Вступление
Справочная информация: Хотя стабилизаторы настроения, такие как литий, дивалпроекс натрия и карбамазепин, полезны при биполярном расстройстве, они могут вызывать значительное увеличение веса.
Метод: Мы провели ретроспективный обзор карт 5 пациентов с биполярным расстройством DSM-IV или шизоаффективным расстройством, которые получали топирамат в качестве дополнительной терапии или монотерапии.
Результаты: У всех 5 пациентов наблюдался хороший ответ на лечение при средней дозе топирамата 195 мг / сут (диапазон 100-375 мг/сут). Все пациенты значительно похудели на фоне лечения топираматом. Средняя потеря веса составила 22 фунта (10 кг; диапазон 8-56 фунтов [4-25 кг]). Ни один из пациентов не прекратил прием топирамата из-за побочных эффектов.
Заключение: Топирамат может представлять ценную альтернативу существующим стабилизаторам настроения либо в качестве дополнения, либо в качестве монотерапии у пациентов с биполярным расстройством или шизоаффективным расстройством.
Увеличение веса является распространенным и важным побочным эффектом многих психотропных препаратов.
Содержание
В двойном слепом контролируемом исследовании вальпроевой кислоты для поддерживающего лечения биполярного расстройства увеличение веса более чем на 7% было зарегистрировано у 4% пациентов, принимавших плацебо, 16% пациентов, получавших литий, и 23%, получавших вальпроевую кислоту. Атипичные нейролептики, особенно клозапин и оланзапин, связаны со значительным увеличением веса. В недавнем мета-анализе, проведенном Allison et al.,после 10 недель лечения среднее увеличение веса при приеме клозапина составило 4,45 кг, а при приеме оланзапина - 4,1 кг. Nemeroff сообщил, что среднее увеличение веса после 1 года лечения оланзапином составило 11,8 кг.
Топирамат является новым противоэпилептическим препаратом, который блокирует натриевые каналы, подобно карбамазепину и вальпроату, а также усиливает нейроингибирование γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), аналогично вальпроату. Топирамат также противодействует эффектам глутамата на не–N-метил-d-аспартатных (не-NMDA) рецепторах и ингибирует определенные изоферменты карбоангидразы. Пиковых уровней топирамата достигаются в течение 1,75-4,3 часов после перорального приема. Относительная биодоступность препарата из таблетированной формы составляет 80% по сравнению с раствором. Пища снижает скорость, но не степень всасывания топирамата. Препарат обладает линейной фармакокинетикой и связывается с белками плазмы всего на 9-17%. Топирамат интенсивно связывается с эритроцитами. Средний период полувыведения составляет от 18,7 до 23 часов. Семьдесят процентов введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Топирамат метаболизируется путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронизации. Не известно никакой корреляции с уровнями в плазме, и, следовательно, нет клинических показаний для их измерения.
Распространенные побочные эффекты топирамата включают седативный эффект, усталость, диплопию, головокружение, атаксию, психомоторное замедление, трудности с концентрацией внимания, анорексию, головную боль, проблемы с речью, памятью, нистагм и парестезии. Топирамат классифицируется как препарат для беременных категории C. Это может привести к снижению эффективности некоторых оральных контрацептивов. Общая суточная доза, рекомендуемая при эпилепсии, составляет 400 мг / сут в разделенных дозировках; однако четких рекомендаций для лечения биполярного расстройства пока не дано. Пациентам с нарушением функции почек рекомендуется вдвое меньшая дозировка для взрослых.
Несколько исследований продемонстрировали эффективность топирамата при лечении биполярного расстройства, включая резистентные группы населения, и при лечении посттравматического стрессового расстройства. В этих исследованиях топирамат приводил к существенной потере веса у пациентов с биполярными расстройствами. Была продемонстрирована эффективность топирамата в качестве дополнительного лечения у пациентов с расстройствами настроения. Маркотт обнаружил, что 11 из 18 пациентов с рефрактерным биполярным расстройством (типы I и II) отреагировали на среднюю дозу топирамата 200 мг / сут после 8,5 недель лечения. Ченгаппа и др. лечили 20 пациентов с биполярным расстройством I типа или шизоаффективным расстройством дополнительным топираматом (средняя доза = 210,5 мг / сут) в течение 5-недельного периода. Двенадцать пациентов (60%) ответили на прием топирамата, и время до ответа варьировалось от 2 до 4 недель. Побочные эффекты включали парестезии, анорексию, замедленное мышление, усталость, седативные средства и трудности с подбором слов. Пятьдесят пять процентов пациентов не сообщили об отсутствии побочных эффектов. Только 1 пациент преждевременно прекратил исследование из-за “острых спутанных состояний”. Вутен и Крамер использовали высокие дозы топирамата для лечения 8 пациентов с биполярным расстройством, шизоаффективным расстройством или шизофренией. Средняя дозировка составляла 868 мг / сут в разделенных дозах (диапазон 50-2000 мг / сут). Шестьдесят процентов пациентов ответили на прием топирамата. У одного пациента наблюдалась легкая парестезия, а у 2 пациентов наблюдался транзиторный бред при высоких дозах (1600 и 2000 мг / сут).
