептиков к СИОЗС при ОКР с сопутствующим дисморфическим расстройством тела нуждается в дальнейшем изучении.

Клозапин и связанный с клозапином обсессивно-компульсивный синдром (OCS)

Клозапин не рекомендуется при ОКР из-за недостаточных доказательств эффективности. Кроме того, несколько отчетов о случаях и клинических исследований подтверждают связь клозапина с ухудшением или началом обсессивно-компульсивных симптомов у пациентов с психотическим расстройством. По меньшей мере у 20% пациентов, получавших клозапин (и другие антисеротонинергические нейролептики), наблюдалось ухудшение или появление симптомов обсессивно-компульсивного расстройства, которые зависят от дозы и обычно обратимы после прекращения лечения клозапином и перехода на другой нейролептик. Механизм, с помощью которого клозапин и другие нейролептики второго поколения (ААП) могут вызывать или ухудшать обсессивно-компульсивные симптомы, неясен и, вероятно, связан с блокадой рецептора 5-НТ2А в областях, которые, как известно, вовлечены в нейропатофизиологию ОКР, таких как передняя поясная извилина, задняя дорсальная префронтальная кора и орбитофронтальная кора. В поддержку антисеротонинергической гипотезы имеются данные о том, что нейролептики первого поколения (ААП), которые в основном обладают дофаминергическим действием, не участвуют в ятрогенных ОКС. Пациенты, получавшие мощный антагонист дофамина до приема клозапина, были бы более восприимчивы к развитию ОК, вызванных клозапином, что указывает на гиперчувствительность. Применение клозапина после усиления регуляции полосатых D2 рецепторов, индуцированных хроническим воздействием FGA, привело бы к уменьшению дофаминергического блока с последующим OCS. Наконец, полиморфизмы различных генов (т.е. SLC1A1, GRIN2B и GRIK2) могут быть связаны с ОКС, вызванными клозапином.

ОКС, вызванные клозапином, не следует путать с обострением психоза; фактически, человеку было бы предложено увеличить дозы для получения надлежащих нейролептиков, что может быть связано с дальнейшим ухудшением симптомов. Связанные с клозапином ОЦ не должны приводить к отмене клозапина, когда первичная психотическая симптоматика явно улучшилась. Терапевтические варианты ОК, вызванных клозапином, включают снижение дозы, введение усилителя серотонина или арипипразола, который может быть эффективным благодаря частичному содержанию в нем 5-НТАгонизм 1A, с осторожностью рассматривающий потенциальные фармакокинетические взаимодействия. Возможное введение флуоксетина, пароксетина или кломипрамина заслуживает осторожности из-за легкого или умеренного ингибирования метаболизма клозапина этими препаратами. Следует избегать флувоксамина, поскольку он является мощным ингибитором метаболизма клозапина и может вызывать токсичность. В некоторых отчетах о случаях описывались другие методы лечения OCS, вызванных клозапином, включая введение вальпроевой кислоты и использование электросудорожной терапии.

В нашем центре психического здоровья и психологической помощи "Эмпатия", в шаговой доступности от метро Электрозаводская (г. Москва) и метро Новокосино (г. Реутов), работают специалисты, которые имеют большой опыт лечения психических расстройств. Мы используем самые современные и передовые методики, руководствуемся принципами доказательной медицины. Эффективная помощь и конфиденциальность сведений, составляющих врачебную тайну, гарантированы.