Кусумакар и др. лечили 27 пациенток женского пола с диагнозом DSM-IV биполярного расстройства I и биполярного расстройства II, которые были невосприимчивы по крайней мере к двум стабилизаторам настроения и у которых прибавка в весе более чем на 20% за предыдущие 24 месяца при приеме топирамата (100-150 мг / сут). У пятнадцати из 27 пациентов наблюдалось значительное улучшение, и только у 4 пациентов прием препарата был прекращен из-за нежелательных явлений. Четырнадцать пациентов потеряли вес в течение 16-недельного исследования. У девяти пациентов потеря веса составила более 5%.
Мы описываем серию случаев из 5 пациентов, которые получали топирамат либо в качестве дополнительной терапии, либо в качестве монотерапии, у которых наблюдалось улучшение симптомов настроения, а также значительная потеря веса.
Результаты
С каждым из этих пациентов было проведено подробное обсуждение применения топирамата для получения согласия на применение. Им сообщили, что он был одобрен Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами США (FDA) для лечения эпилепсии, а не биполярного расстройства. Все 5 пациентов ответили на дополнительный прием топирамата для лечения биполярного или шизоаффективного расстройства. Средняя доза топирамата составляла 195 мг/сут (диапазон 100-375 мг/сут). Все пациенты потеряли значительное количество веса на топирамате. Средняя потеря веса составила 22 фунта (10 кг; диапазон 8-56 фунтов [4-25 кг]). Ни один пациент не прекратил прием топирамата из-за побочных эффектов. Мы начали прием топирамата с 25-50 мг в день и провели постепенное титрование с шагом 25 мг. Медленное титрование, возможно, было причиной отсутствия значительных побочных эффектов.
Отчеты о случаях
Случай 1. Г-жа А, 58-летняя белая женщина, в течение 37 лет страдала биполярным аффективным расстройством маниакального типа с психотическими чертами. Она была госпитализирована в стационарное отделение местной общественной больницы из-за выраженных симптомов мании, таких как навязчивая речь и сексуальная неадекватность. Г-жа А ранее неоднократно подвергалась психиатрической госпитализации. В анамнезе были болезнь Паркинсона, 2 судороги, ожирение и недержание мочи. У нее не было значительного употребления алкоголя или наркотиков в анамнезе. В семейном анамнезе у ее матери была шизофрения.
Г-жа А несколько лет лечилась дивалпроексом натрия, и недавно у нее возникли проблемы с соблюдением режима. За несколько лет у нее наблюдалось значительное увеличение веса, что привело к прекращению приема дивалпроекса. Предыдущие испытания карбоната лития и дивалпроекса приводили к отсутствию ответа ни на монотерапию, ни на комбинацию; поэтому было рассмотрено исследование топирамата. Лабораторные данные, включая анализ крови, электролиты, исследования щитовидной железы, уровень холестерина в сыворотке крови, уровень лития и результаты анализа мочи на наркотики, были в пределах нормы. Вес при поступлении составлял 284 фунта (128 кг).
При обследовании психического статуса мисс А оказалась своего заявленного возраста. Она была бдительной и ориентировалась во всех сферах (человек, место, время). У нее была затрудненная речь и повышенная психомоторная активность. Настроение г-жи А было приподнятым, и ее аффект был маниакальным. У нее был полет идей, рассеянность и снижение концентрации. Ее суждения и проницательность были справедливыми. Ее оценка YMRS составила 20.
Прием топирамата начинался с 25 мг / сут и постепенно повышался с шагом в 25 мг до 125 мг утром и 150 мг перед сном. В связи с сохранением симптомов в комбинации с топираматом добавляли карбонат лития в дозе 300 мг перед сном и постепенно увеличивали дозу до 1200 мг перед сном. Это добавление лития привело к улучшению сна и уменьшению маниакальных симптомов. Уровень лития в плазме крови мисс А составлял 1,0 мэкв/л. Она продолжала принимать оланзапин в дозе 20 мг перед сном. Другие ее лекарства включали целекоксиб в дозе 200 мг / сут; фуросемид в дозе 40 мг / сут; хлорид калия в дозе 20 мэкв / сут; конъюгированные эстроген и медроксипрогестерона ацетат в дозе 0,625 / 2,5 мг / сут; карбидопа-леводопа в дозе 25/250 мг / сут по половине таблетки два раза в день; и оксибутинин в дозе 5 мг два раза в день. Ей стало лучше, и она была выписана в интернат. Ее оценка YMRS составила 1, а оценка BPRS - 18.
Г-жа А наблюдалась амбулаторно в течение 2 месяцев, и ее симптомы и вес контролировались во время посещений. У нее по-прежнему все было хорошо, о побочных эффектах не сообщалось. Ее оценка YMRS составила 0, а оценка BPRS - 18. Ее вес продолжает снижаться с момента выписки из больницы. Ее вес до приема топирамата составлял 284 фунта (128 кг), который снизился до 242 фунтов (109 кг) через 1 месяц, 240 фунтов (108 кг) через 2 месяца и до 228 фунтов (103 кг) через 3 месяца наблюдения. У нее была потеря веса на 56 фунтов (25 кг) на фоне лечения топираматом.
Случай 2. Г-жа Б., 42-летняя белая женщина с 27-летним анамнезом биполярного расстройства, находилась под наблюдением в рамках программы непрерывного дневного лечения. В ее анамнезе были ожирение, фибромиалгия и диабет. В ее семейном анамнезе были отмечены ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, рассеянный склероз и алкоголизм, а также депрессия с попытками самоубийства у ее матери. Г-жа Б. сообщила о раздражительности и временами подавленном настроении. Она также сообщила об опасениях по поводу приема дивалпроекса из-за увеличения веса. До назначения топирамата ее вес составлял 176 фунтов (79 кг), и у нее был диагноз DSM-IV - биполярное расстройство.
При обследовании психического статуса мисс Б. была хорошо одета и ухожена, а также имела четкую и связную речь. У нее было тревожное настроение и аффект. Ее суждения и проницательность были справедливыми. Ее оценка по шкале YMRS составила 4, а по шкале HAM-D - 8. Ее лекарства включали дивалпроекс в дозе 500 мг утром и 1000 мг перед сном; золпидем в дозе 10 мг перед сном; циталопрам в дозе 40 мг / сут; и карбонат лития в дозе 900 мг перед сном.
Обсуждались различные варианты, включая возврат к карбамазепину (который она получала ранее), снижение дозы дивалпроекса или попытку приема топирамата. Было дано согласие, и мисс Б. начали принимать топирамат в дозе 25 мг перед сном. Дозировка дивалпроекса была снижена до 500 мг два раза в день. Остальные ее лекарства остались прежними.
При 3-недельном наблюдении мисс Б. сообщила о проблемах дома, которые вызывали значительную раздражительность и капризность. Ее вес снизился до 165 фунтов (74 кг). Дозу топирамата увеличивали до 25 мг два раза в день в течение 2 недель, а затем постепенно увеличивали с шагом 25 мг до 75 мг два раза в день. Прием Дивалпроекса был снижен, а затем прекращен. Несколько недель спустя мисс Б. назначила прерывистый прием из-за повышенной раздражительности, ухудшения сна и усиления сексуального влечения. Обследование психического статуса показало, что ее настроение было крайне раздражительным. Ее аффект также был раздражительным. Ее суждения и проницательность были справедливыми. Ее оценка по шкале YMRS составила 8, а по шкале HAM-D - 7. Карбонат лития был увеличен до 1200 мг перед сном, а другие лекарства оставались в тех же дозировках. Лабораторные данные, включая уровень лития в сыворотке крови, сывороточный холестерин, липидный профиль натощак и общий анализ крови, были в пределах нормы.
Шесть недель спустя при последующем наблюдении мисс Б. сообщила о снижении раздражительности и улучшении сна. Никаких маниакальных симптомов отмечено не было. Ее оценка YMRS составила 0, а оценка HAM-D - 6. Она отрицала какие-либо побочные эффекты от топирамата. Ее вес продолжал снижаться. Ее вес до лечения топираматом составлял 176 фунтов (79 кг), который снизился до 165 фунтов (74 кг) через 1 месяц, до 162 фунтов (73 кг) через 2 месяца и до 156 фунтов (70 кг) через 3 месяца наблюдения. Она потеряла 20 фунтов (9 кг) на лечении топираматом.
Случай 3. Г-жа С, 35-летняя белая женщина с 22-летним анамнезом биполярного аффективного расстройства с быстрой цикличностью, наблюдалась амбулаторно. У нее было несколько предыдущих психиатрических госпитализаций. В анамнезе у г-жи С были гипотиреоз и увеличение веса. До назначения топирамата ее вес составлял 180 фунтов (81 кг), а ее диагнозом DSM-IV было шизоаффективное расстройство. Ее максимальный вес составлял 199 фунтов (90 кг). У нее также в анамнезе была зависимость от алкоголя и каннабиса. Семейный анамнез включал сестру, совершившую самоубийство, и маниакально-депрессивные симптомы у брата. У мисс С были циклы маниакальных, а также депрессивных симптомов. Предыдущие испытания препарата включали литий, рисперидон и оланзапин с плохими результатами. Литий в комбинации с дивалпроексом приводил к минимальному улучшению, тогда как дивалпроекс в комбинации с ламотриджином приводил к улучшению на 30% согласно отчету пациента.
Мисс С наблюдалась для последующего наблюдения. Она сообщила, что прекратила принимать стабилизаторы настроения 3 с половиной месяца назад. Она сообщила, что чувствовала себя подавленной и была обеспокоена своим весом. При обследовании психического статуса у нее было низкое настроение и аффект, соответствующий настроению в полном диапазоне. Ее мыслительный процесс был организован, а ее суждения и проницательность были справедливыми. Ее оценка YMRS составила 5.
Из-за ее многочисленных предыдущих неудачных испытаний лекарств обсуждалось использование топирамата. Было получено согласие, и Ms. C начали принимать топирамат в дозе 25 мг / сут. Эту дозировку постепенно доводили до 100 мг два раза в день. Сопутствующие препараты включали левотироксин натрия в дозе 75 мкг / сут; золпидем в дозе 10 мг перед сном; и бупропион замедленного высвобождения в дозе 100 мг / сут. Лабораторные данные, включая исследования щитовидной железы, общий анализ крови и результаты функциональных тестов печени, были в пределах нормы. Через 2 месяца наблюдения мисс С сообщила об улучшении сна. У нее не было маниакальных симптомов. Ее оценка YMRS составила 2. Она не испытывала никаких побочных эффектов от топирамата. Ее вес снижался; ее вес до лечения топираматом составлял 180 фунтов (81 кг), который снизился до 162 фунтов (73 кг) к третьему месяцу. Она потеряла 18 фунтов (8 кг) на лечении топираматом.
Случай 4. Г-жа Д., 43-летняя белая женщина с 18-летним анамнезом биполярного аффективного расстройства депрессивного типа, наблюдалась амбулаторно. Ранее она неоднократно подвергалась психиатрической госпитализации и выписывалась из больницы в течение 10 лет. В ее истории болезни было увеличение веса. Семейный анамнез включал депрессию и алкоголизм у ее отца.
Во время амбулаторного последующего визита г-жа Д. сообщила о раздражительности из-за напряженности на рабочем месте. Она чувствовала недостаток энергии и также была обеспокоена увеличением веса на 14 фунтов (6 кг). Ее аффект был тревожным, а настроение - раздражительным. Ее показатель YMRS составил 3. Ее лекарства включали дивалпроекс в дозе 500 мг утром и 1000 мг перед сном; карбонат лития в дозе 600 мг перед сном; и флуоксетин в дозе 20 мг / сут. Уровень вальпроата в сыворотке крови пациентки составил 76 мкг /мл, а уровень лития в плазме крови - 0,8 мэкв/л. Дозу Дивалпроекса снизили до 1000 мг перед сном. Карбонат лития был увеличен до 900 мг перед сном, а флуоксетин продолжался на уровне 20 мг / сут. Обсуждалась возможность монотерапии, такой как только карбонатом лития или комбинацией лития с топираматом. Также были рекомендованы соблюдение диеты и физические упражнения.
Мисс Д. наблюдалась для последующего наблюдения 2 месяца спустя. Она сообщила о повышенной раздражительности и депрессии. Увеличение веса по-прежнему вызывало озабоченность. Ее вес составлял 196 фунтов (88 кг). Из-за недостаточной эффективности предыдущих исследований карбоната лития и дивалпроекса как по отдельности, так и в комбинации, применение топирамата было обсуждено и было получено согласие. Мисс Д начала принимать топирамат в дозе 25 мг утром, постепенно доведя дозу до 50 мг два раза в день. Прием лития продолжался в той же дозе, а прием дивалпроекса был снижен и прекращен. Лабораторные данные, включая полный анализ крови и результаты функционального теста печени, были в пределах нормы.
При последующем наблюдении г-жа Д. была бдительной и ориентированной во всех сферах. Ее речь была четкой, а аффект - ярким, с улучшенным настроением. Раздражительности не отмечалось. Она сообщила, что чувствует себя лучше и что ее вес уменьшается. Ее оценка YMRS составила 2, ее оценка BPRS - 19 и ее оценка HAM-D - 1. Ее вес до лечения топираматом составлял 196 фунтов (88 кг). Ее вес снизился до 192 фунтов (86 кг) через 1 месяц и до 185 фунтов (83 кг) через 2 месяца наблюдения. Она похудела на 11 фунтов (5 кг).
Случай 5. Г-жа Э, 38-летняя коренная американка с 12-летним анамнезом шизоаффективного расстройства, была замечена на программе непрерывного дневного лечения. У нее было несколько предыдущих психиатрических госпитализаций. При обычном посещении она сообщила о проблемах с увеличением веса, проблемах со сном и низком половом влечении. Ее оценка по YMRS составила 3 балла, по BPRS - 19 баллов и по шкале HAM-D - 6 баллов. Ее вес составил 282 фунта (127 кг). Лекарства мисс Э. включали дивалпроекс по 1000 мг два раза в день; рисперидон по 6 мг перед сном; и венлафаксин по 75 мг 3 раза в день. Было проведено подробное обсуждение ее лекарств. Дозировка рисперидона была снижена до 3 мг перед сном, а дозировка дивалпроекса была изменена на 500 мг утром и 1500 мг перед сном.
Месяц спустя г-жа Е. сообщила об улучшении сна и сексуального влечения, но ее вес продолжал вызывать беспокойство. Ей начали принимать топирамат по 25 мг два раза в день, который постепенно увеличили до 75 мг два раза в день. Прием Дивалпроекса был снижен и прекращен. Лабораторные данные, включая полный анализ крови, результаты функциональных тестов печени и липидный профиль натощак, были в пределах нормы.
При последующем наблюдении месяц спустя мисс Э. была бдительной и ориентированной во всех сферах. Ее аффект был ярким, а настроение нейтральным. Ее мыслительный процесс был организован. Ее оценка по шкале YMRS составила 1, а по шкале HAM-D - 2. Она не сообщила об отсутствии побочных эффектов от топирамата и отрицала депрессивные или психотические симптомы. Ее вес снижался; ее вес до приема топирамата составлял 282 фунта (127 кг), который снизился до 274 фунтов (123 кг) при 3-месячном наблюдении. У нее была потеря веса на 8 фунтов (4 кг).
Выводы
Топирамат может быть полезной альтернативой существующим средствам для стабилизации настроения в учреждениях первичной медицинской помощи по нескольким причинам. Во-первых, многие врачи первичной медицинской помощи в настоящее время наблюдают за психиатрическими пациентами; увеличение веса при лечении психотропными препаратами является постоянной проблемой, и не существует известного препарата с эффективностью при психических заболеваниях, который также мог бы вызвать потерю веса. Во-вторых, у врачей первичной медицинской помощи также есть пациенты с эпилепсией, получающие фенобарбитал и вальпроаты, которые, возможно, набрали вес, и альтернативой им может быть топирамат. Наконец, врач первичной медицинской помощи координирует уход за пациентом, а при лечении таких заболеваний, как диабет, болезни сердца, гипертония и артрит, наличие ожирения является важным фактором риска. Мы не рекомендуем использовать топирамат конкретно как препарат для снижения веса, но его следует рассматривать как вариант, если существуют показания к применению препарата такого класса. В будущих контролируемых исследованиях рекомендуется повторить эти результаты в разных группах пациентов.